專利名稱：一種制備厄他培南鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備碳青霉烯類抗生素的方法，具體涉及ー種制備厄他培南鈉的方法。
背景技術(shù)：
厄他培南(ertapenem,如式I所示)是ー種具有廣譜抗菌性能的碳青霉烯類抗生素，由默克公司和阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)，其化學(xué)名為(4R，5R，6S)-3-[ (3S，5S)-5-[ (3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-[(IR)-I-羥こ基]-4-甲基-7-氧代-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚-2-烯-2-甲酸，具體結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種制備厄他培南鈉的方法，其特征在于，所述方法包括將以下通式PE所示的厄他培南中間體經(jīng)過(guò)催化氫化反應(yīng)得到厄他培南鈉
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)體系包含 1)有機(jī)溶劑與水的混合溶劑；其中所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、N,N-ニ甲基甲酰胺、N，N-ニ甲基こ酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的ー種或幾種，優(yōu)選為四氫呋喃；且所述有機(jī)溶劑與水的體積比為I. 05 1.5 1，優(yōu)選為I. 05 1.2 I ； 2)催化劑，選自鈀炭、鋅粉、四(三苯基膦)鈀中的ー種或幾種，優(yōu)選鈀炭，更優(yōu)選7.5重量％鈀炭；以及 3)堿化劑，優(yōu)選碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在干，所述反應(yīng)體系中，混合溶劑與厄他培南中間體的體積/摩爾比為10 30 1，優(yōu)選為16 I ;和/或堿化劑與厄他培南中間體的摩爾比為3 4 I ;和/或厄他培南中間體與催化劑的質(zhì)量比為1.7 3 1，優(yōu)選為2.4 I。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化氫化反應(yīng)條件包括壓カ為10-17個(gè)大氣壓 ，溫度為15 20°C ;時(shí)間為30min 120min，優(yōu)選60 90min。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 1)制備通式PE所示的厄他培南中間體； 2)催化氫化步驟I)制備的厄他培南中間體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中制備的厄他培南中間體的方法包括將以下通式MAP所示的碳青霉烯母核與以下通式ES所示的厄他培南側(cè)鏈在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中的堿選自ニ異丙基こ基胺、ニ異丙胺、四甲基胍、三こ胺、ニこ胺、4-N，N-ニ甲氨基吡啶中的ー種或幾種，優(yōu)選四甲基胍和4-N，N- ニ甲氨基吡啶的混合物，所述堿與MAP的摩爾比優(yōu)選為3 4 : 1，更優(yōu)選為3.3 3. 5 I ;優(yōu)選地，在所述步驟I)的反應(yīng)中加入還原劑，所述還原劑選自有機(jī)磷試劑，如三正丁基磷、三苯基磷、三異丁基磷，優(yōu)選三正丁基磷。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述步驟I)的反應(yīng)完成后，先向反應(yīng)液中滴入酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為6. 5 7. 5,再將該反應(yīng)液滴入酸的水溶液中，使得溶液pH為5.5 5. 9 ;所述酸選自冰醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸、磷酸ニ氫鉀、磷酸ニ氫鈉、甲酸、對(duì)甲苯磺酸、磺酸、苯甲酸、琥珀酸、こニ酸和三氟こ酸中的ー種或多種，優(yōu)選為冰醋酸和/或磷酸ニ氫鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中還包括通過(guò)抽濾或離心分離所得反應(yīng)沉淀，得到式PE所示的厄他培南中間體；或者，于20 30°C下干燥所得到的厄他培南中間體，使其含水量為5 65重量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求5至9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包括 3)當(dāng)所述步驟2)的反應(yīng)完成后，先向反應(yīng)液中滴入酸調(diào)節(jié)pH為5. 5 6.0，抽濾，用ニ氯甲烷萃取濾液，得到的水相過(guò)濾后，加入活性炭抽濾，于-20 -10°C在等體積比甲醇與異丙醇的混合溶劑中析晶。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備厄他培南鈉的方法。本發(fā)明提供的方法通過(guò)直接催化氫化未經(jīng)干燥的厄他培南中間體或催化氫化于20～30℃下干燥至含水量為5～65％的厄他培南中間體而制備厄他培南鈉。本發(fā)明提供的方法有利于簡(jiǎn)便、高效地得到高質(zhì)量的厄他培南鈉。
文檔編號(hào)C07D477/06GK102690266SQ20111025826
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2011年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月2日
發(fā)明者任鵬, 劉路, 明守鋒, 李偉, 范進(jìn)偉, 郭靖寧, 陳崇洪 申請(qǐng)人:新鄉(xiāng)海濱藥業(yè)有限公司, 深圳市海濱制藥有限公司