專利名稱：一種頭孢中間體gcle的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢中間體GCLE的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明采用氯代-環(huán)合一步法制備頭孢中間體GCLE。
背景技術(shù)：
GCLE的化學(xué)名稱為7-苯乙酰氨基_3_氯甲基_3_頭孢烯烷酸對甲氧基芐酯，是一種重要的頭孢中間體，其與7-ACA、7-ADCA并稱為三大頭孢母核。GCLE的合成方法主要分為兩大類擴(kuò)環(huán)前鹵代法(JP615084、JP1156984、 JP1308287、JP59172493、JP5872591、JP60255796、W09910352、W09858932, Tetrahedron Letters, 1973，(32) 3001、Tetrahedron Letters, 1982，23 2187、NIPPON KAGAKUKAISHI, 1995, (8) :577-587,等)和擴(kuò)環(huán)后鹵代法(EP494118、GB13^531、 US4950753、 US3637678、 US3705897、 US5109132、 US3658799、 US4048163、 US337525、 US4985554, J. Am. Chem. Soc.，1973，98 2403、J. Am. Chem. Soc.，1976，98(16) 5040、 J. Am. Chem. Soc.，1977，99 (8) 2822、Tetrahedron Letters, 1974，3991、Tetrahedron Letters, 1982，23，2187、Tetrahedron, 1983，39 (2) :337、Tetrahedron, 1983，39(3) :461、 J. Org. Chem.，1973，38 (17) : 2994、J. Chem. Pharm. Bull. 1988，36 (2) : 528-591、J. Synth. Comm. 1986，16(6):649_652，等)。目前以擴(kuò)環(huán)前鹵代法使用最為廣泛。該法以青霉素G鉀鹽為起始原料，依次經(jīng)酯化、氧化、開環(huán)、轉(zhuǎn)化、氯代和環(huán)合六步操作制備得到GCLE，其反應(yīng)簡式如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢中間體GCLE的制備方法，是將反應(yīng)物4-苯磺?；虼?3-苯乙酰胺基甲氧基芐氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮雜環(huán)丁 -2-酮用有機(jī)溶媒稀釋后，加入有機(jī)堿作為縛酸-環(huán)合試劑，通入氯氣進(jìn)行氯代-環(huán)合一步反應(yīng)得到GCLE。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢中間體GCLE的制備方法，其特征是按以下步驟進(jìn)行1)將反應(yīng)物4-苯磺?；虼?3-苯乙酰胺基甲氧基芐氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮雜環(huán)丁 -2-酮用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶媒稀釋待用，所述的有機(jī)溶媒包括但不限于二氧六環(huán)、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基亞砜、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、甲苯或者其混合液，反應(yīng)物與有機(jī)溶媒的質(zhì)量體積比為1 5 20;2)向上述反應(yīng)物的稀釋液中加入一定量的縛酸-環(huán)合試劑，所述的縛酸-環(huán)合試劑包括但不限于三乙醇胺、三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶；縛酸-環(huán)合試劑的用量為調(diào)節(jié)維持反應(yīng)體系的PH值在8. 0 10. 0 ；3)控溫在一40 80°C，通入氯氣進(jìn)行氯代-環(huán)合一步反應(yīng)，其中，反應(yīng)物與氯氣的摩爾比為1 2. 5 5. 0，反應(yīng)時間3 Mi ；4)反應(yīng)完成后濾除不溶物，將濾液濃縮，加入析晶溶媒進(jìn)行析晶，得到白色目標(biāo)產(chǎn)物 GCLE，其中，所用析晶溶媒包括但不限于甲醇或乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢中間體GCLE的制備方法，其特征是所述步驟3)中控溫一 20 30°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢中間體GCLE的制備方法，其特征是步驟4)中析晶后的濾液回收循環(huán)套用于下一批析晶處理。
全文摘要
一種頭孢中間體GCLE的制備方法，是將反應(yīng)物4-苯磺?；虼?3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基芐氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮雜環(huán)丁-2-酮用有機(jī)溶媒稀釋后，加入有機(jī)堿作為縛酸-環(huán)合試劑，通入氯氣進(jìn)行氯代-環(huán)合一步反應(yīng)得到GCLE。本發(fā)明的頭孢中間體GCLE制備方法中，采用了氯代-環(huán)合一步法制備工藝，且氯代試劑選擇價廉易得的氯氣，縛酸試劑與環(huán)合試劑為同一試劑，該工藝的反應(yīng)收率可以達(dá)到80%以上，產(chǎn)品含量達(dá)98%以上。此外，以氯代-環(huán)合一步法制備頭孢中間體GCLE還具有工藝簡單、條件溫和、操作簡便、污染小、能耗低等特點，達(dá)到了本發(fā)明的預(yù)期效果，具備工業(yè)化前景。
文檔編號C07D501/24GK102344459SQ20111021075
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月27日
發(fā)明者康福堂, 湯芝平, 蘇斌林, 蘇蔚, 郭建光, 陳萬成, 高志偉 申請人:山西新天源醫(yī)藥化工有限公司