專利名稱：甲氧頭孢中間體7-mac的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成方法，尤其是一種甲氧頭孢的關(guān)鍵母核7-a 甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基頭孢烷酸二苯甲基酯(簡稱7-MAC)的合成方法。 甲氧頭孢是指在頭孢母核13 -內(nèi)酰胺環(huán)上7位碳上有一個反式甲氧基的頭孢菌 素，甲氧基的存在使P-內(nèi)酰胺酶由于空間位阻的影響，而對P-內(nèi)酰胺環(huán)的破壞力減弱， 從而使得本類抗生素有較強的耐P-內(nèi)酰胺酶性能，對一些產(chǎn)生P-內(nèi)酰胺酶的細菌有較 強的抗菌能力。此類頭孢主要有頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢拉宗、頭孢米諾等，而7-a甲氧 基-7-氨基_3-甲基四氨唑硫甲基頭孢烷酸二苯甲基酯(簡稱7-MAC)是這些頭孢產(chǎn)品的 關(guān)鍵母核，其具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu) 目前7-MAC的獲得途徑主要有兩種， 一種是從甲氧頭霉素C為原料合成，另一種為 從3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸(簡稱7-ACA)為 原料合成，由于甲氧頭霉素C來源困難，而國內(nèi)7-ACA充足而價廉，因此目前以7-ACA為原 料合成7-MAC是研究的主要方向。 中國專利公開號CN101117337.A "7-a甲氧基_7_氨基_3_甲基四氨唑硫甲基 頭孢烷酸二甲基酯的制備方法"公開了一種7-MAC的合成方法，是以3-(1-甲基-lH-四氮 唑-5-基)硫甲基-7-氨基頭孢霉烷酸(簡稱7-TMCA)為原料與甲基硫氯反應(yīng)，而后與甲 氧基試劑反應(yīng)在7位導(dǎo)入甲氧基。此專利未提及7-TMCA的合成方法，而在得到亞胺化時所 用的原料甲基硫氯反應(yīng)活性不高，會造成反應(yīng)不充分。在原料二苯重氮甲烷合成中用二苯 甲酮腙與氯胺T反應(yīng)制取存在成本較高，且操作繁瑣等不利因素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種原料易得、成本較低、性能穩(wěn)定、質(zhì)量優(yōu)異， 適于工業(yè)化生產(chǎn)的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法。 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是采用下述步驟 (1)、式II 7-TMCA的合成以式I 7-ACA為原料，和甲巰四氮唑反應(yīng)而得，
背景技術(shù)：
I II
(2)、式III中間體的合成式II 7-TMCA和甲基硫溴進行亞胺化反應(yīng)，然后與二苯
重氮甲烷反應(yīng)而得，
<formula>formula see original document page 4</formula> (3)、式IV 7-MAC的合成由式III中間體和甲氧基化試劑甲氧基化反應(yīng)，得到成
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III IV。
優(yōu)選的，本發(fā)明所述步驟(1)中采用催化劑催化，所述的催化劑為濃硫酸。
優(yōu)選的，本發(fā)明所述步驟(2)亞胺化反應(yīng)時，采用BSA、HMDS、TMCS、DBU、TMIS中的
一種或幾種作為羧基保護劑。 優(yōu)選的，本發(fā)明所述步驟(2)中的二苯重氮甲烷是以二苯甲酮腙和活性二氧化錳 反應(yīng)而得。
采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于 (1)、本發(fā)明從更易獲得的7-ACA為初始原料，合成7-TMCA，降低了生產(chǎn)成本。
(2)、亞胺化試劑用甲基硫溴代替甲基硫氯，增強了反應(yīng)活性，提高了收率，操作簡 便，降低了成本。 (3)、尤其是二苯重氮甲烷以二苯甲酮腙和活性二氧化錳反應(yīng)而得時，用價廉的活 性二氧化錳代替氯胺T，進一步降低了生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。
實施例1 : (1)、7-TMCA的合成:1000ml四口反應(yīng)瓶中，加入7-ACA 21. 74克，甲巰四氮唑13 克，乙腈200克，攪拌均勻，降溫至0t:至5t:，滴加濃硫酸180克，3(TC反應(yīng)3小時，反應(yīng)完 后冷卻反應(yīng)液至0°C _5°C ，滴加純化水750克，滴加過程控溫小于20°C ，滴加濃氨水調(diào)整ffl 值4.0，控溫小于2(TC，攪拌30分鐘，養(yǎng)晶l小時。然后過濾，用水和丙酮各潤洗兩次，得到 濕品，于4(TC以下真空干燥至水分的重量含量小于1%收粉，約得產(chǎn)品22克。
(2)、式III中間體的合成 A、甲基硫溴制備250ml四口瓶中，加入二甲基二硫16. 4克，二氯甲烷150克，滴
加溴20克，滴完5 l(TC保溫反應(yīng)2小時后得到甲基硫溴溶液，冷凍備用。 B、二苯重氮甲烷制備500ml四口反應(yīng)瓶帶回流冷凝器，投入二苯甲酮腙30克，加
入二氯甲烷溶解后，加入活性二氧化錳20克，25t:反應(yīng)0. 5小時后過濾，濾液即為二苯重氮
甲烷溶液，冷凍備用。 C、式III中間體的合成1000ml四口瓶帶回流冷凝器，投入7-TMCA 22克，適量二 氯甲烷攪拌10分鐘，滴加N， 0-雙三甲硅基乙酰胺(簡稱BSA) 30克，反應(yīng)2小時，降溫加入 環(huán)氧丙烷，然后滴加步驟A得到的甲基硫溴溶液，滴完后攪拌10分鐘，反應(yīng)5小時。加入步 驟B得到的二苯重氮甲烷溶液，攪拌反應(yīng)1小時。滴加HC1 180ml，攪拌10分鐘，然后加入 二氯甲烷，攪拌分層，有機層減壓濃縮，抽干后控制小于4(TC減壓干燥，約得式I11中間體 30克。經(jīng)檢測，所得到的式III中間體的HPLC純度> 99%，水份《0. 8% (重量)。
(3)、7-MAC的合成 A、鋁鹽制備干燥的250ml四口反應(yīng)瓶，接氮氣保護，加入無水三氯化鋁7克，加入 二氯甲烷50克，滴加甲醇120克，滴完攪拌10分鐘，緩慢加入碳酸氫鈉18克，室溫反應(yīng)1 小時得到鋁鹽溶液，冷卻備用。 B、7-MAC的合成2000ml四口瓶氮氣保護加入單體二 27. 5克，二氯甲烷300克， 在溫度5t:左右滴加三苯磷28克，滴完攪拌10分鐘，加入鋁鹽溶液，5 l(TC反應(yīng)3小時， 然后降溫Ot:加入冰醋酸攪拌30分鐘，滴加水300ml，分相，有機相減壓濃縮，過濾，抽干， 40°C以下真空干燥，約得產(chǎn)品7-MAC 25克。經(jīng)檢測，得到的7-MAC的HPLC純度> 98% ，透 光> 80%，水份《0. 5% (重量)。
實施例2: (1) 、7-TMCA的合成同實施例1。
(2)、式III中間體的合成:
A、甲基硫溴制備同實施例1 。
B、二苯重氮甲烷制備同實施例1。 C、式III中間體的合成1000ml四口瓶帶回流冷凝器，投入7-TMCA 22克，適量二 氯甲烷攪拌10分鐘，滴加六甲基二硅胺(HMDS)40克，反應(yīng)4小時，其余操作同實施例l，約 得式III中間體29. 5克，HPLC純度^99X，水份《0.8% (重量)。
(3) 、 7-MAC的合成同實施例1 。
實施例3 : (1) 、7-TMCA的合成同實施例1。
(2)、式III中間體的合成
A、甲基硫溴制備同實施例1。
B、二苯重氮甲烷制備同實施例1。 C、式III中間體的合成該步驟中以三甲基一氯硅烷(TMCS)、二氮雜二環(huán)(DBU) 和三甲基碘硅烷(TMIS)的混合液作為羧基保護劑，該混合液各成分的體積比為l :1:1， 其余與實施例l該步驟相同。
(3) 、 7-MAC的合成同實施例1 。 本實施例得到的7-MAC的HPLC純度> 98 % ，透光> 80 % ，水份《0. 5 % (重量)。
上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應(yīng)為等效的實施方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于該合成方法的步驟為(1)、式II 7-TMCA的合成以式I 7-ACA為原料，和甲巰四氮唑反應(yīng)而得，(2)、式III中間體的合成式II 7-TMCA和甲基硫溴進行亞胺化反應(yīng)，然后與二苯重氮甲烷反應(yīng)而得，(3)、式IV7-MAC的合成由式III中間體和甲氧基化試劑甲氧基化反應(yīng)，得到成品，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于所述步驟(1) 中采用催化劑催化，所述的催化劑為濃硫酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于所述步驟(2) 亞胺化反應(yīng)時，采用BSA、HMDS、TMCS、DBU、TMIS中的一種或幾種作為羧基保護劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的任意一種甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其特征在于 所述步驟(2)中的二苯重氮甲烷是以二苯甲酮腙和活性二氧化錳反應(yīng)而得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲氧頭孢中間體7-MAC的合成方法，其以7-ACA為原料，和甲巰四氮唑反應(yīng)得到7-TMCA，7-TMCA和甲基硫溴進行亞胺化反應(yīng)，然后與二苯重氮甲烷反應(yīng)得到中間體，中間體和甲氧基化試劑甲氧基化反應(yīng)，得到成品。本合成方法從更易獲得的7-ACA為初始原料，合成7-TMCA，降低了生產(chǎn)成本。本合成方法的亞胺化試劑用甲基硫溴代替甲基硫氯，增強了反應(yīng)活性，提高了收率，操作簡便，降低了成本。
文檔編號C07D501/00GK101696213SQ20091007580
公開日2010年4月21日 申請日期2009年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者于樹嶺, 李志剛, 牛志剛, 白松明 申請人:滄州那瑞化學(xué)科技有限公司;