專利名稱：一種延胡索酸沃尼妙林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用化學(xué)品的制備方法，具體地說，是一種延胡索酸沃尼妙林的制備方法。
背景技術(shù)：
沃尼妙林是新一代截短側(cè)耳素類半合成抗生素，屬二萜烯類，是動(dòng)物專用抗生素。 1984年首先由Sandoz公司的Berner H等利用截短側(cè)耳素為原料合成。其后，Norvatis 公司將其作為預(yù)混劑，商品名為Econor，現(xiàn)已在多個(gè)國家上市。沃尼妙林主要用于防治豬、 牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。1999年由歐共體批準(zhǔn)用于預(yù)防與治療由豬痢疾短螺旋體感染引起的豬痢疾和由肺炎支原體感染引起的豬地方性肺炎。它是第一個(gè)全歐洲批準(zhǔn)的獸用藥物預(yù)混劑，被列為獸用處方藥。沃尼妙林的抗菌機(jī)理與泰妙菌素相似，即與病原微生物核糖體上的50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成。即通過與病原微生物核糖體23S RNA的ν區(qū)相互作用，阻止了肽基轉(zhuǎn)移酶正確定位于t RNA的CCA —末端，從而抑制了病原微生物蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致其死亡。沃尼妙林以水溶性的鹽酸鹽形式存在時(shí)，可以很容易地將其添加進(jìn)飲用水中。然而，事實(shí)已證明難以將這些抗生素應(yīng)用于需要通過飼料來治療的動(dòng)物，因?yàn)轱暳现械某煞趾芸鞎?huì)將其活性破壞，使之失活。當(dāng)生產(chǎn)飼料與藥物的混合物時(shí)，必需獲得一定程度的貯存穩(wěn)定性，否則將無法達(dá)到用藥的精確劑量。在生產(chǎn)顆粒飼料過程中，沃尼妙林是相當(dāng)不穩(wěn)定的，特別是當(dāng)接觸飼料原料，尤其是植物或動(dòng)物來源的成分時(shí)，在準(zhǔn)備階段就會(huì)導(dǎo)致它的重大損失。在顆粒飼料生產(chǎn)過程中， 動(dòng)物或植物來源的干燥有機(jī)原料與混合物、維生素、微量元素及其他添加劑密切混合，以達(dá)到極其均勻的狀態(tài)，然后選擇性的濕潤，使其含有5%至10%的重量的水，最后在60°C至 100°C的升溫狀態(tài)下壓縮成顆粒飼料。壓縮過程中短暫的、局部溫度高峰甚至能達(dá)到200°C， 這種溫度會(huì)導(dǎo)致沃尼妙林部分活性喪失。沃尼妙林與飼料中其他成分的接觸會(huì)導(dǎo)致四分之一到三分之一的活性成分，即沃尼妙林丟失。失去活性成分毫無疑問地造成動(dòng)物用藥劑量不準(zhǔn)確，從而導(dǎo)致治療能否成功的問題，以及大量增加最終產(chǎn)品的費(fèi)用。事實(shí)表明，顆粒中以單體存在的沃尼妙林貯存穩(wěn)定性大大低于以干燥或無定形鹽酸鹽形式存在的穩(wěn)定性。甚至在室溫下顆粒中的有效成分也會(huì)繼續(xù)的遭受破壞。僅3個(gè)月后，該活性成分含量下降到60 %以下。這種相對(duì)不穩(wěn)定性導(dǎo)致了這一事實(shí)顆粒飼料的活性成分僅在3個(gè)月內(nèi)能夠保持其準(zhǔn)確劑量。因此，動(dòng)物飼養(yǎng)人被迫只能使用相對(duì)新鮮生產(chǎn)的飼料。人們已作出大量的努力，以提高沃尼妙林和其他泰妙菌素類的代表化合物，使他們能夠承受顆粒生產(chǎn)過程中不斷升高的溫度和壓力，而不喪失活性物質(zhì)，并具有長期的實(shí)際貯存穩(wěn)定性。
我們成功制備了沃尼妙林的延胡羧酸鹽應(yīng)用形式，該形式具有期望的穩(wěn)定性和適口性的優(yōu)勢，且可以實(shí)現(xiàn)廉價(jià)生產(chǎn)。在本發(fā)明中我們制備了沃尼妙林的延胡羧酸鹽，因?yàn)槠浞€(wěn)定性大幅度增加。此外，結(jié)晶鹽口服給藥時(shí)更易于被動(dòng)物所接受。對(duì)獸藥而言，口服方式的適口性可能是治療成功或失敗的重要因素。因此，生產(chǎn)出能改善適口性應(yīng)用形式也是本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)。本發(fā)明將沃尼妙林與延胡羧酸反應(yīng)以形成酸鹽來解決這一問題，并獲得了令人振奮的高結(jié)晶性和貯存穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種延胡羧酸沃尼妙林的制備方法。該制備方法收率高，工藝簡單，具有良好的商業(yè)化前景。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
在一種有機(jī)溶劑中加入沃尼妙林，然后加熱攪拌。溶解后加入溶劑，加入延胡羧酸至反應(yīng)溶液澄清。冰浴降溫析出晶體，過濾，濾餅用甲基異丁基酮洗滌、干燥后得到延胡索酸沃尼妙林。所述的一種有機(jī)溶劑為甲基異丁基酮。所述的溶劑為無水乙醇和甲醇。特別優(yōu)選的溶劑為無水乙醇。本發(fā)明所述的延胡羧酸沃尼妙林的制備方法，更具體地，包含以下步驟 包含以下步驟
在反應(yīng)瓶中加入甲基異丁基酮，進(jìn)行恒溫水浴，控制溫度為65-70°C，然后投入沃尼妙林，攪拌至溶液澄清。保持溫度不變，繼續(xù)加入適量無水乙醇，在攪拌下加入延胡羧酸，控制反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行冰浴保溫3小時(shí)。過濾，甲基異丁基酮洗滌，干燥即得到延胡羧酸沃尼妙林。該制備方法收率高，工藝簡單，具有良好的商業(yè)化前景。
具體實(shí)施例方式下面是本發(fā)明的實(shí)施例，所述的實(shí)施例只是用來說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)被視為是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1
在反應(yīng)瓶中加入7ml甲基異丁基酮，進(jìn)行恒溫水浴，控制溫度為65-70°C，然后投入 0. 5g沃尼妙林，攪拌至溶液澄清。保持溫度不變，繼續(xù)加入1. 5ml無水乙醇，在攪拌下加入延胡羧酸0. 13g，控制反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行冰浴保溫3小時(shí)。過濾，甲基異丁基酮洗滌，干燥即得到延胡羧酸沃尼妙林0. 44g。實(shí)施例2
在反應(yīng)瓶中加入Hml甲基異丁基酮，進(jìn)行恒溫水浴，控制溫度為65-70°C，然后投入Ig 沃尼妙林，攪拌至溶液澄清。保持溫度不變，繼續(xù)加入細(xì)1無水甲醇，在攪拌下加入延胡羧酸0.27g，控制反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行冰浴保溫3小時(shí)。過濾，甲基異丁基酮洗滌，干燥即得到延胡羧酸沃尼妙林0. 86g。
以上對(duì)本發(fā)明所提供的延胡羧酸沃尼妙林的制備方法進(jìn)行了詳細(xì)介紹，本文中應(yīng)用了具體個(gè)例對(duì)本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述，以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時(shí)，對(duì)于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實(shí)施方式
及應(yīng)用范圍上均會(huì)有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種延胡索酸沃尼妙林的制備方法，其特征在于，包含以下步驟在一種有機(jī)溶劑中加入沃尼妙林，然后加熱攪拌。溶解后加入溶劑，加入延胡羧酸至反應(yīng)溶液澄清；冰浴降溫析出晶體，過濾，濾餅用甲基異丁基酮洗滌、干燥后得到延胡索酸沃尼妙林。
2.如權(quán)利要求1所述的延胡索酸沃尼妙林的制備方法，其特征在于，所述的一種有機(jī)溶劑為甲基異丁基酮。
3.如權(quán)利要求1所述的延胡索酸沃尼妙林的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為無水乙醇和甲醇。
4.如權(quán)利要求1和3所述的延胡索酸沃尼妙林的制備方法，其特征在于，特別優(yōu)選的溶劑為無水乙醇。
5.如權(quán)利要求1所述的延胡索酸沃尼妙林的制備方法，其特征在于，包含以下步驟 在反應(yīng)瓶中加入甲基異丁基酮，進(jìn)行恒溫水浴，控制溫度為65-70°C，然后投入沃尼妙林，攪拌至溶液澄清；保持溫度不變，繼續(xù)加入適量無水乙醇，在攪拌下加入延胡羧酸，控制反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行冰浴保溫3小時(shí)；過濾，甲基異丁基酮洗滌，干燥即得到延胡羧酸沃尼妙林。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種延胡索酸沃尼妙林的制備方法。該制備方法首先在甲基異丁基酮溶液中加入沃尼妙林，然后加熱攪拌。溶解后加入無水乙醇，加入延胡羧酸至反應(yīng)溶液澄清。冰浴降溫析出晶體，過濾，濾餅用甲基異丁基酮洗滌、干燥后得到延胡索酸沃尼妙林，熔點(diǎn)大于130℃，收率達(dá)到85%。
文檔編號(hào)C07C323/52GK102180818SQ20111005691
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月10日
發(fā)明者吳汝林, 王繁業(yè) 申請(qǐng)人:青島科技大學(xué)