專利名稱：Pde4的雙環(huán)雜芳基抑制劑的制作方法
PDE4的雙環(huán)雜芳基抑制劑本申請要求2009年8月19日提交的美國申請第12/544，185號的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其公開內(nèi)容通過引用并入本文,如同將其全部內(nèi)容寫入本文。本文公開的是新型雙環(huán)雜芳基化合物和組合物以及它們作為藥物用于治療疾病的應用。還提供了抑制人類和動物受試者的磷酸ニ酯酶4(PDE4)活性的方法，所述方法是用于治療諸如炎癥性疾病和涉及細胞因子和促炎介質(zhì)水平升高的其他疾病的疾病。慢性炎癥是ー種多因子病(multi-factorial disease)并發(fā)癥,其特征為許多類型的炎性細胞的活化，所述炎性細胞如淋巴譜系(包括T淋巴細胞)和骨髓譜系(包括粒細胞、巨噬細胞和單核細胞)的細胞。這些活化的細胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)，包括細胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)和白介素I (IL-I)。因此，抑制這些細胞的活化或其產(chǎn)生促炎細胞因子的試劑可以用于炎癥性疾病和涉及升高的細胞因子水平的其他疾病的治療處理。環(huán)腺苷酸(cAMP)是介導細胞對大范圍胞外刺激的生物反應的第二信使。當適當?shù)募觿┡c特定細胞表面受體結(jié)合時，腺苷酸環(huán)化酶被激活，以將三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化為cAMP。已經(jīng)建立理論激動劑誘導的cAMP在細胞內(nèi)的作用主要是由cAMP依賴性蛋白質(zhì)激酶作用介導的。cAMP的細胞內(nèi)作用通過以下方式終止所述核苷酸向細胞外的運輸，或環(huán)核苷酸磷酸ニ酯酶O3DE)的酶切割，所述環(huán)核苷酸磷酸ニ酯酶水解3’ -磷酸ニ酯鍵以形成5’ -腺苷ー磷酸(5’ -AMP)。5’ -AMP是無活性的代謝物。PDE超家族細分為兩大類I類和II類，其不含有可識別的序列相似性。I類包括所有已知的哺乳動物roE，且由是単獨基因的產(chǎn)物的11個鑒定的家族組成。ー些PDE高特異性水解 cAMP (PDE4、PDE7、PDE8)，一些是高 cGMP 特異性(PDE5、PDE6、PDE9)，而ー些具有混合特異性(PDEl、roE2、PDE3、roE10、H)Ell)。所有表征的哺乳動物PDE都是ニ聚的，但是不了解ニ聚結(jié)構(gòu)對每種I3DE的功能的重要性。
PDE4的亞家族由4個成員組成PDE4A、PDE4B, PDE4C和TOE4D。這些酶具有推測介導ニ聚化的N末端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，其導致最佳調(diào)節(jié)的PDE活性。此外，通過此上游調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域中的cAMP依賴性蛋白質(zhì)激酶磷酸化位點調(diào)節(jié)活性。TOE4酶具有廣泛的表達和分布。在人骨髓和淋巴譜系細胞中，cAMP水平的升高與細胞活化的抑制有夫。因此，PDE的細胞內(nèi)酶家族調(diào)節(jié)細胞中cAMP的水平。在這些細胞中，TOE4是ー種主要的TOE同種型，且是cAMP降解的主要貢獻者。因此，PDE功能的抑制可以防止cAMP向無活性代謝物5’ -AMP轉(zhuǎn)化，因而維持較高的cAMP水平，并因此抑制細胞活化。已顯示，PDE4抑制劑抑制TNFa的產(chǎn)生，并部分抑制單核細胞釋放IL-I β (見Semmler 等，Int. J. Immunopharmacol. ,15,第 409-413 頁，(1993) ；MoInar-Kimber 等，Mediators of Inflammation, I,第 411-417 頁，(1992))。還顯不，Η)Ε4 抑制劑抑制人多形核白細胞產(chǎn)生超氧化物自由基(參見Verghese等，J. Mol. Cell. Cardiol.，21 (增刊2)，S61 (1989) ;Nielson 等，J. Allergy Immunol. , 86,第 801-808 頁,(1990));抑制人嗜喊性粒細胞釋放血管活性胺和前列腺素(參見Peachell等，J. Immunol.，148，第2503-2510頁，(1992));抑制嗜酸性粒細胞中的呼吸爆發(fā)(參見Dent等，J. Pharmacol.，103，第1339-1346頁，(1991));以及抑制人T淋巴細胞的活化(參見Robicsek等，Biochem.Pharmacol.，42，第 869-877 頁，(1991))。已暗示炎性細胞的活化和過度的或未調(diào)節(jié)的細胞因子(如TNFa和IL-1 β )的產(chǎn)生參與過敏、自身免疫和炎性疾病和病癥，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、甲狀腺相關(guān)眼病、Behcet病、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥(gram negative sepsis)、革蘭氏陽性膿毒癥、中毒性休克綜合征(toxic shocksyndrome)、哮喘、慢性支氣管炎、成人型呼吸窘迫綜合征、慢性肺炎性疾病(如慢性阻塞性肺疾病、硅肺病、肺結(jié)節(jié)病)、心肌、腦、肢的再灌注損傷、纖維化、囊性纖維化、瘢痕疙瘩形成(keloid formation)、瘢痕形成(scar formation)、動脈粥樣硬化、移植排斥紊亂(如移植物抗宿主反應和同種異體移植物排斥(allograft rejection))、慢性腎小球腎炎、狼瘡、炎性腸病(如Crohn病和潰瘍性結(jié)腸炎)、增生性淋巴疾病(proliferative lymphocytediseases)(如白血病)、眼科疾病(如炎癥或手術(shù)造成的干眼和眼痛)和炎性皮膚病(如特應性皮炎、牛皮癬和風疹)。
以細胞因子水平升高為特征的其他疾患包括普通創(chuàng)傷引起的腦損傷、心肌疾病(如充血性心カ衰竭)、惡病質(zhì)、感染或惡性腫瘤繼發(fā)性惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)性惡病質(zhì)、ARC (AIDS相關(guān)的綜合癥)、感染引起的發(fā)燒肌痛(fever myalgias)、腦型瘧、骨質(zhì)疏松癥和骨吸收疾病、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成和發(fā)熱。此外，TNFa的許多性質(zhì)，如刺激膠原酶、體內(nèi)刺激血管發(fā)生、刺激骨吸收和增強腫瘤細胞對內(nèi)皮粘附的能力，符合TNF在癌癥于宿主中發(fā)展和轉(zhuǎn)移傳播中的作用。最近已暗示TNF a直接參與促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移(參見Orosz等，J. Exp. Med.，177，第1391-1398 頁，(1993))。研究人員已經(jīng)對使用TOE4抑制劑作為抗炎劑表現(xiàn)出相當大的興趣。早期證據(jù)表明TOE4抑制對多種炎性細胞(如單核細胞、巨噬細胞、Th-I譜系的T細胞和粒細胞)具有有益的影響。在這些細胞中，許多促炎介質(zhì)(如細胞因子)、脂質(zhì)介質(zhì)、超氧化物和生物胺(如組胺)的合成和/或釋放被Η)Ε4抑制劑的作用減弱。TOE4抑制劑還影響其他細胞功能，包括T細胞増殖、響應化學毒性物質(zhì)的粒細胞遷移和血管內(nèi)皮細胞連接的完整性。已經(jīng)報道了許多TOE4抑制劑的設(shè)計、合成和篩選。甲基黃嘌呤，如咖啡因和茶堿，是第一批被發(fā)現(xiàn)的PDE抑制劑，但是這些化合物對于抑制哪種PDE沒有選擇性。藥物咯利普蘭(抗抑郁藥)是第一批被報道的特異性TOE4抑制劑之一，其報道的抑制重組人TOE4的 IC50 為約 200ηΜ。研究人員繼續(xù)尋找對抑制TOE4更具有選擇性的roE4抑制劑，其具有比咯利普蘭更低的IC5tl，并避免與施用咯利普蘭相關(guān)的非期望的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)副作用，如干嘔、嘔吐和鎮(zhèn)靜作用。此外，ー些公司現(xiàn)在正進行其他roE4抑制劑的臨床試驗。然而，關(guān)于效力和不良副作用的問題，如嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，仍然沒有解決。因此，選擇性抑制TOE4和減少或消除與先前roE4抑制劑相關(guān)的不良副反應的化合物可用于治療過敏和炎性疾病，以及與過度或未調(diào)節(jié)的細胞因子(如TNF)產(chǎn)生有關(guān)的其他疾病。此外，選擇性TOE4抑制劑可用于治療受益于特定靶組織中的cAMP水平升高或TOE4功能減少的疾病。發(fā)現(xiàn)了新型化合物和藥物組合物，發(fā)現(xiàn)其中某些新型化合物和藥物組合物抑制PDE4，并且發(fā)現(xiàn)了合成和使用所述化合物的方法，包括通過施用所述化合物來治療患者的roE4介導的疾病的方法。在本發(fā)明的某些實施方案中，化合物具有結(jié)構(gòu)式I :
權(quán)利要求
1.ー種化合物，其選自 4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-I-基)己氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8- (6-嗎啉己氧基)喹啉_2 (IH)-酮， 4-(3,5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-( ニ甲基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(3-(4-甲基哌嗪-I-基)丙氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8- (3-嗎啉丙氧基)喹啉_2 (IH)-酮， 4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(7-(4-甲基哌嗪_1_基)庚氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(8-(4-甲基哌嗪_1_基)辛氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(哌嗪-I-基)己氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(4-こ基哌嗪-I-基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4- (3, 5- ニ氯卩比卩定-4-基氨基)-8- (6- ((2- ( ニ甲基氨基)こ基)(甲基)氨基)己氧基)-7_甲氧喹啉_2 (IH)-酮， 8-(6-(1,4- ニ氮雜環(huán)庚-I-基)己氧基)-4-(3，5- ニ氯吡啶_4_基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8- (6- (4-甲基-1，4- ニ氮雜環(huán)庚_1_基)己氧基)喹啉_2 (IH)-酮， 4-(3, 5- ニ氯卩比卩定-4-基氨基)-8-(6-( (3-( ニ甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7_甲氧喹啉_2 (IH)-酮， 8- (6-氨基己氧基)-4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉_2 (IH)-酮， 4-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基氨基)-846-(2-羥こ基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羥こ基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 8-(6-(雙(2-羥こ基)氨基)己氧基)-4-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基氨基)-846-(3-羥丙基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-8-￠-( (3-羥丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5-ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-I-基)己氧基)喹啉-2 (IH)-酮，4-(3，5-ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-嗎啉己氧基)喹啉_2 (IH)-酮，4-(3，5-ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(哌啶-I-基)己氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5_ ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(卩比咯烷-I-基)己氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 8-(6-( ニ甲基氨基)己氧基)-4-(3，5_ ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-8- (6- ((3-羥丙基)(甲基)氨基)己氧基)_7_甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5-ニ甲基吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羥こ基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-8- (4-羥丁氧基)-7-甲氧喹啉_2 (IH)-酮， 4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-8- (5-羥戊氧基)-7-甲氧喹啉_2 (IH)-酮， 4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-8- (6-羥己氧基)-7-甲氧喹啉_2 (IH)-酮， 8-(4-( ニ甲基氨基)丁氧基)-4-(3，5_ ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 8-(5-( ニ甲基氨基)戊氧基)-4-(3，5_ ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)丁氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(5-(4-甲基哌嗪_1_基)戊氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3,5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(4-嗎啉丁氧基)喹啉_2 (IH)-酮， 4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8- (5-嗎啉戊氧基)喹啉_2 (IH)-酮， 2- (4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)こ酰胺， 4-(4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)丁酸， 5-(4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)戊酸， 7-(4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)庚酸， 8-(4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)辛酸， 9-(4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)壬酸， 4-(4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)丁酰胺， 5-(4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)戊酰胺，6-(4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)己酰胺， 7-(4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)庚酰胺， 8-(4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)辛酰胺， 4-(3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-8-異丁氧基-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 8-(3-(1Η-咪唑-I-基)丙氧基)-4-(3,5- ニ氯吡啶_4_基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， I-(6- (4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)己基)胍， (S) -2- (5- (4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)戊酰胺基)-3_羥丙酸， 6- (4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)己酰胺， (S) -2- (5- (4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)戊酰胺基)琥珀酸， 8-(3-(2H-四唑-5-基)丙氧基)-4-(3,5- ニ氯吡啶_4_基氨基)_7_甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 8-(4-(2H-四唑-5-基)丁氧基)-4-(3,5- ニ氯吡啶_4_基氨基)_7_甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 8-(5-(2H-四唑-5-基)戊氧基)-4-(3,5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4_ (3, 5- ニ氣卩比卩定-4-基氛基)-7-甲氧基_8_ (3- (2- (2-甲氧基こ氧基)こ氧基)丙氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 8-(6-(2H-四唑-5-基)己氧基)-4-(3,5- ニ氯吡啶_4_基氨基)_7_甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 5-(4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)戊酸， 6-(4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)己酸， 7-(4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)庚酸， 8-(4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)辛酸， 9-(4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)壬酸， 8-(3-(1Η-咪唑-I-基)丙氧基)-4-(3，5_ ニ甲基吡啶_4_基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮，.8-(4-(1H-咪唑-I-基)丁氧基)-4-(3，5-ニ甲基吡啶_4_基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， .8-(5-(1Η-咪唑-I-基)戊氧基)-4-(3，5_ ニ甲基吡啶_4_基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， .8-(6-(1Η-咪唑-I-基)己氧基)-4-(3，5_ ニ甲基吡啶_4_基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， .4-(3，5-ニ甲基吡啶-4-基氨基)-8-(3-羥丙氧基)-7-甲氧喹啉_2 (IH)-酮， . 4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-8- (4-羥丁氧基)-7-甲氧喹啉_2 (IH)-酮， .4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-8- (5-羥戊氧基)-7-甲氧喹啉_2 (IH)-酮， . 4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-8- (6-羥己氧基)-7-甲氧喹啉_2 (IH)-酮，.8-(3-(2H-四唑-5-基)丙氧基)-4-(3，5_ ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， .8-(4-(2H-四唑-5-基)丁氧基)-4-(3，5_ ニ甲基吡啶_4_基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， .8-(5-(2H-四唑-5-基)戊氧基)-4-(3，5_ ニ甲基吡啶_4_基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， .8- (6- (2H-四唑-5-基)己氧基)-4- (3，5- ニ甲基吡啶_4_基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， .4-(4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)丁酰胺， .5-(4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)戊酰胺， .7-(4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)庚酰胺， 8-(4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)辛酰胺， .9-(4- (3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)壬酰胺， .2-(5-(4-(3,5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代_1，2_ ニ氫喹啉_8_基氧基)戊酰胺基)こ酸， (S) -2- (5- (4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-I，2- ニ氫喹啉_8_基氧基)戊酰胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸， .4_ (3, 5_ ニ氣卩比卩定_4_基氛基)-8_ (3_ (2_ (2_ (2_輕こ氧基)こ氧基)こ氧基)丙氧基)-7_甲氧喹啉_2 (IH)-酮， .8-(2,5,8,11-四氧雜十四烷-14-基氧基)-4-(3，5- ニ氯吡啶_4_基氨基)-7-甲氧喹琳_2 (IH)_麗，和 .4-(3, 5-ニ氯卩比唳-4-基氨基)-8-(3-(2-(2-輕こ氧基)こ氧基)丙氧基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 或其鹽。
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其選自 4-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-I-基)己氧基)喹啉-2 (IH)-酮， 4- (3，5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8- (6-嗎啉己氧基)喹啉_2 (IH)-酮， 4-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羥こ基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 4-(3，5- ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-嗎啉己氧基)喹啉-2 (IH)-酮，和 8-(6-( ニ甲基氨基)己氧基)-4-(3，5_ ニ甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2 (IH)-酮， 或其鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其選自4-(3，5_ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-I-基)己氧基)喹啉_2 (IH)-酮和4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7_甲氧基-8-(6-嗎啉己氧基)喹啉_2 (IH)-酮或其鹽。
4.4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪_1_基)己氧基)喹啉-2 (IH)-酮或其鹽。
5.4-(3,5- ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-嗎啉己氧基)喹啉_2 (IH)-酮或其鹽。
6.—種如權(quán)利要求I所述的化合物，其用作藥物。
7.—種如權(quán)利要求I所述的化合物，其用于生產(chǎn)用來預防或治療通過抑制TOE4可改善的疾病或疾患的藥物。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述TOE4是PDE4B亞型。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述TOE4介導的疾病是眼科疾病。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述眼科疾病選自過敏性結(jié)膜炎、干眼、青光眼、角膜新生血管形成、視神經(jīng)炎、Sjogren綜合征、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)退化、眼缺血、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、眼恐光癥和與眼組織急性損傷有關(guān)的炎癥和疼痛。
11.一種如權(quán)利要求2所述的化合物，其用于生產(chǎn)用來預防或治療過敏性結(jié)膜炎的藥物。
12.化合物4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-I-基)己氧基)喹啉-2 (IH)-酮或其鹽，其用于生產(chǎn)用來預防或治療過敏性結(jié)膜炎的藥物。
13.化合物4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-嗎啉己氧基)喹啉-2 (IH)-酮或其鹽，其用于生產(chǎn)用來預防或治療過敏性結(jié)膜炎的藥物。
14.ー種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求I所述的化合物和藥學可接受的載體。
15.ー種藥物組合物，其包含4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-I-基)己氧基)喹啉_2 (IH)-酮或其鹽和藥學可接受的載體。
16.ー種藥物組合物，其包含4-(3，5-ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-嗎啉己氧基)喹啉_2 (IH)-酮或其鹽和藥學可接受的載體。
17.如權(quán)利要求15和16中任一項所述的藥物組合物，其配制用于局部施用。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述局部施用是施用于眼睛。
19.一種配制為眼藥水的眼科藥物組合物，其包含4-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-I-基)己氧基)喹啉_2 (IH)-酮或其鹽和藥學可接受的載體。
20.一種配制為眼藥水的眼科藥物組合物，其包含4-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8- (6-嗎啉己氧基)喹啉-2 (IH)-酮或其鹽和藥學可接受的載體。
21.ー種包含喹諾酮TOE4抑制劑的眼科藥物組合物，所述喹諾酮TOE4抑制劑具有末端被環(huán)狀或非環(huán)狀胺或含氮雜環(huán)或雜芳基取代的六碳烷氧基取代基，其中所述TOE4抑制劑在水溶液中穩(wěn)定至少一年。
22.如權(quán)利要求21所述的眼科藥物組合物，其具有結(jié)構(gòu)式VIII \
23.如權(quán)利要求22所述的眼科藥物組合物，其中 R20和R24兩者相同并選自氯和甲基； R1是低級甲基； G2具有選自以下的結(jié)構(gòu)式
24.—種抑制TOE4的方法，其包含用如權(quán)利要求I所述的化合物接觸TOE4。
25.一種治療TOE4介導的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求I所述的化合物。
26.—種在患者中實現(xiàn)效果的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述效果選自治療鼻部過敏、治療眼睛過敏、治療眼科病癥、治療干眼和眼睛組 織止痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及可以用作磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑以治療或預防炎癥性疾病和涉及細胞因子和促炎介質(zhì)水平升高的其他疾病的化合物和方法。
文檔編號C07D401/14GK102686578SQ201080043000
公開日2012年9月19日 申請日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月19日
發(fā)明者A·K·希奧, C·博勒加德, D·A·加瑪徹, D·J·托馬斯, J·M·楊尼, M·R·黑爾貝格, S·A·諾貝爾, S·P·戈維克 申請人:凱利普西斯公司