專利名稱：(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯⑴的方法
及其中間體， W02001/13811披露的化合物包括[(苯甲基胺)_哌啶基](芳基或雜芳基)甲酮，其為纖溶酶抑制劑(tryptase inhibitors)，并且描述了這些化合物的潛在用途(由于纖溶酶牽涉在多種生物過程中，包括血管舒張和支氣管松弛神經(jīng)肽的降解) (Caughey,et al. , J.Pharmacol. Exp. Ther. ,1988, 244, pages 133-137 ;Franconi,et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.，1988,248, pages 947-951 ；and Tam, etal.，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,1990,3, pages 27-32)and modulation of bronchial responsiveness to histamine(Sekizawa, et al. , J. Clin. Invest. ,1989,83, pages 175—179)0 W02005/097780更具體地披露了式A的(苯甲基胺)_哌啶基噻吩基甲酮、其制備及其治療能夠通過抑制纖溶酶而進(jìn)行調(diào)節(jié)的病癥的用途W(wǎng)02005/097780還披露，如方案A所示，式A化合物是通過下面的化合物14和I偶聯(lián)，隨后使偶聯(lián)產(chǎn)物脫保護(hù)來制備的。方案A
背景技術(shù)：
Br
14
vNHBoc
TPTU/HOBT
權(quán)利要求
1.制備5-((叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-氟苯-硼酸的方法，包括在硼化條件下用硼酸形成劑硼化4-(叔丁氧基羰基)氨基甲基)_氟苯，然后用酸水溶液淬滅所得混合物， 得到5-((叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-氟-苯硼酸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述硼化條件使用超強(qiáng)堿。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述超強(qiáng)堿為式RLi的有機(jī)鋰試劑與大體積烷醇鉀例如叔丁醇鉀或叔戊醇鉀等的組合，其中R為具有1-12個(gè)碳的烷基或芳基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述超強(qiáng)堿為正丁基鋰和叔丁醇鉀的組合。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述硼化條件使用硼酸形成劑，其為硼酸三烷基酯。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述硼酸三烷基酯選自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三丁酯等。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述硼酸三烷基酯為硼酸三異丙酯。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述硼化條件使用硼化溶劑，其為選自以下的醚溶劑乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷等。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述醚溶劑為四氫呋喃。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述硼化條件使用約-100°C至約_30°C的硼化反應(yīng)溫度。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述硼化反應(yīng)溫度為約-70至約-45°C。
12.權(quán)利要求1的方法，其中酸水溶液為HCl或氏 04。
13.權(quán)利要求12的方法，其中酸水溶液為HCl。
14.制備(4-氟-3-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯的方法，包括使權(quán)利要求1的5-((叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-氟苯硼酸和4-鹵代吡啶在蘇楚基偶聯(lián)條件下偶聯(lián)，得到(4-氟-3-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述蘇楚基偶聯(lián)條件使用選自以下的蘇楚基偶聯(lián)溶劑 沸點(diǎn)至少為異丙醇的沸點(diǎn)的醇溶劑、極性非質(zhì)子性溶劑或醚溶劑或上述任一種溶劑與水或甲苯的混合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述蘇楚基偶聯(lián)溶劑為選自以下的醚溶劑四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃或二甲氧基乙烷。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述醚溶劑為二甲氧基乙烷。
18.權(quán)利要求14的方法，其中所述蘇楚基偶聯(lián)條件使用強(qiáng)堿和蘇楚基催化劑，所述蘇楚基催化劑選自例如 Pd (PPh3) 4、Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3、PdCl2dppf、Pd (dtbpf) Cl2 等 Pd 催化劑；或與膦配體例如PPh3> dppf、t-Bu3P、P(Cy)3等結(jié)合的Pd催化劑例如Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 等。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述蘇楚基偶聯(lián)催化劑為pd(pwg4。
20.權(quán)利要求14的方法，其中所述蘇楚基偶聯(lián)條件使用約60°C至約100°C的蘇楚基偶聯(lián)反應(yīng)溫度。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述蘇楚基偶聯(lián)反應(yīng)溫度為約85°C。
22.權(quán)利要求14的方法，其中4-鹵代吡啶為4-氯吡啶。
23.制備(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽⑴的方法，包括在氫化還原條件下還原權(quán)利要求11的(4-氟-3-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯，然后用HCl后處理，得到(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯鹽酸
24.權(quán)利要求18的方法，其中所述氫化還原條件使用選自以下的氫化催化劑Pt/C、 Pt02、Pd/C、Pd(0H)2、I h/C等，加入或不加入無機(jī)酸例如HCl等或有機(jī)酸例如乙酸等。
25.權(quán)利要求M的方法，其中氫化催化劑為Pt02。
26.權(quán)利要求18的方法，其中氫化還原條件使用選自以下的氫化溶劑酯溶劑例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇等；或乙酸；或醇或酯溶劑與水和乙酸的混合物。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述氫化溶劑為乙酸異丙酯。
28.權(quán)利要求18的方法，其中所述氫化還原條件使用約10至約60°C的氫化反應(yīng)溫度。
29.權(quán)利要求18的方法，其中所述氫化反應(yīng)溫度為約環(huán)境溫度。
30.權(quán)利要求18的方法，其中所述氫化還原條件使用約10至約IOOOpsi的氫化壓力。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述氫化壓力約50至約60psi。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯即式I化合物的改進(jìn)方法。本發(fā)明涉及分三步合成式I化合物的方法，包括形成5-((叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-氟苯硼酸(化合物11)、化合物11在蘇楚基偶聯(lián)條件下反應(yīng)得到(4-氟-2-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯和前述產(chǎn)物在氫化條件下選擇氫化得到化合物I。本發(fā)明還涉及中間體5-((叔丁氧基羰基)氨基-甲基)-2-氟苯硼酸(化合物11)和(4-氟-2-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物13)。
文檔編號(hào)C07F5/02GK102574792SQ201080042702
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月24日
發(fā)明者A.W.斯萊德斯基, N.喬伊, 小約翰.J.謝伊 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬特美國有限責(zé)任公司