專利名稱：磺酰胺和磺基肟-取代的二芳基-二氫嘧啶酮和其應(yīng)用的制作方法
磺酰胺和磺基肟-取代的二芳基-二氫嘧啶酮和其應(yīng)用
本申請涉及新的磺酰胺-或者磺基肟-取代的1，4- 二芳基二氫嘧啶-2-酮衍生物，它們的制備方法，它們單獨或者結(jié)合治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用和它們對于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物，特別是治療和/或預(yù)防肺和心血管系統(tǒng)的疾病的藥物的應(yīng)用。
人白血球彈性蛋白酶(HLE，EC 3. 4. 21. 37)，也稱人嗜中性彈性蛋白酶(HNE， hNE)，屬于絲氨酸蛋白酶族。蛋白水解酶在多形核白細胞白血球(PMN白血球)的嗜苯胺藍顆粒中發(fā)現(xiàn)。細胞內(nèi)彈性蛋白酶通過分解被噬菌作用攝取的雜質(zhì)顆粒在防衛(wèi)病原體中起重要功能。活化嗜中性的細胞由顆粒釋放HNE到細胞間隙中(細胞外的HNE)，伴隨一些釋放的HNE保持在嗜中性的細胞膜外面(膜-相關(guān)的HNE)。高活性酶能夠分解大量結(jié)締組織蛋白，例如蛋白彈性蛋白，膠原和粘連蛋白。彈性蛋白在所有顯示高彈性的組織類型中，例如在肺和動脈中以高濃度存在。HNE涉及與大量病變(例如組織損傷)有關(guān)的組織分解和轉(zhuǎn)化 (組織重新塑造)。HNE還是一種重要的炎性過程的調(diào)節(jié)劑。HNE誘導(dǎo)例如白細胞粘著抑制因子-8 (IL-8)基因表達增加。
因此，推定HNE在許多其形成和/或進展與炎性事件和/或增生和過度生長的組織和導(dǎo)管轉(zhuǎn)化有關(guān)的疾病，損傷和病變中起重要作用。這可以特別地是肺或者心血管系統(tǒng)的疾病和/或損傷，或者可能是敗血癥，惡性腫瘤疾病或者其它的炎性疾病。
在本上下文中可以提到的肺的疾病和損傷特別地是慢性阻塞性肺病(C0PD)，急性呼吸困難綜合征(ARDS)，支氣管擴張，閉塞性細支氣管炎，囊性纖維化(CF ；也稱為粘液粘稠病)，肺氣腫和急性肺損傷(ALI)。其中涉及HNE的心血管系統(tǒng)的疾病和損傷是，例如，在心力衰竭期間組織轉(zhuǎn)化和急性心肌梗死(AMI)后的再灌注損傷，心原性休克，急性冠狀動脈綜合癥(ACS)，和動脈瘤。與敗血癥有關(guān)的疾病是，例如，全身炎性響應(yīng)綜合癥(S^S)，嚴(yán)重的敗血癥，膿毒性休克和多器官衰竭(M0F ；多器官功能障礙，MODS)和彌漫性血管內(nèi)凝血 (DIC)0在惡性腫瘤方法中組織分解和轉(zhuǎn)化的例子是癌細胞轉(zhuǎn)移到健壯組織(轉(zhuǎn)移的形成) 中并且形成新的供給血管(新血管生成)。其它的其中HNE起作用的炎性疾病是類風(fēng)濕性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病(IBD)，克羅恩氏病(⑶)；潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和動脈硬化。
通常假定彈性蛋白酶-調(diào)節(jié)的病變基于游離彈性蛋白酶和內(nèi)生彈性蛋白酶抑制劑蛋白(主要是α-l抗胰蛋白酶，AAT)之間的置換平衡\_Nentrophils and protease/ an tipro tease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Cr it. Care Med. 160, 49-52 (1999)]。AAT大量過剩地存在于血漿中并且因此非常迅速地中和游離的HNE。游離彈性蛋白酶的濃度在各種病變中升高，使得存在蛋白酶和有利于該蛋白酶的蛋白酶抑制劑之間平衡的局部移動。另外，活化PMN細胞的與膜-相關(guān)的彈性蛋白酶顯著地被保護免于AAT的抑制。上述情況也適用于游離的彈性蛋白酶，其位于難以到達的嗜中性細胞和鄰接的組織細胞(例如內(nèi)皮細胞)之間的微隔室(microcompartment)。另外，強氧化條件在活化白血球附近占優(yōu)勢(氧化迸發(fā))，并且因此AAT被氧化和在抑制效果方面失去幾個數(shù)量級。
為了也能夠到達并抑制與膜相關(guān)的HNE和在受保護的微隔室中存在的HNE (參見以上)，新的彈性蛋白酶-抑制活性化合物(外源服用的HNE的抑制劑)因此應(yīng)該具有低分子量。為此目的必需的還有該物質(zhì)在體內(nèi)良好的穩(wěn)定性(在體內(nèi)清除率低)。另外，為了在病變中不喪失抑制能力，這些化合物在氧化條件下應(yīng)該是穩(wěn)定的。
肺高動脈壓(PAH)是漸進的肺疾病，其若未經(jīng)治療導(dǎo)致被診斷后平均在2. 8年內(nèi)死亡。肺循環(huán)增加的收縮導(dǎo)致對右心室壓力增加，其可以發(fā)展成為右心衰竭。根據(jù)定義，在慢性肺動脈高壓情況下，平均的肺動脈壓力(mPAP)是安眠>25mmHg或者在活動期間 >30mmHg (正常值<20mmHg)。肺高動脈壓的病理生理學(xué)特征在于肺血管的血管收縮和重新塑造。在慢性PAH中存在開始未肌化的肺血管的新肌化，并且已經(jīng)肌化的血管的血管肌圓周增加。這種肺循環(huán)增加的閉塞導(dǎo)致對右心室漸進的壓力，其導(dǎo)致來自右心的降額輸出并且最后以右心衰竭結(jié)束(M. Humbert 等，7； Am. Coll. Cardiol. 2004，衫，13S-24S)。PAH 是一種極罕見的疾病，發(fā)病率每百萬1-2個。病人的平均年齡已經(jīng)估計是36年，并且僅僅 10%的病人活過60歲。明顯更多的女人比男人受影響(G.E. D’ Alonzo等，J/w. Intern. Med. 1991，775"，343-349)。
盡管在肺高動脈壓治療方面的所有的進步至今不存在這嚴(yán)重的疾病治愈的前景。 市場上可用的的標(biāo)準(zhǔn)治療(例如前列環(huán)素類似物，內(nèi)皮肽受體拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑) 能夠改進生命的質(zhì)量，鍛煉耐受性和病人的病狀的預(yù)斷。這些治療的原理主要是血液動力學(xué)的，影響導(dǎo)管狀況但是對于致病的重新塑造過程沒有直接影響。另外，使用這些藥物的可能性受限于有時的嚴(yán)重的副作用和/或復(fù)雜的服用類型。病人的臨床的狀況可以被特定的單一療法改進或者穩(wěn)定的期限受限制(例如由于耐受性的形成)。最后治療逐步增強并且因此應(yīng)用聯(lián)合治療，其中必須同時給予多種藥物。
對于肺高動脈壓的治療，新的結(jié)合治療是一種最有前途的未來的治療選擇。關(guān)于這一點，新的治療PAH藥理學(xué)機理的發(fā)現(xiàn)是特別有意義的((ihofrani等，Herz 2005，劃， 296-302 ；E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006,77,609-619；Τ. Ito m，Curr. Med. Chem. 2007，7么719-733)。直接介入重新塑造事件的治療選擇(與重新塑造機理相反的抗重新塑造機理)特別地可能形成更多病因療法的基礎(chǔ)并且因此對于病人有重大優(yōu)點。關(guān)于這一點，可以結(jié)合已知的和新的治療。為了最小化干擾藥物的風(fēng)險-藥物在這種聯(lián)合治療中相互作用，這些新的活性化合物應(yīng)該抑制代謝P450 CYP酶到非常小的程度或者完全沒有。
現(xiàn)在，人們進行假設(shè)彈性蛋白酶在病理重新塑造中起著重要作用。已經(jīng)可以發(fā)現(xiàn)在患有升高肺動脈血壓(肺高動脈壓)的動物模型和病人中的結(jié)締組織的片斷(體內(nèi)的彈性薄片)[Rabinovitch等，L^. Invest. 巡，632-653 (1986)]，并且可以在肺高動脈壓的動物模型(缺氧的鼠科模型，野百合堿鼠模型)中顯示彈性蛋白酶活力增加并且與結(jié)締組織的片斷有關(guān)[Todorovich-Hunter 等，Rev. Respir. Dis.巡 213-223 (1992) 1。 懷疑在肺高動脈壓的疾病方法期間觀察到的組織重新塑造被彈性蛋白酶調(diào)節(jié)的與結(jié)締組織-相關(guān)的生長因子，例如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的釋放誘導(dǎo)[Rabinovitchd . J. Physiol.忍2，L5-L12 (1999)]。在肺高動脈壓的缺氧小鼠模型中用過度表達的彈性蛋白酶抑制劑蛋白可顯示正效應(yīng)[Zaidi等，Circulation 105,516-521 (2002)]。在肺高動脈壓的野百合堿鼠模型中，用合成的低-分子量的彈性蛋白酶抑制劑可顯示正效應(yīng)； 在這種情況下還注意到對組織重新塑造的有益的影響[Cowan等，Nature Med. 6,698-702 (2000)]。然而，所有的以前公開的低分子量的彈性蛋白酶抑制劑具有低選擇性，是化學(xué)性質(zhì)活性的和/或僅僅具有有限的口服有效性，因此迄今為止阻礙用于這些適應(yīng)癥的口服彈性蛋白酶抑制劑的臨床開發(fā)。
術(shù)語“肺高動脈壓”包括已經(jīng)例如被World Health Organization (WHO)確定的肺動脈高壓的具體的類型Classification of Pulmonary Hypertension，)ilM 斯 2003;G. Simonneau 等，7； Am. Coll. Cardiol. 2004，衫，5S-12S)。
依據(jù)該分類，肺高動脈壓包括自發(fā)性肺高動脈壓(IPAH，以前還稱原發(fā)性肺動脈高壓，PPH)，家族性肺高動脈壓(FPAH)，在嬰兒中的持久性肺動脈高壓和相關(guān)的肺高動脈壓(APAH)，其與膠原，先天性全身性肺內(nèi)分流vitiae，門脈高壓，HIV感染，特別的藥和藥物 (例如減食欲劑)攝入有關(guān)，與具有顯著的靜脈/毛細管介入的疾病，例如肺靜脈閉塞疾病和肺毛細管血管瘤病有關(guān)，或者與其它的疾病，例如甲狀腺疾病，糖原存儲疾病，高斯病，遺傳性毛細血管擴張癥，血紅蛋白病，脊髓增生病和脾切除術(shù)有關(guān)。
其它類型的肺動脈高壓包括，例如，與左心疾病，例如與心室或者心臟瓣膜疾病有關(guān)的肺動脈高壓，與呼吸道和/或肺疾病，例如與慢性阻塞性肺疾病，間質(zhì)性肺疾病或者肺纖維化有關(guān)的肺動脈高壓，歸因于慢性血栓形成和/或栓子疾病，例如與肺動脈的血栓栓塞有關(guān)的肺動脈高壓，和通常由炎性疾病過程或者特殊原因(例如與血吸蟲病，結(jié)節(jié)病和腫瘤疾病有關(guān))引起的肺動脈高壓。
慢性阻塞性肺病(COPD)是緩慢地進展并且特征在于由肺氣腫和/或慢性支氣管炎引起的呼吸阻塞的肺部疾病。首先該疾病的癥狀通常從生命向前的第四個到第五個十年出現(xiàn)。在隨后的歲月中，氣短經(jīng)常惡化和咳嗽，與廣泛和有時延長的排出有關(guān)并且妨礙呼吸直至屏息(呼吸困難)，表明本身。COPD主要是吸煙者疾病抽煙造成COPD所有案例的90% 和由COPD引起的所有死亡的80-90%。COPD是主要的醫(yī)學(xué)問題并且代表世界范圍第六種最常見的死因。大約4-6%超過45歲年齡的人受感染。
盡管呼吸的阻塞可能僅僅是局部的和暫時的，但COPD不能治愈。因此，治療的目標(biāo)是改進生命的質(zhì)量，改善癥狀，防止急性惡化和減緩肺機能的累進的損傷?，F(xiàn)有的藥物療法，其在最近二十年到三十年幾乎未改變，是應(yīng)用支氣管擴張藥以打開阻塞的呼吸通道， 和在某些情況中應(yīng)用皮質(zhì)類甾醇以控制肺的炎癥[P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. Ml， 269-280 (2000)]。肺的慢性炎癥，由香煙煙霧或者其它的刺激物引起，是疾病形成后的力量。其機理涉及免疫細胞，其在肺的炎癥反應(yīng)期間分泌各種趨化因子。這吸引嗜中性的細胞和隨后肺泡巨噬細胞到肺和腔的結(jié)締組織。嗜中性細胞分泌蛋白酶混合劑，其主要包含HNE和蛋白酶3。這引起局部的蛋白酶/抗蛋白酶平衡以有利于蛋白酶地轉(zhuǎn)移，尤其導(dǎo)致未受抑制的彈性酶活性和作為它的結(jié)果肺泡細胞的過度降解[J.E. Gadek等，7； Clin. Invest. ■，889-898 (1981) ;Ζ· Werb 等，7； Invest. Dermatol. 79,154-159 (1982);A. Janoff, Am. Rev. Respir. Dis. 132,417-433 (1985) ；P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. Ml, 269-280 (2000)] 0這種組織降解引起支氣管破裂。這與降低的肺彈性有關(guān)，其導(dǎo)致阻塞的呼吸和損害的呼吸。另外，常見的和持續(xù)性的肺的炎癥可能導(dǎo)致支氣管的重塑和因此損傷的形成。這種損傷促進久咳，其特征是慢性支氣管炎。
α-1抗胰蛋白酶(AAT)是小的內(nèi)原性蛋白質(zhì)和代表，如上所述，最重要的內(nèi)生彈性酶抑制劑。在具有該蛋白質(zhì)遺傳缺陷(AADT)的病人中，蛋白酶/抗蛋白酶平衡被改變。 因此，在AADT病人中，HNE作用的有效半徑和持續(xù)時間分別增加到2. 5和6. 5倍[T. G. Liou和 E. J. Campbel 1 ,Biochemistry 1995,16171-16177]。AADT 病人有形成肺氣腫或者 COPD 的上升危險，并且在許多AADT病人中需要肺移植。
支氣管擴張理解為一種支氣管樹的反常擴張?？梢詤^(qū)分為兩種形式囊-狀局部化支氣管擴張和全身化，柱狀支氣管擴張。支氣管擴張可以是先天性的；然而，在大多數(shù)場合下它們特別在吸煙者中獲得并發(fā)現(xiàn)。由于擴張，使得支氣管的分泌物的排泄更加困難，并且保留的支氣管分泌物促進感染。經(jīng)常地，在粘膜的先天性疾病，例如伴有支氣管分泌物的反常粘度的粘液粘稠病情況下和在纖毛運動障礙綜合癥情況下(卡塔格內(nèi)綜合癥)遇到支氣管擴張，損害纖毛的結(jié)構(gòu)與功能和因此分泌物的排泄。支氣管擴張的其它的原因可能是接近膨脹的阻塞，例如被瘤或者異物。削弱支氣管壁的重復(fù)發(fā)生和持續(xù)的感染也被認(rèn)為是原因。此外，存在無法清楚聯(lián)系到感染狀態(tài)或者外生病原(自發(fā)性支氣管擴張)的支氣管擴張。
支氣管擴張?zhí)卣髟谟谑戎行园准毎D(zhuǎn)移到肺組織中。病人顯示在嗜中性活性和保護性抑制劑蛋白之間的明顯失調(diào)，通過嗜中性白細胞分泌的蛋白酶(主要是HNE)產(chǎn)生對肺組織的損害[Schaaf 等，Respiration 67, 52-59 (2000)]。
閉塞性細支氣管炎是一種伴有上皮破壞和在支氣管中富血纖維蛋白的滲出液形成和相鄰氣泡的支氣管炎癥。滲出液的組織機構(gòu)導(dǎo)致結(jié)締組織的塞子由支氣管到達氣泡中。該疾病特征在于在呼吸道中嗜中性白細胞的數(shù)量增加和在游離的彈性蛋白酶和內(nèi)生性彈性蛋白酶抑制劑蛋白之間失調(diào)[Elssner等，斤浙印義Infect. Dis. 3,168-176 (2001)]。先前的感染和藥物作為可能的原因討論。該疾病還可以在移植排斥的范圍內(nèi)發(fā)生。
急性肺損傷(ALI)和它的更明顯的形式，急性呼吸困難綜合征(ARDS)，是與 50-60%死亡率有關(guān)的嚴(yán)重的疾病。根據(jù)1994年的North American-European Consensus Conference (NAECC)的定義，ALI和ARDS通過急性發(fā)作，雙向放射性可見的滲入物， 彡300mmhg (ALI)或者彡200mmHg (ARDS)的Pa02/Fi02指數(shù)，< 18mmHg的肺毛細血管楔壓和沒有左心房高血壓的臨床證據(jù)定義。
急性肺損傷的形成可在肺和膈外的病癥之前。胃含物的吸入，肺炎，煙氣中毒，肺挫傷和近乎溺死被認(rèn)為是肺-特定的發(fā)病誘因。特別地胃含物的吸入和肺炎經(jīng)常被視為肺起因的ALI/ARDS的最初疾病。最常見的間接事件是多器官損傷，膿毒癥，重復(fù)輸血，急性胰炎和燒傷。發(fā)病率是每100 000居民和每年17. 9例ALI和13. 5例ARDS [Luhr等，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159，1849-1861 (1999)]。
在這些疾病形成的過程中，在肺中的大量的炎性變化起主要作用，其由廣泛分支的介質(zhì)系統(tǒng)引起。此外在肺損傷形成的過程中，中性粒細胞起重要的作用，其數(shù)量在炎性過程期間永遠在增加[Chollet-Martin等，J. Respir. Crit. Care Med. 154，594-601 (1996)]。介質(zhì)的作用引起對肺泡毛細管膜的損害，并且這導(dǎo)致肺泡毛細管壁壘增加的滲透性。由于增加的滲透性，蛋白質(zhì)豐富的液體可以滲入蜂窩狀小窩和進入胞間隙；形成低壓的肺水腫。對于ALI/ARDS特有的，這是非心源性的水腫。水腫液體主要包含血纖維蛋白，紅血球，白細胞，透明膜和其它的蛋白質(zhì)。連同活化嗜中性白細胞的產(chǎn)物，蛋白質(zhì)豐富的滲出液導(dǎo)致表面活性劑的機能失調(diào)。炎性過程造成類型II的肺細胞損傷和損失，其形成表面活性劑，導(dǎo)致產(chǎn)生的表面活性劑減少。表面活性劑不足增加蜂窩狀小窩中的表面張力；形成蜂窩狀小窩破裂和肺不張。由于維持灌注，因此存在導(dǎo)致肺左右旁路增加的通風(fēng)/灌注不平衡。此外，順應(yīng)性減少，并且與此相反，肺泡的無效腔增加，因為存在通氣但是由于肺動脈高壓不再充分地灌注的面積。
增加的彈性酶活性，其與肺損傷的嚴(yán)重程度相互關(guān)聯(lián)，可以在ARDS病人的支氣管肺泡的灌洗液體(BALF)中測定。在其中肺損傷的動物模型中(例如通過服用LPS)，該作用可以復(fù)制。這里，用彈性酶抑制劑(例如西維來司他或者elafin，參見下文)的治療相當(dāng)大地減少了 BALF中的彈性酶活性并且改善了肺功能。
在日本和韓國，彈性酶抑制劑(西維來司他，Elaspof)被批準(zhǔn)用于治療與SIRS有關(guān)的急性肺損傷。該可逆的但是反應(yīng)性的化合物對HNE (Ki 200nM)僅僅具有相對弱的的作用和對胰彈性酶起作用(IC5tl 5.6μΜ)。靜脈內(nèi)地服用該活性化合物，口服是不可能的。
Elafin和結(jié)構(gòu)類似物還作為治療有用的彈性酶抑制劑研究。Elafin是抑制兩種彈性酶和蛋白酶3的內(nèi)生的小的蛋白質(zhì)。然而，由于蛋白敏感特性，口服elafin是不可能的。
本發(fā)明的目的是提供作為人嗜中性彈性蛋白酶(HNE)的低分子量的、非-活性的和選擇性的抑制劑的新物質(zhì)，其就其本身而論適于治療和/或預(yù)防特別是肺疾病和心血管系統(tǒng)疾病。
WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/082863 和 WO 2005/082864 公開了作為用于治療慢性阻塞性肺病，急性冠狀動脈綜合征，心肌梗死和心力衰竭的HNE抑制劑的多種1，4-二芳基二氫嘧啶-2-酮衍生物。在WO 2006/082412, WO 2006/136857 和TO 2007/0似815中要求保護用于治療呼吸疾病的這種化合物的二-和多聚體。WO 2008/003412公開了某種1，4- 二芳基二氫嘧啶_2_酮衍生物對于治療肺高動脈壓的應(yīng)用。 在TO 2005/009392描述了作為用于治療高血壓的鈣通道功能的抑制劑的4-芳基二氫嘧啶-2-酮衍生物。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一定的1，4- 二芳基二氫嘧啶-2-酮衍生物特別適合于治療和/或預(yù)防病癥。以下描述的這些化合物是人嗜中性彈性酶(HNE)的低分子量的、非活性的和選擇性的抑制劑，其，令人驚訝地，比由現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物顯示好得多的該蛋白酶的抑制。 另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物在肝細胞中出乎意料地具有低體外清除率和因此改進的代謝穩(wěn)定性。此外，一些根據(jù)本發(fā)明的化合物在含水體系中具有良好溶解性，其考慮到它們的成配方能力和/或靜脈內(nèi)的可服用性是有利的。因此，本發(fā)明的物質(zhì)對于新的用于治療和/或預(yù)防特別是肺和心血管系統(tǒng)的疾病的藥物是有希望的起點。
具體地，本發(fā)明涉及以下通式(I)化合物
權(quán)利要求
1.下式(I)化合物
2.如在權(quán)利要求1中要求保護的式(I)化合物，其中
3.如在權(quán)利要求1或者2中要求保護的式(I)化合物，其中 O Rz1ζ代表式的磺酰胺基團，其中O Rs*表示與苯環(huán)的連結(jié)點Rzi代表氫，甲基或者2-羥乙基，Rz2代表氫，環(huán)丙基，5-或者6-元雜環(huán)基或者5-或者6-元雜芳基或者代表可以被羥基，甲氧基，乙氧基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙酰氨基，環(huán)丙基，5-或者6-元雜環(huán)基或者式-C (=0) -NRz5Rz6基團取代的(C1-C4)-烷基，其中提到的甲氧基和乙氧基取代基本身可以被氟取代至多三次， 并且其中提到的雜環(huán)基基團可以被相同的或者不同的選自甲基，乙基，氧代，羥基，甲氧基和乙氧基的取代基取代至多兩次禾口提到的雜芳基基團可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基， 甲氧基和乙氧基的取代基取代至多兩次， 并且其中Rz5和Rz6彼此獨立地代表氫或者甲基或者連同它們連接的氮原子形成吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)或者嗎啉環(huán)， 或者Rzi和Rz2連同它們連接的氮原子形成吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)或者嗎啉環(huán)， R1代表氰基，R2代表氫，甲基，甲磺?；蛘呤?CH2-C(=0)-NH2基團， 禾口R3代表氫，或者其鹽，溶劑化物或者鹽的溶劑化物。
4.如在權(quán)利要求1或者2中要求保護的式(I)化合物，其中 R23Z代表式
5.如在權(quán)利要求1，2或3要求保護的式(I)化合物，其中 OZ代表式
6.如在權(quán)利要求1，2或4要求保護的式(I)化合物，其中Z代表式
7.制備式(I)化合物的方法，其中 Z代表式
8.制備式(I)化合物的方法，其中
9.如在權(quán)利要求1-6的任何一項中定義的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。
10.如在權(quán)利要求1-6的任何一項中定義的化合物，其在治療和/或預(yù)防肺高動脈壓 (PAH)和其它形式的肺動脈高壓(PH)，慢性阻塞性肺疾病(C0PD)，急性肺損傷(ALI)，急性呼吸困難綜合征(ARDS)，肺氣腫，α -1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纖維化(CF)的方法中應(yīng)用。
11.如在權(quán)利要求1-6的任何一項中定義的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肺高動脈壓(PAH)和其它形式的肺動脈高壓(ΡΗ)，慢性阻塞性肺疾病(C0PD)，急性肺損傷(ALI )， 急性呼吸困難綜合征(ARDS)，肺氣腫，α -1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纖維化(CF)的藥物中的應(yīng)用。
12.藥物，其包含如在權(quán)利要求1-6的任何一項中定義的、與一種或多種惰性的、無毒的、藥用可接受的助劑結(jié)合的化合物。
13.藥物，其包含如在權(quán)利要求1-6的任何一項中定義的、與一種或多種進一步的選自激酶抑制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，可溶解的鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物和活化劑，前列環(huán)素類似物，內(nèi)皮肽受體拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑，β -腎上腺素能受體激動劑，抗膽堿能藥和糖皮質(zhì)激素結(jié)合的化合物。
14.如在權(quán)利要求12或者13中要求保護的藥物，其用于治療和/或預(yù)防肺高動脈壓 (PAH)和其它形式的肺動脈高壓(ΡΗ)，慢性阻塞性肺疾病(C0PD)，急性肺損傷(ALI )，急性呼吸困難綜合征(ARDS)，肺氣腫，α -1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纖維化(CF)。
15.使用一種有效量的至少一種如在權(quán)利要求1-6的任何一項中定義的化合物或者如在權(quán)利要求12-14的任何一項中定義的藥物治療和/或預(yù)防人和動物的肺高動脈壓(PAH) 和其它形式的肺動脈高壓(ΡΗ)，慢性阻塞性肺疾病(C0PD)，急性肺損傷(ALI)，急性呼吸困難綜合征(ARDS)，肺氣腫，α -1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纖維化(CF)的方法。
全文摘要
本申請涉及新的磺酰胺-或者磺基肟-取代的1,4-二芳基二氫嘧啶-2-酮衍生物，它們的制備方法，它們單獨或者結(jié)合治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用和它們對于制備治療和/或預(yù)防疾病，特別是治療和/或預(yù)防肺和心血管系統(tǒng)的疾病的藥物應(yīng)用。
文檔編號C07D403/12GK102482231SQ201080024887
公開日2012年5月30日 申請日期2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月6日
發(fā)明者卡特豪斯 D., 施奈德 D., 梅博姆 D., 馮努斯鮑姆 F., 魯森蒂希 K., 德爾貝克 M., 安勞夫 S., M-J. 李 V. 申請人:拜耳制藥股份公司