專利名稱：一種二氨基原酸酯單體的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種二氨基原酸酯單體的合成方法，屬于有機化學及生物材料技術領 域。
背景技術：
聚原酸酯(Polyorthoesters，Ρ0Ε)是一種酸敏感可生物降解的高分子材料，自上 世紀60年代美國JorgeHeller及其同事首次合成以來，因其良好的表面可控浸蝕性能，在 藥物緩控釋領域得到了很快的發(fā)展。目前，該輔料的抗腫瘤藥物、抗麻醉拮抗劑等的緩釋制 劑正在進行臨床III期的實驗，有望得到美國FDA的批準。聚原酸酯已經(jīng)發(fā)展了四代(Biomacromolecules 2004, 5,1625-1632 ；Adv. Drug Deliv. Rev. 2002，54，1015-1039)，其合成方法分為多元原酸酯和多元醇類的酯交換縮合法 (美國專利4079038 ；美國專利4108646)和多元醇類與一種二(烯酮縮二醇)單體的加成聚 合法(中國專利101052376A ；中國專利1726043A ；美國專利4304767 ；美國專利4957998)。 目前這兩種合成方法均具有較大的局限性酯交換法需要高溫、高壓、較長的反應時間以及 分子量不可控等缺點，該種方法已經(jīng)不再發(fā)展；雖然加成聚合法取得了較大的成功，但需要 一種二(烯酮縮二醇)單體(DETOSU)(中國專利1726177A ；美國專利4513143 ；美國專利 4532335)，這種單體對光和濕氣非常敏感，制備、存儲及使用均需要苛刻的條件。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種簡單、經(jīng)濟，高效的二氨基原酸酯單體合成方法，可用于 新一代聚原酸酯高分子生物材料的研究與開發(fā)。本發(fā)明所說的二氨基原酸酯單體是4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3] 二噁烷，R基是氫或者甲基，是一種全新結構的新一代原酸酯類單體。本發(fā)明合成的4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3] 二噁烷單體結構如下 化學式I所示 其中R基是氫或者甲基。該4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3] 二噁烷單體的合成方法可用下述
反應式表示 其中R基是氫或者甲基。本發(fā)明所述合成方法較詳細的步驟如下1)在有機溶劑中，3-氨基-1，2-丙二醇與三氟乙酸乙酯反應，其摩爾比為0.6-1， 在0-25°C下反應4-24小時生成2，2，2-三氟-N- (2，3- 二羥基丙醇)乙酰胺，粗產(chǎn)物蒸干揮 發(fā)性試劑后溶于乙酸乙酯，經(jīng)酸及飽和鹽水洗，干燥得到純產(chǎn)物，直接用于下步反應。2)在有機溶劑中，在催化劑作用下，2，2，2-三氟-N-(2，3-二羥基丙醇)乙酰胺與 三甲基原酸酯反應，其摩爾比為0. 2-1，在常溫下反應2-24小時，粗產(chǎn)物蒸干揮發(fā)性試劑后 溶于乙酸乙酯，經(jīng)堿溶液及飽和鹽水洗，干燥得到純產(chǎn)物2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R 基-[1，3] 二噁烷-4-亞甲基)乙酰胺(R基是氫或者甲基)，直接用于下步反應。3)在有或無甲苯溶劑條件下，將2-24小時生成2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R 基-[1，3] 二噁烷-4-亞甲基)乙酰胺(R基是氫或者甲基)、5_三氟乙酰胺基戊醇及催化 劑的混合物在110_150°C反應4-24小時，其摩爾比為1 1_2 0. 01-0. 05，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠 柱層析分離得到純產(chǎn)物2，2，2-三氟-N-(2-(5‘-三氟乙酰胺基戊氧基)-2-R基-[1，3] 二 噁烷-4-亞甲基)乙酰胺(R基是氫或者甲基)。4)將2，2，2_三氟-N-(2_(5 ‘-三氟乙酰胺基戊氧基)_2_R基-[1，3] 二噁 烷-4-亞甲基)乙酰胺(R基是氫或者甲基)溶于有機溶劑，加入1.0-2. OM的氫氧化鈉溶 液，室溫攪拌2-24小時，乙醚萃取，水洗及干燥后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離，得到純化合 物二氨基原酸酯單體4_氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3] 二噁烷(R基是氫或者 甲基)。步驟1)所用的有機溶劑是乙氰、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷或者氯仿。步驟2)所用的催化劑是對甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化劑與羥基的摩爾比是 0. 005-0. 05 1，有機溶劑為二氧六環(huán)或者乙氰，三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三 甲基原乙酸酯。步驟3)所用的催化劑是對甲基苯磺酸吡啶鹽或者對甲基苯磺酸與吡啶的混合物 (摩爾比為1 1.1-2)，催化劑與5-三氟乙酰胺基戊醇的摩爾比是0.005-0. 05 1.步驟3)所用的硅膠柱層析分離淋洗液是乙酸乙酯和己烷的混合物，其體積比為 1 1-2。步驟4)所用的有機溶劑是乙氰，二氧六環(huán)，四氫呋喃、二氯甲烷或者氯仿步驟4)所用的硅膠柱層析分離淋洗液是甲醇和二氯甲烷的混合物，其體積比為 1 5-10。本發(fā)明的優(yōu)點是
1.原料易得、合成工藝簡單、經(jīng)濟及產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。2.相比已有的二(烯酮縮二醇)單體(DET0SU)，本發(fā)明合成的單體含有堿性的氨 基，具有保護原酸酯鍵的功能，無光及濕氣敏感性。常溫置于普通樣品瓶中保存一年，經(jīng)核 磁共振及元素分析檢測，其結構無任何變化，證明該原酸酯類新單體極其穩(wěn)定。
具體實施例方式下面的實例將具體說明本發(fā)明的內容，但本發(fā)明的內容不僅僅局限于下面的實施 例。實施例14-氨基甲基-2-氨基戊氧基-[1，3] 二噁烷單體的合成方法，通過下述步驟實現(xiàn)1)2，2，2-三氟-N-(2，3-二羥基丙醇)的制備氮氣氛下，向250毫升三口瓶加入18. 80g (0. 21mol) 3_氨基_1，2_丙二醇和120毫 升乙氰，0°C下緩慢滴加34. 30g(0. 24mol)三氟乙酸乙酯，室溫反應4小時，減壓蒸干揮發(fā)性 試劑后，粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，經(jīng)硫酸氫鉀水溶液(0. 5M)及飽和鹽水洗，硫酸鎂干燥，減壓 蒸餾除去溶劑，真空干燥得到無色油狀純產(chǎn)物34. 9(^，產(chǎn)率為91%。屯NMR (300MHz，OT3OD) δ (ppm) 3. 27-3. 29 (m, 2H, NH-CH2)，3. 47-3. 49 (m, 2H, CH2-OH)，3. 70-3. 78 (m, 1H, CH-0H)， 7. 60 (b, 1H, NH)。2)2，2，2-三氟4-(2-甲氧基-[1，3]二噁烷-4-亞甲基)乙酰胺的制備氮氣氛下，向250 毫升三口 瓶加入 13. 5g(72. 15mmol) 2，2，2_ 三氟-N-(2，3-二 羥基丙醇)乙酰胺、150mg(0.79mmol)對甲基苯磺酸和110毫升乙氰，攪拌均勻后加 入34. 89g(0. 33mmol)三甲基原甲酸酯，室溫反應4小時后，減壓蒸干揮發(fā)性試劑后， 粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，經(jīng)10%碳酸鈉水溶液及飽和鹽水洗，硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除 去溶劑，真空干燥得到無色油狀純產(chǎn)物14. 55g，產(chǎn)率為88%。1H NMR(300MHz，⑶Cl3) δ (ppm) 3. 34-3. 40 (d, 3H, O-CH3)，3. 45-3. 71 (m, 2H, NH-CH2)，4. 15-4. 25 (m, 2H, O-CH2)， 4. 46-4. 53 (m, 1H, 0-CH)，5. 74-5. 79 (d, CHOCH3)，6. 70-7. 64 (b, 1H, NH)。3) 2，2，2-三氟-N-(2-(5 ‘-三氟乙酰胺基戊氧基)_[1，3] 二噁烷_4_亞甲基) 乙酰胺氮氣氛下，向100毫升兩口瓶中加入9. 90g(43. 20mmol)2，2，2-三氟-N-(2-甲 氧基-[1，3] 二噁烷-4-亞甲基)乙酰胺、8.60g(43.20mmol)5-三氟乙酰胺基戊醇及 110mg(0. 44mmol)對甲基苯磺酸吡啶鹽，加熱至130°C反應18小時，冷至室溫后加入少量 乙酸乙酯溶解，硅膠柱層析分離(淋洗洗乙酸乙酯/己烷，體積比1 1-2)得到淡黃 色油狀物 15. 41g,產(chǎn)率是 90 %。1HNMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1. 39-1. 44(t，2H，CH2)， 1. 51-1. 62 (m, 4H, CH2)，3. 35-3. 38 (m, 2H, NH-CH2)，3. 62-3. 65 (m, 2H, NH-CH2)，4. 05-4. 17 (m, 2H, O-CH2)，4. 31-4. 37 (m, 1H, 0-CH)，5. 71-5. 78 (d, CHOCH3)，6. 73-6. 95 (b, 1H, NH)， 7. 25-7. 51 (b, 1H, NH)。4) 4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-[1，3] 二噁烷向250 毫升三口 瓶加入 13. 35g(33. 70mmol)2，2，2-三氟-N-(2-(5 ‘-三氟乙 酰胺基戊氧基)_[1，3] 二噁烷-4-亞甲基)乙酰胺和90ml四氫呋喃，攪拌溶解后加入 75ml 2. OM的氫氧化鈉溶液，室溫繼續(xù)攪拌反應4小時后，乙醚萃取三次。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(淋洗洗甲醇/ 二氯甲烷，體積比1 5-10)得到淡黃色油狀物6. 08g， 產(chǎn)率是 88%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1. 35-1. 61 (m, 6Η, CH2)，2. 70-2. 90 (m，4H， CH2-NH2)，3. 48-3. 79 (m, 3H, O-CH2)，4. 02-4. 09 (m, 2H, 0-CH，O-CH2). 5. 80-5. 86 (d, CHOCH3)； 13C NMR (CDCl3, δ ppm) :23. 12，29. 39，33. 30，33. 51，42. 08，44. 42，62. 28，67. 14，70. 95， 78. 33,115. 45,115. 79 ；Calcd (C9H20N2O3) 204. 3, found m/z 205. 2 (M+H.)，Anal. Calcd for (C9H20N2O3) :C,52. 92 ；H, 9. 87 ；N, 13. 71. Found :C，52. 84 ；H, 9. 80 ；N, 13. 65。實施例24-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-甲基-[1，3] 二噁烷單體的合成方法，通過下述步驟實現(xiàn)1)2，2，2-三氟-N-(2，3-二羥基丙醇)的制備氮氣氛下，向250毫升三口瓶加入18. 80g (0. 21mol) 3_氨基_1，2_丙二醇和120毫 升乙氰，0°C下緩慢滴加34. 30g(0. 24mol)三氟乙酸乙酯，室溫反應4小時，減壓蒸干揮發(fā)性 試劑后，粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，經(jīng)硫酸氫鉀水溶液(0. 5M)及飽和鹽水洗，硫酸鎂干燥，減壓 蒸餾除去溶劑，真空干燥得到無色油狀純產(chǎn)物34. 9(^，產(chǎn)率為91%。屯NMR (300MHz，OT3OD) δ (ppm) 3. 27-3. 29 (m, 2H, NH-CH2)，3. 47-3. 49 (m, 2H, CH2-OH)，3. 70-3. 78 (m, 1H, CH-0H)， 7. 60 (b, 1H, NH)。2) 2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-甲基-[1，3] 二噁烷-4-亞基甲基)乙酰胺的制 備氮氣氛下，向250 毫升三口 瓶加入 10. 16g(54. 3(kimol)2，2，2-三氟-N-(2， 3- 二羥基丙醇)乙酰胺、110mg(0. 58mmol)對甲基本磺酸和80毫升乙氰，攪拌均勻后 加入30. OOg(0. 25mmol)三甲基原乙酸酯，室溫反應4小時后，減壓蒸干揮發(fā)性試劑后， 粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，經(jīng)10%碳酸鈉水溶液及飽和鹽水洗，硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除 去溶劑，真空干燥得到無色油狀純產(chǎn)物11.32g，產(chǎn)率為86%。1H NMR(300MHz，⑶Cl3) δ (ppm) 1. 41-1. 49 (m, 2H, CH2)，1. 56-1. 68 (m, 4H, CH2)，2. 19 (b, 1H, 0-H)，3. 34-3. 41 (q, 2H, CH-NH)，3. 64-3. 68 (q, 2H, CH-0H)，6. 90 (b, 1H, NH).3) 2，2，2-三氟-N-(2-(5 ‘-三氟乙酰胺基戊氧基)_2_甲基-[1，3] 二噁烷_4_亞 甲基)乙酰胺氮氣氛下，向100毫升兩口瓶中加入8. 36g(34. 38mmol)2，2，2-三氟-N-(2-甲氧 基-2-甲基[1，3] 二噁烷-4-亞甲基)乙酰胺、6. 84g (34. 38mmol) 5-三氟乙酰胺基戊醇及對 90mg(0. 34mmol)甲基苯磺酸吡啶鹽，加熱至130°C反應18小時，冷至室溫后加入少量乙酸 乙酯溶解，硅膠柱層析分離(淋洗洗乙酸乙酯/己燒，體積比1 1-2)得到淡黃色油狀物 11. 98g，產(chǎn)率是85%。屯匪R(300MHz,CDCl3) δ (ppm) 1. 41-1. 44 (t，2Η，CH2)，1. 55-1. 63 (m， 4H, CH2)，2. 08-2. 09 (d, 3H, CH3)，3. 34-3. 36 (m, 2H, NH-CH2)，3. 61-3. 65 (m, 2H, NH-CH2)， 4. 02-4. 16 (m, 2H, O-CH2)，4. 30-4. 36 (m, 1H, 0-CH)，6. 75-6. 91 (b, 1H, NH)，7. 24-7. 48 (b, 1H, NH).4) 4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-甲基-[1，3] 二噁烷向250 毫升三口瓶加入 11.96g(29. 14mmol)2，2，2-三氟-N-(2-(5'-三氟乙酰 胺基戊氧基)-2_甲基-[1，3] 二噁烷-4-亞甲基)乙酰胺和80ml四氫呋喃，攪拌溶解后 加入80ml 2. OM的氫氧化鈉溶液，室溫繼續(xù)攪拌反應4小時后，乙醚萃取三次。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(淋洗洗甲醇/ 二氯甲烷，體積比1 5-10)得到淡黃色油狀物5. 48g， 產(chǎn)率是 86%。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1. 45-1. 71 (m, 9Η, CH2, CH3)，2. 67-2. 90 (m， 4H, CH2-NH2)，3. 48-3. 50 (m, 1H, O-CH2)，3. 58-3. 62 (t, 2H, O-CH2)，3. 71-3. 72 (m, 1H, O-CH2)， 4. 06-4. 16 (m, 1H, 0-CH). 13C NMR (CDCl3, δ ppm) 22. 02,22. 32,23. 57,23. 60,29. 63, 32. 58, 33. 32, 33. 60,44. 72,44. 77,62. 21,62. 60,67. 19,67. 27, 78. 44 (CH) , 121. 68, 121. 90. Calcd (C10H22N2O3) 218. 3，foundm/z 219. 2 (M+H+)，241. 2 (M+Na+). Anal. Calcd for (C10H22N2O3) :C, 55. 02 ；H, 10. 16 ；N, 12. 83. Found :C，54. 87 ；H, 10. 06 ；N, 12. 73.
本發(fā)明各個原料的上下限取值和區(qū)間值，以及所列舉的各原料都能實現(xiàn)本發(fā)明， 在此就不一一列舉實施例。
權利要求
一種合成化學式I的二氨基原酸酯單體的方法其中R是氫或甲基。FSA00000149958500011.tif
2.—種權利要求1的二氨基原酸酯單體的合成方法，其特征在于，由下述步驟實現(xiàn)1)在有機溶劑中，3-氨基-1，2-丙二醇與三氟乙酸乙酯反應，其摩爾比為0.6-1，在 0-25°C下反應4-24小時生成2，2，2-三氟-N- (2，3- 二羥基丙醇)乙酰胺，粗產(chǎn)物蒸干揮發(fā) 性試劑后溶于乙酸乙酯，經(jīng)酸及飽和鹽水洗，干燥得到純產(chǎn)物，直接用于下步反應；2)在有機溶劑中，在催化劑作用下，2，2，2_三氟-N-(2，3-二羥基丙醇)乙酰胺與三 甲基原酸酯反應，其摩爾比為0. 2-1，在常溫下反應2-24小時，粗產(chǎn)物蒸干揮發(fā)性試劑后 溶于乙酸乙酯，經(jīng)堿溶液及飽和鹽水洗，干燥得到純產(chǎn)物2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R 基-[1，3] 二噁烷-4-亞甲基)乙酰胺(R基是氫或者甲基)，直接用于下步反應；3)在有或無甲苯溶劑條件下，將2，2，2_三氟-N-(2-甲氧基-2-R基-[1，3]二噁 烷-4-亞甲基)乙酰胺(R基是氫或者甲基)、5_三氟乙酰胺基戊醇及催化劑的混合物在 110-150°C反應4-24小時，其摩爾比為1 1_2 0. 01-0. 05，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離得 到純產(chǎn)物2，2，2-三氟-N-(2-(5‘-三氟乙酰胺基戊氧基)-2-R基-[1，3] 二噁烷-4-亞甲 基)乙酰胺(R基是氫或者甲基)；4)將2，2，2-三氟-N-(2- (5'-三氟乙酰胺基戊氧基)-2-R基-[1，3] 二噁烷-4-亞甲 基)乙酰胺(R基是氫或者甲基)溶于有機溶劑，加入1.0-2.OM的氫氧化鈉溶液，室溫攪拌 2-24小時，乙醚萃取，水洗及干燥后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離，得到純化合物二氨基原酸 酯單體4_氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3] 二噁烷(R基是氫或者甲基)。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的二氨基原酸酯單體的合成方法，其特征在于步驟1)所 用的有機溶劑是乙氰、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷或者氯仿。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的二氨基原酸酯單體的合成方法，其特征在于步驟2)所 用的酸催化劑為對甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化劑與羥基的摩爾比是0.005-0. 05 1， 有機溶劑為二氧六環(huán)或者乙氰，三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三甲基原乙酸酯。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的二氨基原酸酯單體的合成方法，其特征在于步驟 3)所用的催化劑是對甲基苯磺酸吡啶鹽或者對甲基苯磺酸與吡啶的混合物(摩爾比為 1 1. 1-2)，催化劑與5-三氟乙酰胺基戊醇的摩爾比是0.005-0. 05 1。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的二氨基原酸酯單體的合成方法，其特征在于步驟3)所 用的硅膠柱層析分離淋洗液是乙酸乙酯和己烷的混合物，其體積比為1 1-2。
7.根據(jù)權利要求1或2所述的二氨基原酸酯單體的合成方法，其特征在于步驟4)所 用的有機溶劑是乙氰，二氧六環(huán)，四氫呋喃、二氯甲烷或者氯仿。
8.根據(jù)權利要求1或2所述的二氨基原酸酯單體的合成方法，其特征在于步驟4)所 用的硅膠柱層析分離淋洗液是甲醇和二氯甲烷的混合物，其體積比為1 5-10。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二氨基原酸酯單體的合成方法，屬于有機化學及生物材料技術領域。所說的二氨基原酸酯單體就是如化學式I所示的4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3]二噁烷，R基是氫或者甲基，是一種全新結構的新一代原酸酯類單體。這種二氨基原酸酯單體的合成方法，以3-氨基-1，2-丙二醇為原料，經(jīng)三氟乙酸乙酯反應保護氨基后，在酸催化劑作用下雨三甲基原酸酯反應，所得產(chǎn)物在催化劑作用下與5-三氟乙酰胺基戊醇酯交換反應得到單體前體，最后該前體在堿性溶液中脫去三氟乙酰保護基即得二氨基原酸酯單體。本發(fā)明合成方法原料易得、合成工藝簡單、經(jīng)濟及產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，同時該單體在常溫下極其穩(wěn)定，可用于新一代聚原酸酯高分子生物材料的研究與開發(fā)。
文檔編號C07D317/34GK101870686SQ20101019560
公開日2010年10月27日 申請日期2010年6月9日 優(yōu)先權日2010年6月9日
發(fā)明者唐汝培 申請人:江南大學