專利名稱：聯(lián)苯乙酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的聯(lián)苯乙酰胺衍生物，其可用作治療癲癇癥的藥物。
背景技術(shù)：
癲癇癥是由腦神經(jīng)元的超興奮性所引起的慢性病，并且包括在運(yùn)動(dòng)，意識(shí)和知覺(jué)方面的突發(fā)性反常和行為障礙的重復(fù)發(fā)生的癥狀的疾病。三分之一的情況是耐常規(guī)藥物的難處理的癲癇癥。癲癇發(fā)作被分類為局部性癲癇發(fā)作和全身性癲癇發(fā)作。局部性癲癇發(fā)作顯示出行為異常和在大腦半球的任一側(cè)中的局部部分產(chǎn)生的異常的腦電案。局部性癲癇發(fā)作被進(jìn)一步分類為簡(jiǎn)單的局部性癲癇發(fā)作，復(fù)雜的局部性癲癇發(fā)作，和繼發(fā)性全身性強(qiáng)直_陣攣性癲癇發(fā)作。另一方面，全身性癲癇發(fā)作同時(shí)在兩個(gè)大腦半球中顯現(xiàn)，S卩，其沒(méi)有在大腦半球的局部部分產(chǎn)生。全身性癲癇發(fā)作的臨床癥狀是伴隨意識(shí)喪失的在整個(gè)身體中的特征性運(yùn)動(dòng)癥狀。當(dāng)這種癲癇發(fā)作開(kāi)始時(shí)，在兩個(gè)大腦半球同時(shí)地出現(xiàn)腦電圖的畸變。全身性癲癇發(fā)作包括，例如，失神癲癇發(fā)作，非典型性失神癲癇發(fā)作，肌陣攣性癲癇發(fā)作，強(qiáng)直性癲癇發(fā)作，陣攣性癲癇發(fā)作，強(qiáng)直性_陣攣性癲癇發(fā)作，失張力癲癇發(fā)作，韋斯特綜合征和 Lennox-Gastaut 綜合征。癲癇癥的上述癲癇發(fā)作通常通過(guò)藥物療法來(lái)治療。各種抗癲癇藥已經(jīng)被用于其患者中，但是除丙戊酸以外，沒(méi)有對(duì)于局部性癲癇發(fā)作和全身性癲癇發(fā)作(特別地，非典型性失神癲癇發(fā)作和肌陣攣性癲癇發(fā)作)具有廣譜效力的抗癲癇藥。然而，從效力和副作用的觀點(diǎn)來(lái)看，丙戊酸不是足夠的藥物，并且結(jié)果，對(duì)現(xiàn)有藥物來(lái)說(shuō)，仍然有許多具有某些類型的癲癇發(fā)作的難治療的患者。因此，存在著提供一種藥物的大的未滿足的醫(yī)學(xué)需要，該藥物顯示出對(duì)各種各樣的局部性癲癇發(fā)作和全身性癲癇發(fā)作的效力，顯示出治療難治療的癲癇癥的效力，并且在安全性方面具有改善。在許多現(xiàn)有的抗癲癇藥中的作用機(jī)理仍然不完全清楚，因此已經(jīng)認(rèn)為抗癲癇藥通過(guò)復(fù)雜路線中的不同機(jī)理起作用。實(shí)際上，一些抗癲癇藥被用于治療若干神經(jīng)障礙和精神病癥，盡管它們首先作為抗癲癇藥來(lái)制備(Pawel，D. Z et al.，Non-epilepsy use of antiepileptic drugs, Pharmacological Reports, 2006， 58， 1—12)。例如，除裡以夕卜， 沒(méi)有用于穩(wěn)定地治療雙相型障礙(其顯示出具有重復(fù)發(fā)生的躁狂狀態(tài)和抑郁狀態(tài)的情緒不良(即躁狂憂郁))的特效藥，但是一些抗癲癇藥被允許作為情緒穩(wěn)定劑并且于是它們也已經(jīng)被用于治療雙相型障礙?？R西平已經(jīng)被首先使用(Brambilla，P., Barrale, F., Soares, J. C. , Perspectives on the use of anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2001, 4, 421-446)，并且現(xiàn)在，已經(jīng)使用丙戊酸。除鋰外，丙戊酸在臨床上被用作用于治療雙相型躁狂狀態(tài)的第一線藥物(Angel, I and Horovitzj Τ.，Bipolar disorder and valproic acid)。然而，沒(méi)有用于治療雙相型抑郁的合適的藥物，因此希望提供一種新的藥物，其可用于治療躁狂和抑郁兩者。
專利參考文獻(xiàn)1公開(kāi)了具有抗心律失常效果的聯(lián)苯烷基胺。其化學(xué)結(jié)構(gòu)由下式描述
權(quán)利要求
1.下式(A)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R%Rb，Rc和Rd全部是氫原子。
3.權(quán)利要求2的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子，CV3 烷基，c3_7環(huán)烷基-CV3烷基和C3_6環(huán)烷基，其中所述烷基，環(huán)烷基-烷基和環(huán)烷基可以被1-5 個(gè)氟原子取代，條件是當(dāng)R1，R2，R3，R4和R5全部是氫原子時(shí)，R8和R9中的至少一個(gè)是氫原子。
4.權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的化合物，或其水合物或溶劑化物，其中R1，R2和R3獨(dú)立地選自氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基，三氟甲氧基，Cu烷基-S(O)n-和氰基，其中所述烷基-S(O)n-可以被1-5個(gè)氟原子取代。
5.權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的化合物，或其水合物或溶劑化物，其中R1，R2和R3獨(dú)立地選自氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基和三氟甲氧基。
6.權(quán)利要求2至5中任一項(xiàng)的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R9是氫原子。
7.權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R4和R5獨(dú)立地選自氫原子，氟原子，氯原子，C1^3烷基，三氟甲基和三氟甲氧基。
8.權(quán)利要求2至7中任一項(xiàng)的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫原子，甲基，乙基，羥基和CV3烷氧基，條件是當(dāng)R6和R7之一是羥基時(shí)，另一個(gè)不是羥基或Cp3烷氧基。
9.權(quán)利要求2的化合物或其水合物或溶劑化物，其中R1，R2和R3獨(dú)立地選自氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基和三氟甲氧基， R4和R5獨(dú)立地選自氫原子，氟原子，氯原子，三氟甲基和三氟甲氧基， R6和R7獨(dú)立地選自氫原子，甲基，羥基和甲氧基，條件是當(dāng)R6和R7之一是羥基時(shí)，另一個(gè)不是羥基或甲氧基，R8是氫原子，甲基或乙基，和 R9是氫原子。
10.權(quán)利要求2或權(quán)利要求9的化合物，或其水合物或溶劑化物，其中R1，R2，R3，R4和 R5不同時(shí)全部是氫原子。
11.權(quán)利要求2的化合物或其水合物或溶劑化物，其中該化合物選自 隊(duì)^二甲基-2-[4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[3’_(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，N-甲基-2-[3’_(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，N-甲基-2-[2’_(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，N-乙基-2-[2’_(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2_ (3’，4’-二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (4’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (4’-氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2_ (3’-氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2_ (2’-氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2- (2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-N, N- 二甲基乙酰胺，N-甲基-2- (3’ -甲基聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺，2_ (5-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (4-氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2- (2’，4- 二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺2-(2’，4- 二氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2_ (3’ -氯-4-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (4’-溴聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (3’-溴聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (4’ -溴聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)丙酰胺，2- (2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-丙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)-2_羥基乙酰胺，2- (2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基-N-甲基乙酰胺，2-(聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基-N，N- 二甲基乙酰胺，2-(2’，3’，5’-三氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-(4’ -氯-2’ -氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-[3’-氟-4’-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[3’_氟-5’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[4’_氯-3’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[4’_(三氟甲氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-(2’，4’-二氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-[3’_(三氟甲氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[2’_氟-5’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[2’_氯-4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-(2’-氯-3’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-(5’-氯-2’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-(2’，3’，4’-三氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-[2’_氟-5’-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-(2’，5’-二氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，N-甲基-2-[3’_(三氟甲氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-(2’ -氟-5-硝基聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (3-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (3-氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2_ (5-氯聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-(5-氯-2’ -氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2- (5-氯-2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-[4_氯-4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-[3’_氟-5-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，2-(3’，5’-二氯-5-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_ (3’，5’-二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，1-(2’_氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-環(huán)丙烷-甲酰胺，1-(3’_氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-環(huán)丙烷-甲酰胺，2-氟-2-(3’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2-氟-2- (2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺， 2-氟-2- (4’ -氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺， 2- (3’ -氯聯(lián)苯-2-基)-2-氟乙酰胺，.2，2-二氟-2-(3’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，.2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-12, 2-N-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-.3’ -氯聯(lián)苯-2-基)-2，2- 二氟乙酰胺， 聯(lián)苯-2-基)-2，2-二氟乙酰胺， 3’-氟聯(lián)苯-2-基)丙酰胺， 5-氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 3’，5- 二氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 3’，5’ - 二氯-5-氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 3’，4- 二氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 3’，5’ - 二氯-4-氟聯(lián)苯-2-基)-2_羥基乙酰胺， 5’ -氯-2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 2’-氟聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基乙酰胺， 2’-氟聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基-N-甲基乙酰胺， 2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基-N，N- 二甲基乙酰胺， 4’-氟聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基乙酰胺， 4’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基-N，N- 二甲基乙酰胺，或 3’-氯聯(lián)苯-2-基)-2_甲氧基乙酰胺。 權(quán)利要求2的化合物或其水合物或溶劑化物，其中該化合物選自 2’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 甲基-2-[4’_(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺， 3’-氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 2’-氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 2’，3’ - 二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 3’-氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 2’，5-二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 4_氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 聯(lián)苯-2-基)-N-甲基丙酰胺， 聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 2’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺， 2，，3，，5，-三氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 3’，5’ - 二氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 3’ _氯_5’ -氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 2’ _氯_5’ -氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 3，，4，，5，-三氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 5’-氯-2’-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]乙酰胺， 4，4’ - 二氯聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 4，4’ - 二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 4，4’-二氟聯(lián)苯-2-基)-N-甲基乙酰胺， 3，3’ - 二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺， 2’，5’ - 二氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2_(聯(lián)苯-2-基)-2-氟乙酰胺，2-氟-2-(2’ -氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺，2- (3’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2- (3’，5’ - 二氯聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2- (2’ -氯-5，-氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2- (4-氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2- (2’ -氯聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，2- (3’ -氯-5’ -氟聯(lián)苯-2-基)-2-羥基乙酰胺，或2-羥基-2-(3，，4，，5，-三氟聯(lián)苯-2-基)乙酰胺。
12.
13.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其水合物或溶劑化物，和藥用可接受的載體。
14.一種抗癲癇藥，其包括權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其水合物或溶劑化物作為活性成分。
15.一種用于雙相型障礙的情緒穩(wěn)定藥物，其包括權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其水合物或溶劑化物作為活性成分。
16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其水合物或溶劑化物用于制備抗癲癇藥的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其鹽，其中R1，R2和R3獨(dú)立地選自氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-6烷基，被氟原子取代的C1-6烷氧基等；R4和R5獨(dú)立地選自氫原子，氟原子，氯原子，C1-6烷基，被氟原子取代的C1-6烷氧基等；R6和R7獨(dú)立地選自氫原子，氟原子，甲基，乙基，羥基等；和R8和R9獨(dú)立地選自氫原子，C1-6烷基等，其可用作用于治療或預(yù)防包括局部性癲癇發(fā)作和/或全身性癲癇發(fā)作的各種類型的癲癇癥的藥劑。
文檔編號(hào)C07C255/57GK102282124SQ20098015459
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2009年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者巖間圣司, 田中知行, 矢島奈奈 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社