專(zhuān)利名稱(chēng)：三氟乙?；〈沫h(huán)胺及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三氟乙?；〈沫h(huán)胺及其衍生物 的制備方法。
背景技術(shù)：
三氟乙?；〈沫h(huán)胺尤其是三氟乙?；〈倪哙な切滤幯邪l(fā)中一類(lèi)很重 要的中間體。如John J. Baldwin等人于2007年公開(kāi)的腎素抑制劑的發(fā)明專(zhuān)利中 (WO2006042150A1 and WO2007117560 A2)就報(bào)道了3-三氟乙?；哙そY(jié)構(gòu)作 為制備該類(lèi)抑制劑的一個(gè)重要中間體結(jié)構(gòu)。
目前為止，三氟乙?；〈沫h(huán)胺及其衍生物的制備方法主要是通過(guò)羰基邊 上的碳負(fù)離子與三氟乙酸酐或三氟乙酸酯類(lèi)衍生物反應(yīng)得到(WO 2008053031 Al; WO2006047528; US2006089496; WO2004064778 A2; WO 9卯6402 Al; Organic Preparations and Procedures International, 26(2)， 249 (1994); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(9), 2253 (2005 ) ， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(15), 4141 (2006) ， ； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(21), 5584-5589 (2006) ; Journal of Medicinal Chemistry, 50(22), 5339 (2007))。
該方法的局限性在于一定要有一羰基存在，而且反應(yīng)后生成的產(chǎn)物中，仍然 保持有額外的羰基。
目前為止，直接從通過(guò)轉(zhuǎn)換醛基，羧基或酯基為三氟乙酰基的方法制備三氟 乙?；〈h(huán)胺衍生物的方法非常有限。而且都要用到同一種價(jià)格昂貴的試劑 (三氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF3).但該方法不需要羰基的存在引導(dǎo)，而且
CF3C02Et
或
(CF3CO)20
(n)
堿LDA, LiH
等；A， B， C=
N原子或
(III)
C原子
4反應(yīng)后生成的產(chǎn)物中，也不會(huì)有有額外的羰基存在。該類(lèi)方法最早報(bào)道于2005 年(US2005234101)。
HC^CF3
1) TMSCF3, CsF, THF, rt —-5。 C 丫 Martin':
CH2Cl2，
、N'
(IV)
-
THF， 1.5 h， -5° C; 1 h， 20° C 、2)HC1， H20,1 h， 20。 C
々
(V)
， 0<^3 。^CF3
人 H2(3bar),10%Pd-C， : 3
Sj^ MeOH，4h，rt， J
、N'
(VI)
(VII)
此后，陸續(xù)有兩家研究小組報(bào)道利用該方法制備三氟乙?；〈哙?br> (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 79(7), 1133-1145 ( 2006 )， WO2006042150A1 and WO2007117560 A2)。
Method 1:
R
R=Boc， Ts (VIII)
1) TMSCF3, CsF, THF
2) 4N HCI
R=Boc， Ts (IX)
-
Method 2: TMSCF3， Bu4NOAc， PhMe
2007年，Jonathan J. Reeves報(bào)道了利用三氟醋酸酐，吡啶，甲苯體系直接將
羧基轉(zhuǎn)化為三氟乙酰基的方法(Tetrahedron Letters 48 (2007) 189)，但是目前還
沒(méi)有報(bào)道直接用于三氟乙?；〈h(huán)胺衍生物的制備。
o o
(X) (XI)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題為提供一種三氟乙酰基取代環(huán)胺衍生物的制備方 法，尤其是一步法將羧基轉(zhuǎn)化為三氟乙?；瑫r(shí)在氮原子上進(jìn)行保護(hù)基或取代基 轉(zhuǎn)換。
5為此，本發(fā)明公開(kāi)了一種式(I )三氟乙?；〈h(huán)胺衍生物的制備方法，
包括下列步驟
以式II所示化合物為底物，溶于高沸點(diǎn)溶劑或二氯甲垸，加入三氟醋酸酐、 有機(jī)堿，反應(yīng)生成以式I所示化合物，反應(yīng)式如下
H2 n
仰
(I)
其中，R選自Q-Q垸基，芳香基，芐基，R2CO-， R3OCO-， Cbz, CF3C(0)-;
Ri選自d.d8垸基，羰基；R2選自d.Ci8烷基芳香基，芐基；113選自d.C18 垸基，芳香基，芐基；n=0,l,2,3,4,5;在以上基團(tuán)中，各自可不被取代或被一個(gè)
或多個(gè)取代基取代。 在一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)堿為吡啶。 在一些實(shí)施方式中，所述高沸點(diǎn)溶劑可為甲苯，二甲苯，三甲苯或甲基叔丁
在一些實(shí)施方式中，所述式II所示化合物為4-哌啶甲酸、l-芐基-4-哌啶甲酸、 l-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸、l-芐氧羰基-4-哌啶甲酸、l-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸 或1_芐基_4-吡咯烷甲酸。
在一些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)具體步驟為式II所示化合物溶于甲苯，二甲苯，三甲苯，甲基叔丁基醚等高沸點(diǎn)溶劑或二氯甲烷，然后室溫下緩慢滴加三氟乙酸 酐，加畢，冰浴冷卻反應(yīng)液至0度，緩慢滴加吡啶，滴完后，升溫至40 60攝 氏度，反應(yīng)24 48小時(shí)，反應(yīng)液降至0攝氏度，滴加水，然后升溫至45 60 度，反應(yīng)1 4小時(shí)。
在一些實(shí)施方式中，所述R為H、叔丁氧羰基、芐基或芐氧羰基時(shí)，所述反應(yīng) 式如下
本發(fā)明提供的三氟乙酰基取代環(huán)胺衍生物的制備方法具有原料，試劑便宜， 路線(xiàn)操作方便，條件溫和，收率高，可放大制備的特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所提供了制備式I的化合物，或其鹽或水合物的過(guò)程。在此描述本發(fā)明 的化合物的制備過(guò)程。
貫穿這種過(guò)程的以下描述中應(yīng)該可以理解，在合適時(shí)，將在各種反應(yīng)物和中 間體上，以有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易理解的方式增加合適的保護(hù)基，隨 后移除。例如"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)中描述了使用這種保護(hù)基的常規(guī)步驟以及合 適的保護(hù)基的例子。也可以理解，通過(guò)化學(xué)操控從一種基團(tuán)或取代基轉(zhuǎn)換為另 一種基團(tuán)或取代基可以在向終產(chǎn)物的合成路徑中的任何中間體或終產(chǎn)物上進(jìn)行， 其中轉(zhuǎn)換的可能類(lèi)型只由通往狀態(tài)的過(guò)程中的分子或轉(zhuǎn)換中使用的試劑攜帶的 功能的內(nèi)在不相容性來(lái)限制。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易理解這種內(nèi)在不 相容性，以及通過(guò)適當(dāng)?shù)捻樞蜻M(jìn)行合適的轉(zhuǎn)換和合成步驟來(lái)克服它們的方法。下 文給出了轉(zhuǎn)換的例子，可以理解，所描述的轉(zhuǎn)換不僅局限于例示轉(zhuǎn)換中的通用基 團(tuán)或取代基。Comprehensive Organic Transformations — A Guide'to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)給出了其它合適轉(zhuǎn)
7化的參考和說(shuō)明。有機(jī)化學(xué)教科書(shū)，例如"Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)或"Organic Synthesis", Smith, McGmw Hill, (1994)描
述了其它合適反應(yīng)的參考和說(shuō)明。中間體和終產(chǎn)物的純化方法包括例如在柱或轉(zhuǎn) 板上的正相或反相色譜、重結(jié)晶、蒸餾以及液-液或固-液萃取，這些方法都是本 領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。除非有不同的解釋?zhuān)〈突鶊F(tuán)的定義和式I中一 樣。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"室溫"和"環(huán)境溫度"表示在16到25。C之間的溫度。 除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"分餾"表示關(guān)于所使用溶劑的溫度達(dá)到或超過(guò)指定溶劑的 沸點(diǎn)。
縮寫(xiě)
Boc: (CH3)3COC(0)-，叔丁氧羰基
Bn:PhCH2-，節(jié)基
Cbz: BnOC(O)-，節(jié)氧羰基
TFAA: (CF3CO)20，三氟醋酸酐
TMSCF3: (CH3)3SiCF3 ，(三氟甲基)三甲基硅烷
以下結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明 本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法， 通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠(chǎng)商所建議的條件。比例和百分比基于重量，除 非特別說(shuō)明。
實(shí)施例1:制備l，4-二(三氟乙酰基)哌啶
稱(chēng)量4-哌啶甲酸(70g)加入2L三頸瓶中，加入(200ml)甲苯，室溫下緩慢滴加 三氟乙酸酐(TFAA，415ml)，加畢，冰浴冷卻反應(yīng)液至0度，緩慢滴加吡啶(350ml),滴完后，升溫至50度，反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)液降至O攝氏度，滴加水(750ml)，然后 升溫至45度，反應(yīng)2小時(shí)。
反應(yīng)液分層后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水、飽和Na2C03溶液、飽和 NaCl溶液洗滌，Na2SO4干燥后濃縮得粗產(chǎn)品103g粗產(chǎn)品，過(guò)柱后提純得l,4-二 (三氟乙?；?哌啶(73g,產(chǎn)品室溫下為淡黃色油狀物).
1H NMR (300 MHz， CDC13) S 4.47 (m, 1H), 4.06 (br.d, 1H), 3.32 (ddd， 1H), 3.22 -3.00 (m, 2H), 2.06 (m， 2H)， 1.71 - 1.88 (m, 2H). 19FNMR(400mHz, CDC13): -68.96, -69.03, -77.21, -82.06ppm. MS-ESI(-): cal. 277; found: 276(M-1)+,
實(shí)施例2:制備1，4-二(三氟乙?；?哌啶
<formula>formula see original document page 9</formula>
制備方法同實(shí)驗(yàn)1.
實(shí)施例3:制備l，4-二(三氟乙?；?哌啶
<formula>formula see original document page 9</formula>
制備方法同實(shí)驗(yàn)1.
實(shí)施例4:制備1，4-二(三氟乙酰基)哌啶
<formula>formula see original document page 9</formula>制備方法同實(shí)驗(yàn)1. 實(shí)施例5:制備1，3-二(三氟乙?；?吡咯烷
制備方法同實(shí)驗(yàn)1.
& NMR (300 MHz, CDC13) S 3.58~3.95(m, 5H), 2.14~2.43(m, 2H). MS-ESI: cal. 263; found: 262(M-1)+, 294(M+MeOH-l)+,
實(shí)施例6:制備4-三氟乙?；哙?br> 稱(chēng)量1，4-二(三氟乙?；?哌啶(31g)溶于甲醇(150ml)中，加入碳酸鉀(31g)和水 (10ml)室溫下攪拌2h.濃縮干后用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾，濾液用硫酸鈉干燥，濃縮 后得粗產(chǎn)品(42g)，過(guò)柱提純得4-三氟乙?；哙?18g，淡黃色油狀物).
& NMR (300 MHz， CDC13) 5 3.19(m, 2H), 2.93(m, 1H)， 2.72(m, 2H), 1.80~2.00 (m， 2H), 1.58 一 1.71 (m, 2H). MS-ESI: cal. 181; found: 214(M+Na+),
實(shí)施例7:制備l-芐基-4-三氟乙?；哙?-三氟乙?；哙?8g)溶于THF(50ml),加入Et3N(6.7g),緩慢滴加 BnBr(7.6g)，滴完后室溫下攪拌12h.反應(yīng)液濃縮干，加入少量的水，用乙酸乙酯 萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥后濃縮干得粗品l-芐基-4-三氟 乙?；哙?12.9g,淡黃色油狀物).
^NMR Hyq-26-l
&雨R (300 MHz, CDC13) 5 7.27~7.36(m， 5H), 3.53(s, 2H), 2.94(ddd, 2H), 2.80(m, 1H)， 2.08 (ddd， 2H), 1.77 - 1.92 (m， 4H). 19FNMR(400mHz， CDC13):陽(yáng)77.37卯m
MS-ESI: cal. 271; found: 272(M+H)+, 290(M+H+H2O)+， 304(M+H+MeOH)+， 實(shí)施例8:制備l-叔丁氧羰基-4-三氟乙?；哙?br> 1，4-二(三氟乙?；?哌啶(53g )溶于MeOH(350ml)中，加入K2C03(52.9g)和 H2O(10ml)，室溫下攪拌2小時(shí)(TLC顯示A反應(yīng)完)，再緩慢滴加二碳酸二叔丁 酯(46g, Boc20)至反反應(yīng)液中，加畢，繼續(xù)室溫反應(yīng)3h(TLC顯示B反應(yīng)完)。
反應(yīng)液濃縮干，加入H2O(200ml)，用EA萃取，有機(jī)層用水，飽和氯化鈉 溶液洗滌，干燥后濃縮得粗品l-叔丁氧羰基-4-三氟乙?；哙?53g,淡黃色固 體).
& NMR (300 MHz, CDC13) 5 4.15(br. d， 2H), 2.96(dddd， 1H), 2.85(br. dd, 2H), 1.91(br.d， 2H), 1.59 - 1.71 (m， 2H), 1.47(s， 9H). 19FNMR ()OOmHz, CDC13): 國(guó)77.31ppm. MS-ESI(-): cal. 281; found: 280(M-1)+,
實(shí)施例9:制備1，3-二(三氟乙?；?哌啶
11稱(chēng)量3-哌啶甲酸(70g)加入2L三口瓶中，加入甲苯(200ml)，室溫下緩慢滴 加三氟乙酸酐(TFAA, 415ml),加畢，冰浴冷卻反應(yīng)液至0度，緩慢滴加吡啶 (350ml)，滴完后，升溫至50度，反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)液降至O度，滴加水(750ml)， 然后升溫至45度，反應(yīng)2小時(shí)。
反應(yīng)液分層后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水、飽和碳酸氫納溶液洗滌， Na2S04干燥后濃縮得粗產(chǎn)品(121g)，粗產(chǎn)品過(guò)柱后提純得1，3-二(三氟乙?；? 哌瞎(108g,產(chǎn)品室溫下為淡黃色油狀物).
NMR (300 MHz, CDC13) S 4.49 4.57(m, 1H), 3.96~4.16(m, 1H)， 2.83~3.39 and 3.76 (each m, 3H)， 2.25(m， 1H), 1.59 — 2.00 (m, 3H).
MS-ESI(-): cal. 277; found: 276(M-l)+，
實(shí)施例10:制備3-三氟乙?；哙?br> 稱(chēng)量1，3-二(三氟乙?；?哌啶(35g)溶于甲醇(150ml)中，加入碳酸鉀(34.9g) 和水(15ml)室溫下攪拌2h. (TLC1顯示A反應(yīng)完)
濃縮干后用乙酸乙酯(200ml)溶解產(chǎn)品過(guò)濾，濾液用硫酸鈉干燥，濃縮后得粗 產(chǎn)品(44g)，過(guò)柱提純得3-三氟乙?；哙?19.1g,淡黃色油狀物).
MS-ESI: cal. 181; found: 204(M+Na)+.
實(shí)施例ll:制備l-芐基-3-三氟乙?；哙?br> 3-三氟乙?；哙?9.1g)溶于THF(50ml)，加入Et3N(7.62g),緩慢滴加 BnBr(8.65g)，滴完后室溫下攪拌1211..反應(yīng)液濃縮干，加入水(30ml)，用乙酸乙酯 (50ml)萃取三次，有機(jī)層用水(20ml)洗滌三次和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干
12燥后濃縮干得粗品l-芐基-3-三氟乙?；哙?12.1g，淡黃色油狀物).
iH雇R (300 MHz， CDC13) S 7.15~7.36(m, 5H)， 3.31~3.63(M, 3H), 3.51(S, 2H)，
1.93~2.34 (m, 4H), 1.38~1.80(m, 2H). 19FNMR(CDC13， 400mHz): -77.49, -83.58j5pm.
MS-ESI: cal. 271; found: 272(M+H)+， 290(M+H2O+H)+, 304(M+MeOH+H)+. 實(shí)施例12:制備l-叔丁氧羰基-3-三氟乙?；哙?br> 1，l'-(piperidine陽(yáng)l，3-diyl)bis(2，2,2-trifluoroethanone) (73g)溶于MeOH(500ml) 中，加入K2CO3(72.8g)和水(30ml)，室溫下攪拌2小時(shí)(TLC顯示反應(yīng)完)，再緩 慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc20, 63.2g)至反反應(yīng)液中，加畢，繼續(xù)室溫反應(yīng) 3h(TLC跟蹤反應(yīng))
反應(yīng)液濃縮干，加入水(250ml)，用乙酸乙酯(500mol)萃取三次，有機(jī)層用 水(100ml)洗滌三次，飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥后濃縮得粗品(70g)，柱層析得 純品l-叔丁氧羰基-3-三氟乙?；哙?61g,淡黃色油狀物).
'H NMR (300 MHz， CDC13) S 4.17(m, 1H)， 3.95(ddd, 1H), 2.84 3.13(each m， 3H), 2.10 (m, 1H), 1.75~1.83(m， 1H), 1.50 - 1.63 (m, 2H), 1.47(s, 9H). 19FNMR(CDC13, 400mHz): -77.84ppm.
MS-ESI: cal. 281; found: 304(M+Na)+，
實(shí)施例13:制備l-叔丁氧羰基-3-三氟乙?；量┷?br> <formula>formula see original document page 13</formula>
稱(chēng)量1，3-二(三氟乙?；?吡咯垸(100mg)溶于甲醇(5ml)中，加入水(0.5ml)， K2CO3(105mg)，室溫下反應(yīng)2h, (TLC跟蹤原料反應(yīng)完全)。加入Boc20(83mg )， 繼續(xù)反應(yīng)lh 。反應(yīng)液濃縮干，加入乙酸乙酯(15ml)，用水(5mL)洗滌三次，在用飽和NaCl 溶液洗滌，干燥后濃縮得l-叔丁氧羰基-3-三氟乙?；量┩?98mg,淡黃色油狀 物)。
NMR (300 MHz, CDC13) S 3.44~3.73(m, 5H), 2.19~2.30(m, 2H), 1.48(s， 9H). MS陽(yáng)ESI(-): cal. 267; found: 266(M-1)+,
實(shí)施例14:制備4-三氟乙?；哙げ菟猁}
稱(chēng)量4-三氟乙酰基哌啶(6.7g)加入250ml乙酸乙酯，室溫?cái)嚢柚寥芙猓渭?9.6g草酸在100ml乙酸乙酯的溶液。加完，攪拌12 h (至不再有固體析出)。固 體過(guò)濾干燥后得4-三氟乙?；哙げ菟猁}(8.3g,白色固體).
NMR (300 MHz, D20) S 3.33(br. d， 2H)， 2.82(br.dd, 2H), 1.90~2.04(m, 3H), 1.45~1.59(m, 2H).
本發(fā)明的范圍不受所述具體實(shí)施方案的限制，所述實(shí)施方案只欲作為闡明本發(fā) 明各個(gè)方面的單個(gè)例子，本發(fā)明范圍內(nèi)還包括功能等同的方法和組分。實(shí)際上， 除了本文所述的內(nèi)容外，本領(lǐng)域技術(shù)人員參照上文的描述和附圖
可以容易地掌握 對(duì)本發(fā)明的多種改進(jìn)。所述改進(jìn)也落入所附權(quán)利要求書(shū)的范圍之內(nèi)。
1權(quán)利要求
1.一種式(I)三氟乙酰基取代環(huán)胺衍生物的制備方法，包括下列步驟以式II所示化合物為底物，溶于高沸點(diǎn)溶劑或二氯甲烷，加入三氟醋酸酐、有機(jī)堿，反應(yīng)生成以式I所示化合物，反應(yīng)式如下其中，R選自C1-C6烷基，芳香基，芐基，R2CO-，R3OCO-，Cbz，CF3C(O)-；R1選自C1-C18烷基，羰基；R2選自C1-C18烷基，芳香基，芐基；R3選自C1-C18烷基，芳香基，芐基；n＝0，1，2，3，4，5；在以上基團(tuán)中，各自可不被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)堿為吡啶。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述高沸點(diǎn)溶劑可為甲苯，二 甲苯，三甲苯或甲基叔丁基醚。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述式II所示化合物為4-哌啶 甲酸、l-芐基-4-哌啶甲酸、l-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸、l-芐氧羰基-4-哌啶甲酸、 1 -叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸或1 -芐基-4-吡咯烷甲酸。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)具體步驟為式II所示 化合物溶于甲苯，二甲苯，三甲苯，甲基叔丁基醚或二氯甲烷，然后室溫下緩慢 滴加三氟乙酸酐，加畢，冰浴冷卻反應(yīng)液至0度，緩慢滴加吡啶，滴完后，升溫 至40 60攝氏度，反應(yīng)24 48小時(shí)，反應(yīng)液降至O攝氏度，滴加水，然后升溫 至45 60度，反應(yīng)1 4小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述R為H、叔丁氧羰基、芐基 或芐氧羰基時(shí)，所述反應(yīng)式如下-
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三氟乙?；〈沫h(huán)胺及其衍生物的制備方法。一種式I三氟乙?；〈h(huán)胺衍生物的制備方法，包括下列步驟以式II所示化合物為底物，溶于高沸點(diǎn)溶劑或二氯甲烷，加入三氟醋酸酐、有機(jī)堿，反應(yīng)生成以式I所示化合物，其中，R選自C1-C18烷基，芳香基，芐基，R₂CO-，R₃OCO-，Cbz，CF3C(O)-；R₁選自C₁-C₁₈烷基，羰基；R₂選自C₁-C₁₈烷基，芳香基，芐基；R₃選自C₁-C₆烷基，芳香基，芐基；n＝0，1，2，3，4，5；本發(fā)明提供的三氟乙?；〈h(huán)胺衍生物的制備方法具有原料，試劑便宜，路線(xiàn)操作方便，條件溫和，收率高的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D227/06GK101492421SQ20091004538
公開(kāi)日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2009年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月15日
發(fā)明者盧壽福 申請(qǐng)人:艾琪康醫(yī)藥科技(上海)有限公司