專(zhuān)利名稱(chēng)：作為葡糖激酶激活劑的取代的苯乙酰胺及其用途的制作方法
葡糖激酶(GK)是在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的四種己糖激酶之一[Colowick，S.P.，酶(The Enzymes)，Vol.9(P.Boyer編輯)學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)，紐約，NY，第1-48頁(yè)，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代謝的第一步，即將葡萄糖轉(zhuǎn)化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限的細(xì)胞分布，其主要被發(fā)現(xiàn)于胰β-細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中。此外，GK是這兩類(lèi)細(xì)胞中葡萄糖代謝的限速酶，已報(bào)道這兩類(lèi)細(xì)胞在整個(gè)身體的葡萄糖體內(nèi)平衡起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderman，N.B.Joslin′s糖尿病(C.R.Khan和G.C.Wier編輯)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115頁(yè)，1994]。在GK顯示出最高活性的一半時(shí)，葡萄糖的濃度大約為8mM。而當(dāng)葡萄糖在很低濃度(＜1mM)時(shí)，另外三種己糖激酶即被飽和。因此，當(dāng)進(jìn)食含碳水化合物餐后，隨著血中葡萄糖濃度從禁食(5mM)增加至餐后(約等于10-15mM)水平，通過(guò)GK途徑的葡萄糖流量提高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.，營(yíng)養(yǎng)學(xué)年度綜述(Ann.Rev.Nutrition)Vol.13(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick編輯)，年度綜述(Annual Review)，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496頁(yè)，1993])。這些發(fā)現(xiàn)得益于10年前的假設(shè)GK在β-細(xì)胞和肝細(xì)胞中起到葡萄糖傳感器的作用(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F(xiàn).M.美國(guó)生理學(xué)雜志(Amer.J.Physiol.)246，E1-E13，1984)。近年來(lái)，在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中的研究已經(jīng)證實(shí)GK確實(shí)在整個(gè)身體的葡萄糖體內(nèi)平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。不表達(dá)GK的動(dòng)物在出生后幾日內(nèi)死于嚴(yán)重的糖尿病，而過(guò)度表達(dá)GK的動(dòng)物已經(jīng)改善了葡萄糖耐受(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，細(xì)胞(Cell)83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F(xiàn).等，F(xiàn)ASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通過(guò)β-細(xì)胞中的GK與增加的胰島素分泌偶聯(lián)，通過(guò)肝細(xì)胞中的GK與增加的糖原沉積以及或許降低的葡萄糖產(chǎn)生偶聯(lián)。
發(fā)現(xiàn)II型青年成熟期突發(fā)型糖尿病(MODY-2)(MODY-2)是由GK基因突變后功能喪失而引起，表明GK在人體中也起葡萄糖傳感器的作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，生物化學(xué)雜志(Biochem.J.)309，167-173，1995)。通過(guò)鑒定表達(dá)突變型GK并伴隨增加的酶活性的患者，提供了進(jìn)一步的證據(jù)支持GK在人的葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)中扮演重要的角色。這些患者表現(xiàn)出與不正常提高的血漿胰島素水平相關(guān)的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(New England J.Med.)338，226-230，1998)。盡管在大多數(shù)II型糖尿病患者中未發(fā)現(xiàn)GK基因的突變，能激活GK并由此增加GK傳感器系統(tǒng)的敏感性的化合物仍然被用于治療所有II型糖尿病的高血糖癥狀。葡糖激酶激活劑能增加β-細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖代謝的流量，其會(huì)偶聯(lián)到增加的胰島素分泌。這些藥物將用于治療II型糖尿病。
本發(fā)明提供了一種化合物，其包括下式的酰胺 其中X為-O-，或者 R為經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-3個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子，含有6或10個(gè)環(huán)碳原子的芳基，與含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-3個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子的雜芳環(huán)稠合的芳基，飽和的5或6元環(huán)雜烷基環(huán)，其含有1-2個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子，或具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；R1為具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；R2為 或經(jīng)環(huán)碳原子連接于所示酰胺基團(tuán)的五或六元雜芳環(huán)，其含有1-3個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子，其中第一個(gè)雜原子為氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，所述雜芳環(huán)為無(wú)取代的或在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被單取代，取代基選自下列基團(tuán)低級(jí)烷基， 或者 n為0，1，2，3或4；y和z獨(dú)立地為0或1；R3為氫，低級(jí)烷基或 R6，R7和R8獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基；p為0-5的整數(shù)；和*指不對(duì)稱(chēng)碳原子中心；或其藥用鹽。
式I化合物是葡糖激酶激活劑，在治療II型糖尿病中用于增加胰島素分泌。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。另外，本發(fā)明還涉及這些化合物作為治療活性物質(zhì)的用途，以及它們?cè)谥苽溆糜谥委熁蝾A(yù)防II型糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法。此外，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療II型糖尿病的方法，其包括對(duì)人或動(dòng)物給藥式I化合物。
式I化合物具有下列實(shí)施方案 和 其中*，R，R1，X，y，n和z如上述；R3為氫，低級(jí)烷基或 其中R7和p如上述；優(yōu)選地，R3為氫或低級(jí)烷基；R4為由環(huán)碳原子連接于所示酰胺的五或六元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有1-3個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子，第一個(gè)雜原子為氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，所述雜芳環(huán)，優(yōu)選噻唑基或吡啶基，是無(wú)取代或在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被單取代，取代基選自下列基團(tuán)低級(jí)烷基， 或
n為0，1，2，3或4；R6，R7和R8獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。
在式I，IA和IB化合物中，＂*＂表示在該化合物中的不對(duì)稱(chēng)碳原子，而且優(yōu)選R旋光構(gòu)型。式I化合物可以以純R型、或作為在所示不對(duì)稱(chēng)碳具有R和S旋光構(gòu)型的式I化合物的外消旋或其它混合物的形式存在。優(yōu)選純的R對(duì)映異構(gòu)體。
在本申請(qǐng)的上下文中使用的術(shù)語(yǔ)＂低級(jí)烷基＂包括具有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，優(yōu)選甲基和乙基。本文使用的術(shù)語(yǔ)＂鹵素或鹵原子＂除非另有說(shuō)明，表示所有四種鹵素，即氟，氯，溴和碘。
R可以是任何含有1-2個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子的五-或六-元飽和環(huán)雜烷基環(huán)。任何這些五-或六-元飽和雜環(huán)可以用于本發(fā)明。在該優(yōu)選的環(huán)中有嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)＂芳基＂指＂多環(huán)＂和單環(huán)未被取代的芳香烴基團(tuán)，例如含有6或10個(gè)碳原子的苯基或萘基。
R，R2和R4定義的雜芳環(huán)可以是具有1-3個(gè)選自氧，氮，和硫的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，其通過(guò)環(huán)碳原子與所示分子的其余部分相連。R2和R4定義的雜芳環(huán)含有的第一氮雜原子，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，如果還有其它雜原子，那么它們可以是氧，硫，或氮。優(yōu)選的雜芳環(huán)包括吡啶基，嘧啶基和噻唑基。另一方面，R定義的雜芳環(huán)不必含有氮雜原子。構(gòu)成R2或R4的雜芳環(huán)經(jīng)環(huán)碳原子與所述酰胺基團(tuán)相連，形成式I的酰胺。經(jīng)酰胺鍵連接從而形成式I化合物的雜芳環(huán)的環(huán)碳原子不含有任何取代基。當(dāng)R2或R4為無(wú)取代或單取代的五或六元雜芳環(huán)時(shí)，該環(huán)含有與連接的環(huán)碳原子相鄰的氮雜原子。
當(dāng)R為與雜芳環(huán)稠合的芳基時(shí)，術(shù)語(yǔ)＂芳基＂如前面所定義，術(shù)語(yǔ)＂雜芳(heteroaromatic)＂如前面所定義。在式I，IA和IB的化合物中，優(yōu)選的芳基是苯基。雜芳環(huán)取代基通過(guò)芳基取代基連接于所述分子的其它部分。定義了R的通過(guò)與芳基取代基稠合而形成的優(yōu)選的雜芳環(huán)為吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2H-苯并二氫吡喃基和苯并[b]噻吩基。如果R為環(huán)烷基基團(tuán)，則R可以是含有5或6個(gè)碳原子的任何環(huán)烷基，例如環(huán)己基或環(huán)戊基。
術(shù)語(yǔ)＂氨基保護(hù)基團(tuán)＂是指可以裂解產(chǎn)生游離氨基的任何常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)為用于肽合成的常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)。尤其優(yōu)選的為在pH2.0-3的中等酸性條件下可裂解的那些氨基保護(hù)基團(tuán)。尤其優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)為t-丁氧基羰基氨基甲酸酯，芐氧基羰基氨基甲酸酯，9-芴基甲基氨基甲酸酯。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”包括與無(wú)機(jī)或有機(jī)藥用酸的任何鹽，所述酸例如為鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來(lái)酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對(duì)-甲苯磺酸等。術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”還包括任何藥用堿鹽，如胺鹽，三烷基胺鹽等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以很容易地形成這些鹽。
在反應(yīng)的過(guò)程中，多個(gè)官能團(tuán)如游離的羧酸或羥基基團(tuán)將會(huì)被常規(guī)的可水解的酯或醚的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。本文使用的術(shù)語(yǔ)＂可水解的酯或醚的保護(hù)基團(tuán)＂是指任何常規(guī)用于保護(hù)羧酸或醇的酯或醚，其可以水解分別產(chǎn)生羥基或羧基基團(tuán)。用于該目的的酯基基團(tuán)的例子有?；糠盅苌诘图?jí)鏈烷酸、芳基低級(jí)鏈烷酸、或低級(jí)鏈烷二羧酸的那些。在可以用于形成這些基團(tuán)的活化的酸中有酸酐、?；u，優(yōu)選衍生于芳基或低級(jí)鏈烷酸的酰基氯或?；?。酸酐的例子有衍生于單羧酸的酸酐，如乙酸酐，苯甲酸酐，和低級(jí)鏈烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐，以及氯甲酸酯，例如優(yōu)選三氯甲酸酯，乙基氯甲酸酯。保護(hù)醇的適當(dāng)?shù)拿驯Ｗo(hù)基為，例如四氫吡喃基醚，如4-甲氧基-5，6-二羥基2H-吡喃基醚。其它的為芳?；谆?，如芐基，二苯甲基或三苯甲基醚或α-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚。
式I-B的化合物具有下列實(shí)施方案 和 其中X，R，R1，R4，*和y如上所述。
式IB-1和IB-2中的化合物有其中R1為環(huán)戊基的化合物，即式I-B1(a)和I-B2(a)的化合物。式I-B1(a)的化合物的實(shí)施方案有其中R為芳基的化合物[式I-B1(a)(1)的化合物]。式I-B1(a)(1)的化合物有其中R4為下列基團(tuán)的化合物(a)無(wú)取代的噻唑基；(b)用下式的基團(tuán)取代的噻唑基 其中n和R7如上所述；(c)用下式的基團(tuán)取代的噻唑基-(CH2)n-OR6或者 其中n，R，R6和R8如上所述；(d)無(wú)取代的吡啶基；(e)用下式的基團(tuán)單取代的吡啶基 其中n和R7如上所述；或(f)用下式的基團(tuán)單取代的吡啶基-(CH2)n-OR6其中R6和n如上所述。
式I-B1(a)的化合物的實(shí)施方案有那些化合物，其中R為含有5-6個(gè)環(huán)原子并具有1-2個(gè)選自氧，氮和硫的雜原子的雜芳環(huán)。在這種情況下，優(yōu)選的實(shí)施方案是其中R4為未取代的吡啶基或噻唑基的那些化合物。按照該優(yōu)選的實(shí)施方案，其中R4為吡啶基或噻唑基，R定義的雜芳基取代基最優(yōu)選也為吡啶基或噻吩基。
式I-B1(a)的化合物的其它的實(shí)施方案是那些化合物，其中R為與環(huán)中含有1-2個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的5或6-元雜芳環(huán)稠合的芳基。在這種情況下，優(yōu)選的實(shí)施方案是那些其中R4為噻唑基的化合物。式I-B2(a)的化合物的實(shí)施方案有那些化合物，其中X是-O-[式I-B2(a)(1)的化合物]。式I-B2(a)的化合物的實(shí)施方案有那些化合物，其中R為芳基。在這種情況下，優(yōu)選的化合物是那些其中R4為未取代或取代的吡啶基或噻唑基的化合物。
在式I-B2(a)的化合物的實(shí)施方案中有那些化合物，其中X為 式I-B2(a)(2)的化合物。在式I-B2(a)(2)的化合物的實(shí)施方案中有那些化合物，其中R為芳基，尤其優(yōu)選其中R4為噻唑基的化合物。在式I-B(2)a(2)的化合物的實(shí)施方案中有那些化合物，其中R為環(huán)烷基和R4為噻唑基。
在式式I-B2(a)(2)的化合物的實(shí)施方案中有那些化合物，其中R為雜芳環(huán)，并且在這種情況下，優(yōu)選，其中R4為噻唑基的那些化合物。
式I-A的化合物具有下列實(shí)施方案 其中X，R，R1，R3和y如上所述。
式I-A1和I-A2的化合物的實(shí)施方案有那些其中R1為環(huán)戊基的化合物，即式I-A1(a)和I-A2(a)的化合物。式I-Al(a)和I-A2(a)的化合物的實(shí)施方案有那些化合物，其中(a)R為芳基；(b)R為含有1-3個(gè)選自氧，氮和硫的雜原子的5或6-元雜芳環(huán)；(c)R為含有1-2個(gè)選自氧，氮和硫的雜原子的飽和的5或6-元環(huán)雜烷基環(huán)；和(d)R為環(huán)烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為環(huán)戊基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R為苯基或萘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R為通過(guò)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有1-2個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的5-6元環(huán)，優(yōu)選噻吩基，吡啶基和咪唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R為與雜芳環(huán)稠合的苯基或萘基，所述雜芳環(huán)含5或6個(gè)環(huán)原子，在環(huán)中有1-2個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，優(yōu)選吲哚基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R為飽和的5或6-元環(huán)雜烷基環(huán)，其含有1-2個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，優(yōu)選嗎啉代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R為環(huán)戊基或環(huán)己基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X為-SO2-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X為-O-。在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，z為0。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，z為1。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，y為0。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方中，y為1。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，n為0，1或2。殘基R6優(yōu)選為氫，殘基R8優(yōu)選為低級(jí)烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是上式I的化合物，其中X為-O-或-S(O)2-；R為經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-2個(gè)選自硫或氮的雜原子，含有6或10個(gè)環(huán)碳原子的芳基，含有6-10個(gè)環(huán)碳原子的、與含有5個(gè)環(huán)原子和環(huán)中有一個(gè)氮原子的雜芳環(huán)稠合的芳基；或含有2個(gè)選自氧和氮的雜原子的、飽和的6-元環(huán)雜烷基環(huán)；或具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；R1為具有5個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；R2為-C(O)-NHR3，經(jīng)環(huán)碳原子連接于所示酰胺基團(tuán)的五或六元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有1或2個(gè)選自硫和氮的雜原子，其中第一個(gè)雜原子為氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，所述雜芳環(huán)未被取代或在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被單取代，取代基選自下列基團(tuán)低級(jí)烷基，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-C(O)OR7，或-C(O)-C(O)OR8；n為0，1或2；y和z獨(dú)立地為0或1，*指不對(duì)稱(chēng)碳原子中心；R3為氫或低級(jí)烷基；R6為氫；R7為氫或低級(jí)烷基；和R8為低級(jí)烷基。
本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物為2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(2R)-2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，[2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-基]-乙酸甲酯，[2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯，2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-羧酸乙酯，2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-羧酸甲酯，{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，2-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-羧酸甲酯，[2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-基]-氧代-乙酸乙酯，2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-[4-(2-羥乙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-[4-(2-羥乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，6-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基)-煙酸甲酯，6-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-煙酸，2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-(5-羥甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，6-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-煙酸甲酯，6-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙?；被鵠-煙酸，3-環(huán)戊基-N-(5-羥甲基-吡啶-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-芐氧基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，3-環(huán)戊基-N-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，3-環(huán)戊基-N-[4-(2-羥乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-基}-乙酸，{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，3-環(huán)戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，6-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-煙酸甲酯，6-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-煙酸，3-環(huán)戊基-N-(5-羥甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，2-(4-苯磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-環(huán)己烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-咪唑-2-磺?；?-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙酰基)-脲，1-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙酰基)-3-甲基-脲，1-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲，1-[3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙?；鵠-3-甲基-脲，1-{3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙?；鶀-3-甲基-脲，1-[3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-丙?；鵠-3-甲基-脲，1-[2-(4-環(huán)己烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；鵠-3-甲基-脲，和1-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；鵠-3-甲基-脲。
式I-B1和I-A1的化合物可以從下式的化合物制備 式IB-1和IA-1的化合物可以從式V的化合物通過(guò)下列反應(yīng)路線(xiàn)制備 其中R，R1，R3和R4如上所述，R5，與其連接的氧原子一起形成一個(gè)可水解的酯。
在反應(yīng)的第一步，式V化合物的羧酸基團(tuán)通過(guò)被轉(zhuǎn)化為可水解的酯保護(hù)基團(tuán)而被保護(hù)。在該轉(zhuǎn)化中，在強(qiáng)無(wú)機(jī)酸如硫酸存在下，通過(guò)用有機(jī)醇如低級(jí)鏈烷醇處理式V化合物，將式V化合物轉(zhuǎn)化為式V-A化合物。在進(jìn)行該反應(yīng)中，可以利用任何常規(guī)的酯化方法。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，式V-A的酯為通過(guò)利用硫酸作為酯化催化劑式V化合物與甲醇反應(yīng)制備的甲酯。在下一步反應(yīng)中，用式III化合物烷基化V-A化合物以制備式VI化合物?？梢允褂脩?yīng)用烷基溴化物或烷基碘化物烷基化有機(jī)酸酯的α碳原子的任何常規(guī)方法，以進(jìn)行該轉(zhuǎn)化，制備式VI化合物。在下一步反應(yīng)中，通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，式VI化合物與式VIII化合物偶聯(lián)制備VII化合物。這些偶聯(lián)反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷中，利用叔胺如三-低級(jí)烷基胺，優(yōu)選三乙胺和配位體形成劑進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的配位體形成劑為三-低級(jí)烷基或三-芳基膦。該反應(yīng)在貴金屬催化劑如鈀II催化劑，優(yōu)選二乙酸鈀存在下進(jìn)行。在進(jìn)行該反應(yīng)中，利用溫度80℃至回流溫度下的溶劑介質(zhì)。在下一步反應(yīng)中，通過(guò)水解R5保護(hù)基團(tuán)形成相應(yīng)的式VIII的有機(jī)酸，將式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物?？梢岳悯ニ獾娜魏纬Ｒ?guī)方法進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。在該方法的下一步中，式VIII的有機(jī)酸與式IV的胺反應(yīng)以制備式I-B1化合物。通過(guò)式IV化合物與式VIII化合物縮合進(jìn)行該反應(yīng)，以形成式I-B1的酰胺。可以利用任何成酰胺的常規(guī)方法進(jìn)行該縮合反應(yīng)。
另一方面，式VIII化合物可以被轉(zhuǎn)化成式IA-1化合物。式VIII化合物與下式的任何一個(gè)化合物偶聯(lián)， XII-A或R3N＝C＝O XII-B其中R3如上所述，制備式IA-1化合物。
式VIII的羧酸可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺。該酰胺的形成分兩步進(jìn)行，先是將VIII的羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；?，然后再通過(guò)該酰氯與氨水反應(yīng)。在該過(guò)程中，可以應(yīng)用將羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；鹊娜魏纬Ｒ?guī)條件。并且，?；扰c氨水生成相應(yīng)的酰胺的反應(yīng)也是很公知的反應(yīng)，在形成對(duì)應(yīng)于式VIII化合物的酰胺中，可以應(yīng)用該公知反應(yīng)的常規(guī)條件。然后該酰胺與式XII-B的異氰酸酯反應(yīng)，形成式I-A1化合物的脲加合物。可以利用異氰酸酯與酰胺反應(yīng)形成脲連接的任何常規(guī)方法，制備式I-A1化合物。另一方面，該?；瓤梢灾苯优c式X11-A脲試劑的化合物反應(yīng)制備脲加合物。在進(jìn)行該過(guò)程時(shí)，可以使用氯化物與脲試劑反應(yīng)的任何常規(guī)條件。
其中R為環(huán)烷基或芳基的式V-A化合物為已知化合物。另一方面，式V-A化合物，其中R為雜芳環(huán)或飽和的5-6元雜烷基環(huán)或與雜芳環(huán)稠合的芳基，可以從下式的已知化合物制備 其中R10為含有5-6個(gè)環(huán)原子并具有1-2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的雜芳環(huán)；含有1-2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的飽和的5或6-元環(huán)雜烷基環(huán)；或與含有5或6個(gè)環(huán)原子并具有1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳環(huán)稠合的芳基。
通過(guò)下列反應(yīng)路線(xiàn)，可以將式XI化合物轉(zhuǎn)化為式XIII化合物，其中R為R10(式XIII-A化合物) 其中R1，R5和R10如上所述。
可以通過(guò)利用乙酰苯轉(zhuǎn)化成乙酸的任何常規(guī)方法，將式XI化合物轉(zhuǎn)化成式XI-A化合物。通常在惰性有機(jī)溶劑中加熱至80℃以上至回流溫度，用嗎啉處理式XI化合物，進(jìn)行該反應(yīng)。在進(jìn)行該反應(yīng)中，將乙酸和硫酸加入到反應(yīng)混合物中，以引起該甲基酮轉(zhuǎn)化為式XI-A的乙酸衍生物。用常規(guī)的酯化試劑酯化式XI-A化合物，以使游離酸形成式XII的可水解的酯。利用與式V化合物轉(zhuǎn)化為式V-A化合物所描述的相同過(guò)程進(jìn)行該反應(yīng)。然后用VIII化合物烷基化VII化合物，以制備式VII-A化合物。利用與V-A化合物轉(zhuǎn)化為式VI化合物所公開(kāi)的相同方式進(jìn)行該反應(yīng)。然后如此前式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物所描述，水解式VII-A化合物以制備式VIII-A化合物。按照此前描述的式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式I-A1和I-B1化合物的方法，可以將式VIII-A化合物轉(zhuǎn)化為式I-A1和I-B1化合物，其中R為R10。
當(dāng)在式I化合物中，當(dāng)X為-O-，y為0和z為1，即下式化合物 其中R，R1和R2如上所述。
這些化合物可以從下式的化合物 通過(guò)下列反應(yīng)路線(xiàn)制備
其中R，R1，R3和R4如上所述。
利用與式V-A化合物轉(zhuǎn)化為式VI化合物所描述的相同方式，通過(guò)用式III化合物烷基化，將式V-C化合物轉(zhuǎn)化為式VIII-C化合物。利用與式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式I-B1化合物所描述的相同方式，將式VIII-C化合物轉(zhuǎn)化為式I-C1化合物。另一方面，利用與式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式I-A1化合物所描述的相同方式，將式VIII-C化合物轉(zhuǎn)化為式I-C2化合物。
另一方面，當(dāng)X為O和y為1時(shí)，下式化合物 其中R，R1和R2如上所述。
這些化合物可以從下式的化合物 其中R5如上所述。
通過(guò)下列反應(yīng)路線(xiàn)制備
利用烷基溴化物與醇縮合形成醚的任何已知方式，式XX化合物與XVII化合物縮合制備V-D化合物?？梢岳娩寤锖痛夹纬甚サ某Ｒ?guī)條件進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，該反應(yīng)在堿土金屬碳酸鹽存在下、有機(jī)溶劑如丙酮存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。在進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)，利用提高的溫度，即溫度從約80℃至回流溫度。利用與式VIII化合物和式V-A化合物反應(yīng)制備式VI化合物所描述的相同方式，將式V-D化合物轉(zhuǎn)化為式VI-D化合物。通過(guò)此前描述的常規(guī)水解，將式VI-D化合物轉(zhuǎn)化為VIII-D化合物。利用本文所描述的與式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式I-B1化合物相同方式，將式VIII-D化合物轉(zhuǎn)化為式I-D2化合物。另一方面，利用與式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式I-A1化合物所描述的相同方式，將式VIII-D化合物轉(zhuǎn)化為式I-D1化合物。
按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，式I化合物，其中y為0或1，和X為 即下式化合物 其中y，R，R1和R2如上所述。
可以從下式的化合物 其中R5如上所述。
通過(guò)下列反應(yīng)路線(xiàn)制備
在該過(guò)程中，式XXIX化合物與式III化合物通過(guò)烷基化反應(yīng)制備式XXX化合物。按照通過(guò)式VI-A化合物與式III化合物反應(yīng)，將式V-A化合物烷基化為式VI化合物所描述的相同方式，進(jìn)行該烷基化。通過(guò)硝基至胺基的常規(guī)反應(yīng)，將式XXX化合物轉(zhuǎn)化為式XXXI化合物?？梢岳脤⑾趸€原成胺基的任何常規(guī)條件。在優(yōu)選的方法中，通過(guò)鈀碳催化劑進(jìn)行氫化。通過(guò)利用這些常規(guī)還原技術(shù)，進(jìn)行式XXX化合物轉(zhuǎn)化為式XXXI化合物的步驟。在該反應(yīng)的下一步反應(yīng)中，通過(guò)式XXXI化合物與式XVII化合物反應(yīng)，將式XXXI化合物轉(zhuǎn)化為式XXXII化合物。其通過(guò)常規(guī)的方法進(jìn)行，如通過(guò)除去氨基取代基和將硫取代基加成到苯環(huán)上，將苯基氨基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成苯基硫基團(tuán)。在該方法的下一步中，通過(guò)將硫基團(tuán)氧化成砜，式XXXII化合物轉(zhuǎn)化為式VII-E化合物。可以利用硫轉(zhuǎn)化為砜基團(tuán)的任何常規(guī)方法進(jìn)行該過(guò)程。通過(guò)常規(guī)的酯水解可以將式VII-E化合物轉(zhuǎn)化為式VIII-E化合物。按照式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式I-A1化合物所描述的過(guò)程，將式VIII-E化合物轉(zhuǎn)化為式I-E1化合物。另一方面，利用此前與式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式I-B1化合物所描述的相同方式，將式VIII-E化合物轉(zhuǎn)化為式I-E2化合物。
那些下式的苯基化合物 或 為已知化合物。當(dāng)想要制備相應(yīng)的對(duì)位碘取代的苯基化合物，由上述這些已知的對(duì)硝基苯基化合物形成這些對(duì)位碘取代的苯基化合物。然后該對(duì)硝基基團(tuán)可以被還原成氨基基團(tuán)?？梢岳孟趸€原成胺的任何常規(guī)方法進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。通過(guò)重氮化反應(yīng)，該胺基可以用于制備相應(yīng)的對(duì)碘代化合物?？梢岳冒被鶊F(tuán)轉(zhuǎn)化成碘基團(tuán)的任何常規(guī)方法進(jìn)行該轉(zhuǎn)化(參見(jiàn)，例如Lucas，H.J.；Kennedy，E.R. Org.Synth.Coll.Vol.，II 1943，351)。
式I化合物，＂*＂表示不對(duì)稱(chēng)碳原子，通過(guò)它基團(tuán)-CH2R2和酰胺取代基相連。按照本發(fā)明，該基團(tuán)優(yōu)選的立體構(gòu)型為R。
如果需要制備式I化合物R或S異構(gòu)體，可以通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法將該化合物分離成這些異構(gòu)體。其中優(yōu)選的方法為將式VIII，VIII-A，VIII-C，VIII-D或VIII-E化合物與旋光的堿反應(yīng)?？梢岳萌魏纬Ｒ?guī)的旋光的堿進(jìn)行該拆分。其中優(yōu)選的旋光的堿為旋光的胺的堿，如α-甲基芐基胺，奎寧，脫氫樅胺，和α-甲基荼膿。應(yīng)用旋光的有機(jī)胺的堿拆分有機(jī)酸的任何常規(guī)技術(shù)可以用于進(jìn)行該反應(yīng)。
在拆分步驟中，式VIII化合物與旋光的堿在惰性有機(jī)溶劑介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，以產(chǎn)生式VIII化合物的具有兩種R和S異構(gòu)體的旋光的胺的鹽。在形成這些鹽當(dāng)中，溫度和壓力并不重要，該鹽的形成可以在室溫和大氣壓力下進(jìn)行?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法如分級(jí)結(jié)晶分離R和S鹽。結(jié)晶后，通過(guò)用酸水解可以將每種鹽轉(zhuǎn)化成分別具有R和S構(gòu)型的式VIII的化合物。其中優(yōu)選的酸為稀的酸水溶液，即從約0.001N-2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或鹽酸水溶液。在整個(gè)反應(yīng)路線(xiàn)中可進(jìn)行通過(guò)該拆分方法制備式VIII的構(gòu)型，以制備所需的式I的R或S的異構(gòu)體。通過(guò)應(yīng)用相應(yīng)于式VIII化合物的任何低級(jí)烷基酯的酶促酯水解，可以獲得R和S異構(gòu)體的分離(參見(jiàn)例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其導(dǎo)致形成相應(yīng)的手性酸和手性酯。通過(guò)從酯中分離酸的常規(guī)方法分離該酯和酸。式VIII化合物的外消旋體的拆分的優(yōu)選方法是通過(guò)形成相應(yīng)的非對(duì)映的酯或酰胺。這些非對(duì)映的酯或酰胺可以通過(guò)式X的羧酸與手性醇或手性胺偶聯(lián)進(jìn)行制備?？梢酝ㄟ^(guò)羧酸與醇或胺的常規(guī)偶聯(lián)方法進(jìn)行該反應(yīng)。然后，式VIII化合物的相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體可以應(yīng)用任何常規(guī)的方法進(jìn)行分離。然后可以水解得到的純的非對(duì)映異構(gòu)體的酯或酰胺，以產(chǎn)生相應(yīng)的純的R或S異構(gòu)體。該水解反應(yīng)可以應(yīng)用沒(méi)有外消旋作用的水解酯或酰胺的常規(guī)已知方法進(jìn)行。
包括實(shí)施例中列出的化合物的全部式I化合物通過(guò)實(shí)施例A的過(guò)程在體外激活葡糖激酶。在該方法中，它們?cè)黾悠咸烟谴x的流量(flux)，其引起胰島素分泌增加。因此，式I化合物是用于增加胰島素分泌的葡糖激酶激活劑。
根據(jù)它們激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治療II型糖尿病的藥物。因此，如上所述，含有式I化合物的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，以及制備該藥物的方法，其包括將一種或多種式I化合物以及，必要時(shí)，一種或者多種其它的治療上有價(jià)值的物質(zhì)制成蓋侖(galenical)給藥劑型，例如，通過(guò)將式I化合物與藥用載體和/或輔劑組合。
該藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬或者軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或者混懸劑的形式。給藥也可以通過(guò)直腸進(jìn)行，例如使用栓劑；局部給藥或者經(jīng)皮膚給藥，例如使用軟膏劑，霜?jiǎng)?，凝膠劑或者溶液劑；或者胃腸外給藥，例如使用可注射溶液的靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)或經(jīng)皮給藥。并且，給藥可以是舌下給藥或作為氣溶膠例如噴霧劑的形式。為了制備片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬明膠膠囊，本發(fā)明的化合物可以與藥學(xué)惰性的，有機(jī)或無(wú)機(jī)賦形劑一起混合。合適的片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬明膠膠囊的賦形劑的實(shí)例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其鹽。軟明膠膠囊的合適的賦形劑包括例如植物油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇等；但是，根據(jù)該活性成分的性質(zhì)，可能有軟明膠膠囊根本不需要任何賦形劑的情況。為了制備溶液劑和糖漿劑，可以使用的賦形劑包括例如水，多元醇，糖類(lèi)，轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。為了制備注射溶液，可以使用的賦形劑包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。為了制備栓劑和局部給藥或經(jīng)皮膚給藥用劑，可以使用的賦形劑包括例如天然或者硬化油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇。該藥物組合物還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑或者抗氧化劑。它們也可以含有其它的治療上有價(jià)值的活性劑。先決條件是用于制備該制劑的所有輔劑都是非毒性的。
使用的優(yōu)選劑型為靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或口服給藥，最優(yōu)選口服給藥。給藥式(I)化合物的有效量的劑量根據(jù)特殊活性成份的性質(zhì)、患者的年齡和要求以及施用方式來(lái)確定。通常，考慮大約1-100mg/kg體重/天的劑量。
通過(guò)下列實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明，其目的是為了舉例說(shuō)明，而不是為了限制本發(fā)明，本發(fā)明通過(guò)后附的權(quán)利要求進(jìn)行限定。
在25℃、氮?dú)庀?，?-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸(121.0mg，0.41mmol)，苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(218.1mg，0.49mmol)，三乙胺(172uL，1.23mmol)，和2-氨基噻唑(45.3mg，0.45mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液攪拌24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，以除去N，N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(100mL)稀釋得到的殘留物。用10％鹽酸水溶液(1×100mL)，water(1×100mL)，和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)層。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，9/1 to 3/1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)純化，得到白色固體狀2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(102.2mg，66％)mp194-195℃；EI-HRMS m/e C23H24N2OS(M+)的計(jì)算值376.1609，實(shí)測(cè)值376.1612。(B)按照類(lèi)似的方式，(a)從2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸和2-氨基-4-噻唑乙酸甲酯得到白色泡沫狀[2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-基]-乙酸甲酯mp57-58℃；FAB-HRMS m/e C26H28N2O35(M+H)+的計(jì)算值449.1899，實(shí)測(cè)值449.1897。(b)從2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸和2-氨基-4-噻唑乙醛酸乙酯得到黃色玻璃狀[2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-基]-氧代-乙酸乙酯mp87-88℃；FAB-HRMS m/e C27H28N2O4S(M+H)+的計(jì)算值477.1848，實(shí)測(cè)值477.1842。(c)從2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸和2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯得到白色泡沫狀[2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯mp78-80℃；FAB-HRMS m/e C27H30N2O3S(M+H)+的計(jì)算值463.2055，實(shí)測(cè)值463.2052。(d)從2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸和2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯得到白色固體狀2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-羧酸乙酯mp81-84℃；FAB-HRMS m/e C26H28N2O3S(M+H)+的計(jì)算值449.1899，實(shí)測(cè)值449.1885。
將3-{2(R)-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；鶀-4(S)-異丙基噁唑烷-2-酮(127.4mg，0.31mmol)在四氫呋喃(1.3mL)和水(300μL)中的溶液冷卻到0℃，然后先后用30％過(guò)氧化氫水溶液(39μL，1.25mmol)和0.8M氫氧化鋰水溶液(628μL，0.50mmol)處理。反應(yīng)混合物升溫至25℃，該溫度下攪拌7h。此時(shí)，用硫酸鈉(158.4mg，1.26mmol)在水(9521L)中的溶液處理反應(yīng)混合物。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物30min，真空濃縮以除去四氫呋喃。用二乙基醚(1×100mL)萃取得到的水層.然后用10％鹽酸水溶液將水層酸化至pH＝1，用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。有機(jī)萃取物用水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀2(R)-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸(43mg，46％)mp 136-137℃；EI-HRMS m/e C20H22O2(M+)的計(jì)算值294.1620，實(shí)測(cè)值294.1618。
在25℃、氮?dú)庀?，攪?(R)-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸(36.9mg，0.13mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′N(xiāo)′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(52.3mg，0.14mmol)，N，N-二異丙基乙胺(66gL，0.38mmol)，和2-氨基噻唑(25.1mg，0.25mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(627，uL)中的溶液13h。真空濃縮反應(yīng)混合物，以除去N，N-二甲基甲酰胺。得到的殘留物用乙酸乙酯(100mL)稀釋。有機(jī)層用10％鹽酸水溶液(1×100mL)，飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×100mL)，和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色泡沫狀(2R)-2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-噻唑2-基-丙酰胺(29.4mg，62％)mp132-134℃；FAB-HRMS m/e C23H24N2OS(M+H)+的計(jì)算值377.1687，實(shí)測(cè)值377.1696。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液緩慢用濃硫酸(5滴)處理。將得到的反應(yīng)混合物加熱回流67小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后真空濃縮以除去甲醇。將殘?jiān)糜靡宜嵋阴?300mL)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在真空下濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色半固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0430，實(shí)測(cè)值358.0434。
在100℃、氮?dú)庀?，加?-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(3.87g，10.81mmol)，1-萘硼酸(2.79g，16.22mmol)，三乙胺(4.5mL，32.44mmol)，乙酸鈀(II)(72.8mg，0.324mmol)，和三-o-甲苯膦(204.1mg，0.670mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(43mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，真空濃縮以除去N，N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(200mL)稀釋殘留物。有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×100mL)和水(1×100mL)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(3.51g，90％)EI-HRMS m/e C25H26O2(M+)的計(jì)算值358.1933，實(shí)測(cè)值358.1930。
用0.8M氫氧化鋰水溶液(12mL)處理3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(3.32g，9.26mmol)在四氫呋喃(12mL)中的溶液。在25℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物24h，此時(shí)，薄層色譜表明存在起始材料。然后使反應(yīng)混合物在80℃下保溫18h。然后使反應(yīng)混合物冷卻到25℃，真空濃縮以除去四氫呋喃。用10％鹽酸水溶液使殘留物酸化為pH＝2，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色泡沫狀3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸(1.74g，55％)mp63-64℃；EI-HRMS m/e C24H24O2(M+)的計(jì)算值344.1776，實(shí)測(cè)值344.1770。
用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(110mg，0.29mmol)，N，N-二異丙基乙胺(61LL，0.35mmol)，和2-氨基噻唑(45mg，0.44mmol)處理3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸(100mg，0.29mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。在25℃、氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)混合物15h。將反應(yīng)混合物倒入水和乙酸乙酯(1∶1)的混合液，分離層。用1N鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，2/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色泡沫狀3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(92mg，74％)mp202-204℃；FAB-HRMS m/e C27H26N2OS(M+H)+的計(jì)算值427.1844，實(shí)測(cè)值427.1837。(B)按照類(lèi)似的方法，(a)從3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸和2氨基-4-噻唑乙酸甲酯得到白色泡沫狀{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)丙?；被鵠-噻唑-4-基}-乙酸甲酯mp65-69℃；EI-HRMS m/e C30H30N2O3S(M+)的計(jì)算值498.1977，實(shí)測(cè)值498.1982。(b)從3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸和2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯得到白色泡沫狀{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯mp63-68℃；EI-HRMS m/e C31H32N2O3S(M+)的計(jì)算值512.2134，實(shí)測(cè)值512.2136。(c)從3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸和2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯得到白色泡沫狀2-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯mp103-107℃；EI-HRMS m/e C29H28N2O3S(M+)的計(jì)算值484.1821，實(shí)測(cè)值484.1825。(d)從3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸和2-氨基-4(羥甲基)噻唑鹽酸鹽得到白色泡沫狀3-環(huán)戊基-N-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺mp90-93℃；EI-HRMS m/e C28H28N2O2S(M+)的計(jì)算值456.1872，實(shí)測(cè)值456.1867。
在氮?dú)庀聦⒍惐?7.7mL，54.88mmol)在無(wú)水四氫呋喃(23mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(10mL)中的溶液冷卻到-78℃，然后用n-丁基鋰在己烷(22.0mL，54.88mmol)中的2.5M溶液處理。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物30min，并用4-溴苯基乙酸(5.62g，26.13mmol)在無(wú)水四氫呋喃(23mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(10mL)中的溶液逐滴處理。反應(yīng)混合物顏色變暗，在-78℃下攪拌1h，此時(shí)，滴加碘甲基環(huán)戊烷(5.76g，27.44mmol)在少量無(wú)水四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物升溫至25℃，在該溫度下攪拌24h。用水淬滅反應(yīng)混合物，真空濃縮以除去四氫呋喃。用10％鹽酸水溶液酸化水殘留物。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取得到的水層。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到淺黃色固體狀2-(4-溴-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(3.88g，50％)mp91-93℃；EI-HRMS m/e C14H17BrO2(M+)的計(jì)算值296.0412，實(shí)測(cè)值296.0417.
用無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(2滴)處理2-(4-溴-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(1.01g，3.39mmol)在二氯甲烷(8.5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，然后用草酰氯(3mL，33.98mmol)處理。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物10min，然后在25℃下攪拌15h。真空濃縮反應(yīng)混合物。將得到的黃色油溶解于少量二氯甲烷，并緩慢加到冷卻的(0℃)2-氨基噻唑(680.6mg，6.79mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2mL，6.79mmol)在二氯甲烷(17mL)中的溶液。在0℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物10min，25℃下攪拌15h。真空濃縮反應(yīng)混合物，以除去二氯甲烷。用乙酸乙酯(200mL)稀釋得到的殘留物。用10％鹽酸水溶液(2×100mL)，飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)，和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)相。然后將有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，和真空濃縮，得到橙色固體狀2-(4-溴-苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(1.23g，95％)，其不需進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶出分析樣品，得到一種奶油狀固體mp201-202℃；EI-HRMS m/e C17H19BrN2OS(M+)的計(jì)算值378.0401，實(shí)測(cè)值378.0405。
回流加熱2-(4-溴-苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(102.5mg，0.27mmol)，四(三苯基膦)鈀(0)(15.6mg，0.014mmol)，2-噻吩硼酸(69.2mg，0.54mmol)，和2M碳酸鈉水溶液(405μL，0.81mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(9mL)中的溶液24h。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，過(guò)濾以除去催化劑。真空濃縮濾液。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色固體狀3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-丙酰胺(4.5mg，4％)mp194℃(dec)；EI-HRMSm/e計(jì)算值C21H22N2OS2(M+)382.1174，實(shí)測(cè)值382.1175。
用濃硫酸(5滴)緩慢處理3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液。將得到的反應(yīng)混合物在回流下加熱67h。使反應(yīng)混合物冷卻至25℃，真空濃縮以除去甲醇。殘留物用乙酸乙酯(300mL)稀釋。用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷then19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色半固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)EI-HRMS m/e C15H19IO2(M+)的計(jì)算值358.0430，實(shí)測(cè)值358.0434。
用3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)處理二氯二(三苯基膦)鈀(II)(119mg，0.17mmol)在1，2二甲氧基乙烷(10mL)中稀漿。在25℃下，攪拌反應(yīng)稀漿10min，然后用吡啶-3-硼酸(515mg，4.19mmol)和2M碳酸鈉水溶液(2.8mL，5.58mmol)在水(5mL)中的溶液處理?；亓骷訜岬玫降姆磻?yīng)混合物90min。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，過(guò)濾除去催化劑。濾液在水和二氯甲烷中分配，進(jìn)行相分離。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(75mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，和真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到棕色油狀3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(800mg，92％)EI-HRMS m/eC20H23NO2(M+)的計(jì)算值309.1729，實(shí)測(cè)值309.1728。
用0.8M氫氧化鋰水溶液(2.18mL，1.74mmol)處理3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(450mg，1.45mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液。得到的反應(yīng)混合物在25℃下攪拌3d。反應(yīng)混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分配，進(jìn)行相分離。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮。得到的固體通過(guò)從二氯甲烷/乙酸乙酯中沉淀純化，得到白色固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸(271mg，63％)mp136-138℃；EI-HRMS m/eC19H21NO2(M+)的計(jì)算值295.1572，實(shí)測(cè)值295.1572。
將三苯基膦(160mg，0.61mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液冷卻到0℃，然后用N-溴琥珀酰亞胺(109mg，0.61mmol)緩慢處理。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min，然后用3-環(huán)戊基-2(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸(150mg，0.51mmol)處理。在0℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物5min，然后升溫至25℃，在該溫度下攪拌30min。用2-氨基噻唑(112mg，1.12mmol)處理反應(yīng)混合物。在25℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物15h。粗反應(yīng)混合物通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，100％二乙基醚，然后1/1二乙基醚/乙酸乙酯，然后1/3二乙基醚/乙酸乙酯)直接純化，得到淡黃色泡沫狀3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)N-噻唑-2-基-丙酰胺(15mg，8％)mp48-52℃；EI-HRMS m/e C22H23N3OS(M+)的計(jì)算值377.1562，實(shí)測(cè)值377.1564。
用濃硫酸(5滴)緩慢處理3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液。將得到的反應(yīng)混合物在回流下加熱67h。使反應(yīng)混合物冷卻至25℃，真空濃縮以除去甲醇。殘留物用乙酸乙酯(300mL)稀釋。用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷then19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色半固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)EI-HRMS m/e C15H19IO2(M+)的計(jì)算值358.0430，實(shí)測(cè)值358.0434。
用3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)處理二氯二(三苯基膦)鈀(II)(119mg，0.17mmol)在1，2二甲氧基乙烷(10mL)中的稀漿。在25℃下，攪拌反應(yīng)稀漿10min，然后用吡啶-3-硼酸(515mg，4.19mmol)和2M碳酸鈉水溶液(2.8mL，5.58mmol)在水(5mL)中的溶液處理?；亓骷訜岬玫降姆磻?yīng)混合物8h。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，在該溫度下攪拌3d。反應(yīng)混合物在水(75mL)和二氯甲烷(75mL)中分配，進(jìn)行相分離。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(75mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，和真空濃縮，得到棕色油狀3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯(240mg，28％)，其不需進(jìn)一步的純化和鑒定即可使用。
用0.8M氫氧化鋰水溶液(1.45mL，1.16mmol)處理3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯(240mg，0.78mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液。得到的反應(yīng)混合物在25℃下攪拌30min，然后回流加熱15h。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后在水(100mL)和乙酸乙酯(70mL)中分配。進(jìn)行相分離，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮，得到黃色油，其靜置后凝固。收集固體得到黃色固體3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸(127mg，55％)mp118-121℃；EI-HRMS m/e C19H21NO2(M+H)+的計(jì)算值296.1650，實(shí)測(cè)值296.1658。
將三苯基膦(59mg，0.22mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液冷卻到0℃，然后用N-溴琥珀酰亞胺(39mg，0.22mmol)緩慢處理。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20min，然后用3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸(55mg，0.19mmol)處理。在0℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物10min，然后升溫至25℃，在該溫度下攪拌20min。用2-氨基噻唑(41mg，0.41mmol)處理反應(yīng)混合物。在25℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物15h。粗反應(yīng)混合物通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，20/1二氯甲烷/甲醇)直接純化，得到橙黃色泡沫狀不純的3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。不純的泡沫用己烷/乙酸乙酯(5mL，1∶3)溶液處理，形成沉淀。將反應(yīng)混合物置于冷凍器15h，過(guò)濾收集固體，得到淡橙色固體3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(26mg，37％)mp213-215℃；EI-HRMS m/e C22H23N3OS(M+)的計(jì)算值377.1562，實(shí)測(cè)值377.1564。
用濃硫酸(5滴)緩慢處理3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液。將得到的反應(yīng)混合物在回流下加熱67h。使反應(yīng)混合物冷卻至25℃，真空濃縮以除去甲醇。殘留物用乙酸乙酯(300mL)稀釋。用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷then19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色半固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)EI-HRMS m/e C15H19IO2(M+)的計(jì)算值358.0430，實(shí)測(cè)值358.0434。
用3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)處理二氯二(三苯基膦)鈀(II)(119mg，0.17mmol)在1，2二甲氧基乙烷(10mL)中的稀漿。在25℃下，攪拌反應(yīng)稀漿10min，然后用5-吲哚基-3-硼酸(670mg，4.19mmol)在水(5mL)中的溶液和2M碳酸鈉水溶液(2.8mL，5.58mmol)的混合液處理。得到的反應(yīng)混合物回流加熱2h。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，過(guò)濾以除去催化劑。濾液在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)中分配，進(jìn)行相分離。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(50mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)純化，得到淡棕色油狀3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸甲酯(347mg，36％)EI-HRMS m/e C23H25NO2(M+)的計(jì)算值347.1885，實(shí)測(cè)值347.1887。
用0.8M氫氧化鋰水溶液(1.45mL，1.16mmol)處理3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸甲酯(310mg，0.89mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液。得到的反應(yīng)混合物在25℃下攪拌39h，然后在80℃下加熱4h。然后將反應(yīng)混合物冷卻到25℃，該溫度下繼續(xù)攪拌3d。然后真空濃縮反應(yīng)混合物以除去四氫呋喃。得到的水層二氯甲烷(2×40mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到淡黃色泡沫狀3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸(170mg，58％)mp62-65℃；FAB-HRMS m/eC22H23NO2(M+H)+的計(jì)算值333.1729，實(shí)測(cè)值333.1731。
將三苯基膦(71mg，0.27mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液冷卻到0℃，用N-溴琥珀酰亞胺(48mg，0.27mmol)緩慢處理。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌25min，然后用3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸(75mg，0.23mmol)處理。得到的反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5min，然后升溫到25℃，該溫度下再攪拌30min。反應(yīng)混合物用2-氨基噻唑(50mg，0.50mmol)處理。得到的反應(yīng)混合物在25℃下攪拌5d。粗反應(yīng)混合物經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，9/1 chloroform/甲醇)直接純化，得到不純的3環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)再純化，得到純的白色固體狀3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(8mg，9％)mp112-115℃；EI-HRMS m/e C25H25N3OS(M+)計(jì)算值415.1718，實(shí)測(cè)值415.1714。
將新鮮制備的二異丙基酰胺鋰(23mL 0.31M儲(chǔ)備液，7.13mmol)冷卻到-78℃，然后用(4-芐氧基-苯基)-乙酸甲酯(1.66g，6.48mmol)在四氫呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(16.1mL，3∶1)中的溶液處理。得到的溶液在-78℃下攪拌45min。此時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(1.50g，7.13mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的溶液處理。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌4h。將反應(yīng)液升溫到25℃，在25℃下攪拌48h。此時(shí)，滴加飽和的氯化銨水溶液(10mL)淬滅反應(yīng)混合物。將該混合液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用飽和的氯化鋰水溶液(1×100mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液。通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230400目，98/2己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色蠟狀2-(4-芐氧基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(1.90g，86.6％)mp55-57℃；EI-HRMS m/e C22H26O3(M+)的計(jì)算值338.1881實(shí)測(cè)值228.1878。
用2N氫氧化鈉水溶液(3.06mL，6.12mmol)處理2-(4-芐氧基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸甲酯(1.38g，4.08mmol)在四氫呋喃/水/甲醇(10.2mL，3∶1∶1)中的溶液。將反應(yīng)液在25℃下攪拌16h。此時(shí)，再加入2N氫氧化鈉水溶液(3.06mL，6.12mmol)。將反應(yīng)液在25℃下再攪拌24h。此時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入水中，并萃取到二氯甲烷中。進(jìn)行相分離。水層用1N鹽酸水溶液酸化至pH＝1，然后用二氯甲烷/甲烷(90/10)溶液萃取。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀2-(4-芐氧基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(0.79g，60.2％)mp112-114℃。
將2-(4-芐氧基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(0.15g，0.46mmol)在二氯甲烷(4.6mL)中的溶液冷卻到0℃，然后用草酰氯在二氯甲烷(0.25mL，0.50mmol)中的2.0M溶液和幾滴N，N-二甲基甲酰胺處理。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物10min，在25℃下攪拌30min。用2-氨基噻唑(0.10g，1.01mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.19mL，1.10mmol)在四氫呋喃(2.3mL)中的溶液處理反應(yīng)混合物。在25℃下攪拌反應(yīng)混合物18h。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)液?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400mesh 80/20己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀2-(4-芐氧基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(119.4mg，63.5％)mp48-50℃；EI-HRMS m/e C24H26N2O2S(M+)計(jì)算值406.1715，實(shí)測(cè)值406.1716。實(shí)施例12(A)3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺 在氮?dú)庀?，將二異丙?2.52mL，19.3mmol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液冷卻到-78℃，然后用n-丁基鋰在己烷(7.7mL，19.3mmol)中的2.5M溶液處理。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物15min，然后用4-苯氧基苯基乙酸(2.00g，8.8mmol)在四氫呋喃(12mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(4mL)中的溶液經(jīng)滴管緩慢處理。得到的亮黃色溶液在-78℃下攪拌1h。之后，用碘甲基環(huán)戊烷(2.02g，9.6mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液經(jīng)滴管處理反應(yīng)混合物。在-78℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物1h，然后升溫到25℃，該溫度下攪拌14h。滴加1N鹽酸水溶液酸化反應(yīng)液至pH＝2，然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯加1％乙酸)純化，得到白色泡沫狀3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)丙酸(2.49g，91％)EI-HRMS m/e C20H22O3(M+)的計(jì)算值310.1568，實(shí)測(cè)值310.1568。
在25℃下，用三乙胺(0.067mL，0.48mmol)處理3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酸(50mg，0.16mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)膦六氟磷酸鹽(106mg，0.24mmol)，和2-氨基噻唑(21mg，0.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。然后在25℃下攪拌反應(yīng)混合物14h。之后，用水(10mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用水(1×10mL)，1N氫氧化鈉水溶液(1×10mL)，和1N鹽酸水溶液(1×10mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液。有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，和真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)純化，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)N-噻唑-2-基-丙酰胺(48mg，76％)mp154.9-155.1℃；EI-HRMS m/e C23H24O2N2S(M+)的計(jì)算值392.1558，實(shí)測(cè)值392.1546。
(B)按照類(lèi)似的方式，(a)從3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)丙酸和2-氨基噻唑-4y-乙酸乙酯得到白色泡沫狀{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠噻唑-4-基}-乙酸乙酯FAB-HRMS m/e C27H30N2O4S(M+H)+的計(jì)算值479.2004，實(shí)測(cè)值479.2001。
將2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.22mmol)在二乙基醚(10mL)中的溶液冷卻到0℃，然后用氫化鋰鋁(13mg，0.32mmol)處理。使反應(yīng)混合物緩慢升溫到25℃，該溫度下攪拌16h。之后，用水(5mL)緩慢稀釋反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀3-環(huán)戊基-N-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺(50mg，55％)mp83.7-87℃；EI-HRMS m/e C24H26N2O3S(M+)的計(jì)算值422.1664，實(shí)測(cè)值422.1674。
用濃鹽酸(1mL)處理2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸(100mg，0.23mmol)在甲醇(10mL)中的溶液，回流加熱16h。此時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶解于乙酸乙酯(10mL)，然后用水(5mL)洗滌。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色泡沫狀2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯(40mg，39％)EI-HRMS m/eC25H26N2O4S(M+)計(jì)算值450.1613，實(shí)測(cè)值450.1615。
在氮?dú)庀?，將二異丙?344μL，2.45mmol)在無(wú)水四氫呋喃(2.9mL)中的溶液冷卻到-78℃，然后用n-丁基鋰在己烷(981μL，2.45mmol)中的2.5M溶液處理。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物15min，然后用(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酸甲酯(549.9mg，2.34mmol)在無(wú)水四氫呋喃(2mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6四氫-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液逐滴處理。在-78℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物30min，此時(shí)，滴加碘甲基環(huán)戊烷(540.0mg，2.57mmol)在少量無(wú)水四氫呋喃中的溶液。然后使反應(yīng)混合物升溫到25℃，在該溫度下攪拌67h。用水淬滅反應(yīng)混合物，真空濃縮除去四氫呋喃。用乙酸乙酯(200mL)稀釋水基殘留物。用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酸甲酯(381.4mg，51％)mp68-70℃；EI-HRMS m/e C19H27NO3(M+)計(jì)算值317.1991，實(shí)測(cè)值317.2001。
用0.8M氫氧化鋰水溶液(1.2mL)處理3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酸甲酯(210.8mg，0.66mmol)在四氫呋喃(830pL)中的溶液。在25℃下攪拌反應(yīng)混合物23h，真空濃縮除去四氫呋喃。白色殘留物用10％鹽酸水溶液酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取得到的水相。用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。從己烷/二乙基醚研制純化，得到白色固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酸(173.7mg，86％)mp145-147℃；EI-HRMS m/eC18H25NO3(M+)計(jì)算值303.1834，實(shí)測(cè)值303.1843。
用N，N-二異丙基乙胺(350uL，2.00mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(303.8mg，0.80mmol)，和2-氨基噻唑(133.7mg，1.34mmol)處理3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酸(202.5mg，0.67mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(3.3mL)中的溶液。在25℃、氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)混合物15h。真空濃縮反應(yīng)混合物，以除去N，N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(150mL)稀釋殘留物，用10％鹽酸水溶液(1×75mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×75mL)洗滌有機(jī)相。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(87.5mg，34％)mp244-246 C；EI-HRMS m/e C21H27N3O2S(M+)計(jì)算值385.1824，實(shí)測(cè)值385.1832。
用10％鈀在活性炭上(500g)處理3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(7.37g，25.3mmol)在乙酸乙酯(316mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在60psi氫氣、25℃下振搖18h。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾除去催化劑，然后用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液，得到黃色油狀2-(4-氨基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸乙酯(3.52g，53.3％)EI-HRMS m/e C16H23NO2(M+)計(jì)算值261.1727，實(shí)測(cè)值261.1727。
將濃鹽酸(0.47mL)和冰(475mg)的混合物冷卻到0℃，然后用2-(4-氨基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸乙酯(620mg，2.37mmol)處理。5min后，向反應(yīng)混合液中加入亞硝酸鈉(174mg，2.51mmol)在水(0.37mL)中的溶液。在0℃下攪拌得到的溶液5min。此時(shí)，向該溶液中加入升溫到45℃的環(huán)戊烷硫醇(0.29mL，2.75mmol)在水(0.45mL)中的溶液。在45℃下攪拌反應(yīng)液18h。此時(shí)，用水(100mL)稀釋反應(yīng)液，用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。將粗棕色油(679mg)溶解于二氯甲烷(9.80mL)，冷卻到0℃，然后用3-氯過(guò)苯甲酸(80-85％級(jí)，1.69g，9.79mmol)處理。在25℃下攪拌反應(yīng)混合液18h。此時(shí)，用二氯甲烷(100mL)稀釋反應(yīng)液。用飽和的亞硫酸氫鈉水溶液(1×100mL)，飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)，飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×100mL)，和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌該溶液。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)純化，得到紅色油狀2-(4-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸乙酯(164mg，18.3％)FAB-HRMS m/e C21H30O4S(M+H)+的計(jì)算值379.1925實(shí)測(cè)值379.1943。
用1N氫氧化鋰水溶液(0.85mL，0.85mmol)處理2-(4-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸乙酯(160mg，0.42mmo)在四氫呋喃/水/甲醇(1.05mL，3∶1∶1)中的溶液。在25℃下攪拌反應(yīng)液18h。此時(shí)，用氯仿(30mL)和水(50mL)稀釋反應(yīng)液，用1N鹽酸水溶液酸化至pH＝1，用氯仿/甲醇(90/10，3×50mL)溶液萃取。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，90/10氯仿/甲醇)純化，得到灰白色固體狀2-(4-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(101.9mg，68.7％)mp165-167℃；FAB-HRMS m/e C19H26O4S(M+H)+計(jì)算值351.1630實(shí)測(cè)值351.1646。
將三苯基膦(106mg，0.40mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(82mg，0.45mmol)在二氯甲烷(1.35mL)中的溶液冷卻到0℃，然后用2-(4-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(94.8mg，0.27mmol)在二氯甲烷中的溶液處理。在25℃下攪拌反應(yīng)混合液45min。此時(shí)，用2-氨基噻唑(35mg，0.35mmol)和吡啶(0.03mL，0.40mmol)處理反應(yīng)液。在25℃下攪拌反應(yīng)液18h。用水(100mL)稀釋反應(yīng)液，用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到亮橙色固體2-(4-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(84mg，71.8％)mp180-182℃；EI-HRMS m/eC22H28N2O3S2(M+)的計(jì)算值432.1541實(shí)測(cè)值432.1543。(B)按照類(lèi)似的方法，(a)從2-(4-環(huán)己烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸和2氨基噻唑得到灰白色固體狀2-(4-環(huán)己烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺mp220-222℃；EI-HRMS m/e C23H30N2O3S2(M+)的計(jì)算值446.1698，實(shí)測(cè)值446.1700。(b)從2-(4-苯磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸和2氨基噻唑得到黃色泡沫狀2-(4-苯磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基丙酰胺mp128-131℃；EI-HRMS m/e C23H24N2O3S2(M+)計(jì)算值440.122，實(shí)測(cè)值440.1222。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-咪唑-2-磺?；?-苯基]-丙酸乙酯(113.5mg，0.30mmol)和2-氨基噻唑(45.3mg，0.45mmol)溶解于甲醇鎂在甲醇(7.4wt.％，0.86mL，0.60mmol)中的溶液，將上述溶液在110℃下加熱8h。此時(shí)，將反應(yīng)液冷卻到25℃，通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)純化，得到褐色固體狀3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-咪唑-2-磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(24.7mg，19％)mp249-251℃；EI-HRMS m/e C20H22N4O2S2(M+)的計(jì)算值430.1133，實(shí)測(cè)值430.1133。
在25℃、氮?dú)庀聰嚢?-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸(300mg，1.02mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(386mg，1.02mmol)，N，N-二異丙基乙胺(220pL，1.22mmol)，和2-氨基吡啶e(144mg，1.53mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液15h。反應(yīng)混合液在水和乙酸乙酯中分配，進(jìn)行相分離。有機(jī)層用1N鹽酸水溶液，水，和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(79mg，21％)mp57-59℃；EI-HRMS m/eC25H26NO(M+)的計(jì)算值370.2045，實(shí)測(cè)值370.2049。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液緩慢用濃硫酸(5滴)處理。將得到的反應(yīng)混合物加熱回流67小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后真空濃縮以除去甲醇。將殘?jiān)糜靡宜嵋阴?300mL)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在真空下濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色半固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0430，實(shí)測(cè)值358.0434。
在100℃、氮?dú)庀拢訜?-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(3.87g，10.81mmol)，1-萘硼酸(2.79g，16.22mmol)，三乙胺(4.5mL，32.44mmol)，乙酸鈀(II)(72.8mg，0.324mmol)，和三-o-甲苯膦(204.1mg，0.670mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(43mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，真空濃縮以除去N，N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(200mL)稀釋殘留物。有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×100mL)和水(1×100mL)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(3.51g，90％)EI-HRMS m/e C25H26O2(M+)的計(jì)算值358.1933，實(shí)測(cè)值358.1930。
用0.8M氫氧化鋰水溶液(12mL)處理3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(3.32g，9.26mmol)在四氫呋喃(12mL)中的溶液。在25℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物24h，此時(shí)，薄層色譜表明存在起始材料。然后使反應(yīng)混合物在80℃下保溫18h。然后使反應(yīng)混合物冷卻到25℃，真空濃縮以除去四氫呋喃。用10％鹽酸水溶液使殘留物酸化為pH＝2，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色泡沫狀3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸(1.74g，55％)mp63-64℃；EI-HRMS m/e C24H24O2(M+)的計(jì)算值344.1776，實(shí)測(cè)值344.1770。
用3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸(75mg，0.22mmol)，三苯基膦(63mg，0.24mmol)，三乙胺(91μL，0.66mmol)，和四氯化碳(300μL)處理2-氨基吡啶(25mg，0.26mmol)在乙腈(500 1L)中的溶液。在25℃下攪拌得到的反應(yīng)混合液15h。用水稀釋霧狀反應(yīng)混合液，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到不純的3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，100％二氯甲烷)再次純化，得到純的白色泡沫狀3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺.(40mg，43％)mp73-77℃；EI HRMS m/eC29H28N2O3(M+)的計(jì)算值420.2202，實(shí)測(cè)值420.2003。(B)按照類(lèi)似的方式，(a)從3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸和6氨基煙酸甲酯得到淡黃色泡沫狀6-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙?；被鵠-煙酸甲酯mp78-82℃；EI HRMS m/e C31H30N2O3(M+)計(jì)算值478.2256，實(shí)測(cè)值478.2254。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液緩慢用濃硫酸(5滴)處理。將得到的反應(yīng)混合物加熱回流67小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后真空濃縮以除去甲醇。將殘?jiān)糜靡宜嵋阴?300mL)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色半固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0430，實(shí)測(cè)值358.0434。
用3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)處理二氯二(三苯基膦)鈀(II)(119mg，0.17mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的稀漿。在25℃下攪拌反應(yīng)液懸漿10min，然后用吡啶-3-硼酸(515mg，4.19mmol)和2M碳酸鈉水溶液(2.8mL，5.58mmol)在水(5mL)中的溶液處理?；亓骷訜岬玫降姆磻?yīng)混合液90min。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，過(guò)濾除去催化劑。濾液在水和二氯甲烷中分配，進(jìn)行相分離。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(75mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到棕色油狀3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(800mg，92％)EI-HRMS m/e C20H23NO2(M+)的計(jì)算值309.1729，實(shí)測(cè)值309.1728。
用0.8M氫氧化鋰水溶液(2.18mL，1.74mmol)處理3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(450mg，1.45mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液。在25℃下攪拌得到的反應(yīng)混合液3d。反應(yīng)混合液在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分配，進(jìn)行相分離。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮。得到的固體從二氯甲烷/乙酸乙酯沉淀來(lái)純化，得到白色固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸(271mg，63％)mp136-138℃；EI HRMS m/e C19H21NO2(M+)計(jì)算值295.1572，實(shí)測(cè)值295.1572。
將三苯基膦(133mg，0.51mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷卻到0℃，然后用N-溴琥珀酰亞胺(90mg，0.51mmol)緩慢處理。在0℃下攪拌反應(yīng)混合液20min，然后用3-環(huán)戊基-2(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸(125mg，0.42mmol)處理。在0℃下攪拌得到的反應(yīng)混合液5min，然后升溫到25℃，該溫度下攪拌20min。然后用2-氨基吡啶(88mg，0.93mmol)處理反應(yīng)混合液。在25℃下攪拌得到的反應(yīng)混合液15h。粗反應(yīng)混合液直接通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)純化，得到不純的粉紅色泡沫狀3-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺。將該不純的泡沫溶解于二氯甲烷(40mL)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×40mL)洗滌。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾和真空濃縮，得到純的粉紅色泡沫狀3-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺(75mg，48％)mp139-140℃；EI-HRMS m/e C24H25N3O(M+)計(jì)算值371.1998，實(shí)測(cè)值371.2006。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液緩慢用濃硫酸(5滴)處理。將得到的反應(yīng)混合物加熱回流67小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后真空濃縮以除去甲醇。將殘?jiān)糜靡宜嵋阴?300mL)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色半固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0430，實(shí)測(cè)值358.0434。
用3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)處理二氯二(三苯基膦)鈀(II)(119mg，0.17mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的稀漿。在25℃下攪拌反應(yīng)液懸漿10min，然后用吡啶-4-硼酸(515mg，4.19mmol)和2M碳酸鈉水溶液(2.8mL，5.58mmol)在水(5mL)中的溶液處理。回流加熱得到的反應(yīng)混合液8h。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，該溫度下攪拌3d。反應(yīng)混合液在水(75mL)和二氯甲烷(75mL)中分配，進(jìn)行相分離。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(75mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮，得到棕色油狀3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯(240mg，28％)，其不需進(jìn)一步純化和鑒定即可使用。
用0.8M氫氧化鋰水溶液(1.45mL，1.16mmol)處理3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯(240mg，0.78mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液。在25℃下攪拌得到的反應(yīng)混合液30min，然后回流加熱15h。將反應(yīng)混合液冷卻到25℃，然后在水(100mL)和乙酸乙酯(70mL)中分配。進(jìn)行相分離，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮，得到一種黃色油，其靜置后固化。收集該固體，得到黃色固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸(127mg，55％)mp118-121℃；FAB-HRMS m/e C19H21NO2(M+H)+的計(jì)算值296.1650，實(shí)測(cè)值296.1658。
將三苯基膦(59mg，0.22mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液冷卻到0℃，然后用N-溴琥珀酰亞胺(39mg，0.22mmol)緩慢處理。在0℃下攪拌反應(yīng)混合液20min，然后用3-環(huán)戊基-2(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸(55mg，0.19mmol)處理。在0℃下攪拌得到的反應(yīng)混合液10min，然后升溫到25℃，該溫度下攪拌20min。然后用2-氨基吡啶(39mg，0.41mmol)處理反應(yīng)混合液。在25℃下攪拌得到的反應(yīng)混合液15h。粗反應(yīng)混合液直接通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)純化，得到不純的黃色固體狀3-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酰胺。通過(guò)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，100％乙酸乙酯)再純化，得到純的、黃色固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)N-噻唑-2-基-丙酰胺(10mg，14％)mp165-167℃；EI-HRMS m/e C24H25N3O(M+)計(jì)算值371.1998，實(shí)測(cè)值371.1998。實(shí)施例30(A)3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺 將3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基-丙酸(實(shí)施例12A中制備的，51mg，0.16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和一滴N，N-二甲基甲酰胺冷卻到0℃，然后用草酰氯在二氯甲烷(0.10mL，0.18mmol)中的2.0M溶液處理。在0℃下攪拌反應(yīng)混合液30min，然后用2-氨基吡啶(32mg，0.34mmol)在四氫呋喃(2mL)和N，N-二異丙基乙胺(0.07mL，0.39mmol)中的溶液處理。在25℃下攪拌反應(yīng)混合液14h。此時(shí)，用水(10mL)稀釋反應(yīng)混合液，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用水(1×10mL)，1N氫氧化鈉水溶液(1×10mL)，和1N鹽酸水溶液(1×10mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)純化，得到玻璃狀固體3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(22mg，35％)EI-HRMS m/e C25H26N2O2(M+)的計(jì)算值386.1994，實(shí)測(cè)值386.2001。(B)按照類(lèi)似的方法，(a)從3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)丙酸和2-氨基-5-甲基吡啶得到玻璃狀固體3-環(huán)戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺FAB-HRMS m/e C26H28N2O2(M+H)+的計(jì)算值401.2229，實(shí)測(cè)值401.2229。(b)從3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)丙酸和2-氨基-煙酸甲酯得到白色泡沫狀6-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-煙酸甲酯FAB-HRMS m/eC27H28N2O4(M+H)+的計(jì)算值445.2127，實(shí)測(cè)值445.2127。
用濃硫酸(1滴)緩慢處理2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸(192.3mg，0.653mmol)在甲醇(3.3mL)中的溶液?；亓飨录訜岬玫降姆磻?yīng)混合液24h。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，然后真空濃縮以除去甲醇。殘留物用乙酸乙酯(50mL)稀釋。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×100mL)，水(1×100mL)，和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)相。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀2-聯(lián)苯-4-基-3環(huán)戊基丙酸甲酯(191.5mg，95％)EI-HRMS m/e C21H24O2(M+)的計(jì)算值308.1776，實(shí)測(cè)值308.1774。
用甲醇鎂在甲醇(7.4wt.％，7.7mL，5.39mmol)中的溶液處理2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸甲酯(415.5mg，1.35mmol)和脲(202.3mg，3.37mmol，2.5當(dāng)量)的混合液。回流下加熱得到的反應(yīng)混合液23h.將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。真空濃縮濾液?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯然后1/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙?；?脲(67.8mg，15％)mp184-185℃；FAB-HRMS m/e C21H24N2O2(M+H)+的計(jì)算值337.1917，實(shí)測(cè)值337.1924。
用濃硫酸(1滴)緩慢處理2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸(192.3mg，0.653mmol)在甲醇(3.3mL)中的溶液。回流下加熱得到的反應(yīng)混合液24h。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，然后真空濃縮以除去甲醇。殘留物用乙酸乙酯(50mL)稀釋。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×100mL)，水(1×100mL)，和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)相。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀2-聯(lián)苯-4-基-3環(huán)戊基丙酸甲酯(191.5mg，95％)EI-HRMS m/e C21H24O2(M+)的計(jì)算值308.1776，實(shí)測(cè)值308.1774。
用甲醇鎂在甲醇(7.4wt.％，18mL，12.80mmol)中的溶液處理2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基丙酸甲酯(987.4mg，3.20mmol)和甲基脲(948.7mg，12.80mmol)的混合液。然后回流下加熱得到的反應(yīng)混合液19h。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。真空濃縮濾液。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀1-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙酰基)-3-甲基脲(152.5mg，14％)mp195-197℃；EI-HRMSm/e C22H26N2O2(M+)的計(jì)算值350.1994，實(shí)測(cè)值350.2004。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液緩慢用濃硫酸(5滴)處理。將得到的反應(yīng)混合物加熱回流67小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后真空濃縮以除去甲醇。將殘?jiān)糜靡宜嵋阴?300mL)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色半固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0430，實(shí)測(cè)值358.0434。
在氮?dú)庀拢瑢?-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(3.87g，10.81mmol)，1-萘硼酸(2.79g，16.22mmol)，三乙胺(4.5mL，32.44mmol)，乙酸鈀(II)(72.8mg，0.324mmol)，和三-o-甲苯膦(204.1mg，0.670mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(43mL)中的溶液在100℃下加熱1h。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，真空濃縮以除去N，N-二甲基甲酰胺。殘留物用乙酸乙酯(200mL)稀釋。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×100mL)和水(1×100mL)洗滌有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(3.51g，90％)EI-HRMS m/e C25H26O2(M+)的計(jì)算值358.1933，實(shí)測(cè)值358.1930。
用甲醇鎂在甲醇(7.4wt.％，3.1mL，2.19mmol)中的溶液處理3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(196.5mg，0.548mmol)和甲基脲(121.8mg，1.64mmol)的混合液?；亓飨录訜岬玫降姆磻?yīng)混合液24h。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。真空濃縮濾液?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，9/1己烷/乙酸乙酯，然后3/1到1/1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)純化，得到白色泡沫狀1-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙?；鵠-3-甲基脲(76.9mg，35％)mp85-88℃；EI-HRMS m/e C26H28N2O2(M+)的計(jì)算值400.2151，實(shí)測(cè)值400.2150。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液緩慢用濃硫酸(5滴)處理。將得到的反應(yīng)混合物加熱回流67小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后真空濃縮以除去甲醇。將殘?jiān)糜靡宜嵋阴?300mL)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色半固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0430，實(shí)測(cè)值358.0434。
用3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)處理二氯二(三苯基膦)鈀(II)(119mg，0.17mmol)在1，2二甲氧基乙烷(10mL)中稀漿。在25℃下，攪拌反應(yīng)稀漿10min，然后用吡啶-3-硼酸(515mg，4.19mmol)和2M碳酸鈉水溶液(2.8mL，5.58mmol)在水(5mL)中的溶液處理?；亓骷訜岬玫降姆磻?yīng)混合物90min。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，過(guò)濾除去催化劑。濾液在水和二氯甲烷中分配，進(jìn)行相分離。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(75mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，和真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到棕色油狀3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(800mg，92％)EI-HRMS m/eC20H23NO2(M+)的計(jì)算值309.1729，實(shí)測(cè)值309.1728。
用甲醇鎂在甲醇(7.4wt.％，5.5mL，2.67mmol)中的溶液處理3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(275mg，0.89mmol)和甲基脲(165mg，2.22mmol)的混合液。真空濃縮反應(yīng)混合液，除掉約一半體積的甲醇。然后在回流下加熱得到的反應(yīng)混合液3d。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，然后在水和乙酸乙酯中分配。進(jìn)行相分離，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀1-[3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙?；鵠-3-甲基-脲(17mg，6％)mp158-160℃；FAB-HRMS m/e C21H25N3O2(M+H)+的計(jì)算值352.2025，實(shí)測(cè)值352.2028。
在氮?dú)庀?，將二異丙?17.1mL，122.21mmol)在無(wú)水四氫呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷卻到-78℃，然后用n-丁基鋰在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液處理。黃色反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在無(wú)水四氫呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴處理。反應(yīng)混合物顏色變深，在-78℃下攪拌45min，此時(shí)，滴加碘甲基環(huán)戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量無(wú)水四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物升溫至25℃，該溫度下攪拌42h。真空濃縮反應(yīng)混合物，以除去四氫呋喃，然后用10％鹽酸水溶液(100mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取得到的水層。用飽和氯化鈉水溶液(1×200mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到奶油狀固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)mp121-122℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2(M+)的計(jì)算值344.0273，實(shí)測(cè)值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液緩慢用濃硫酸(5滴)處理。將得到的反應(yīng)混合物加熱回流67小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后真空濃縮以除去甲醇。將殘?jiān)糜靡宜嵋阴?300mL)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在真空下濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到黃色半固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0430，實(shí)測(cè)值358.0434。
用3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)處理二氯二(三苯基膦)鈀(II)(119mg，0.17mmol)在1，2二甲氧基乙烷(10mL)中的稀漿。在25℃下攪拌反應(yīng)稀漿10min，然后用5-吲哚基硼酸(670mg，4.19mmol)在水(5mL)中的溶液和2M碳酸鈉水溶液(2.8mL，5.58mmol)的混合液處理?；亓飨录訜岬玫降姆磻?yīng)混合液2h。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，然后過(guò)濾以除去催化劑。濾液在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)中分層，進(jìn)行相分離。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(50mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)純化，得到亮棕色油狀3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸甲酯(347mg，36％)EI-HRMS m/e C23H25NO2(M+)的計(jì)算值347.1885，實(shí)測(cè)值347.1887。
用甲醇鎂在甲醇(7.4wt.％，5.5mL，2.12mmol)中的溶液處理3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸甲酯(245mg，0.71mmol)和甲基脲(131mg，1.76mmol)的混合液。真空濃縮反應(yīng)混合液至約剩余一半體積的甲醇。回流下加熱得到的反應(yīng)混合液15h。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，然后在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)中分層。進(jìn)行相分離，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色泡沫狀1-{3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙?；鶀-3-甲基-脲(79mg，29％)mp91-95℃(泡沫到凝膠)；FAB-HRMS m/e C24H27N3O2(M+H)+的計(jì)算值390.2181，實(shí)測(cè)值390.2192。
在氮?dú)庀?，?-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酸(200mg，0.64mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和1滴N，N-二甲基甲酰胺冷卻到0℃。然后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.48mL，0.97mmol)中的溶液處理反應(yīng)混合液，在0℃下攪拌得到的反應(yīng)混合液30min。用1，1，1，3，3，3-六甲基甲硅烷氨基甲硅烷(0.47mL，2.24mmol)處理反應(yīng)混合液，然后使其升溫到25℃，在該溫度下攪拌16h。之后，用甲醇(10mL)處理反應(yīng)混合液，然后在25℃下攪拌10min。用5％硫酸水溶液(2×10mL)處理得到的反應(yīng)混合液。合并的水相萃取液進(jìn)一步用二氯甲烷(2×10mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，通過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺(120mg，61％，)mp91.6-94.4℃；EI-EMS m/e C20H23NO2(M+)的計(jì)算值309.1729，實(shí)測(cè)值309.1733。
用異氰酸甲酯(0.04mL，0.69mmol)處理3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺(143mg，0.46mmol)在甲苯(10mL)中的溶液?；亓飨录訜岱磻?yīng)混合液24h。真空濃縮反應(yīng)液?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀1-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；鵠-3-甲基-脲(116mg，69％)EI-HRMS m/e C22H26N2O3(M+)的計(jì)算值366.1943，實(shí)測(cè)值366.1946。
在氮?dú)庀聦⒍惐?344μL，2.45mmol)在無(wú)水四氫呋喃(2.9mL)中的溶液冷卻到-78℃，然后用2.5M n-丁基鋰在己烷(981gL，2.45mmol)中的溶液處理。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合液15min，然后用(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酸甲酯(549.9mg，2.34mmol)在無(wú)水四氫呋喃(2mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6四氫-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液逐滴處理。在-78℃下攪拌得到的反應(yīng)混合液30min，此時(shí)，滴加碘甲基環(huán)戊烷(540.0mg，2.57mmol)在少量無(wú)水四氫呋喃中的溶液。使反應(yīng)混合液升溫到25℃，在該溫度下攪拌67h。用水淬滅反應(yīng)混合液，真空濃縮以除去四氫呋喃。水基殘留物用乙酸乙酯(200mL)稀釋。用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酸甲酯(381.4mg，51％)mp68-70℃；EI-HRMS m/e C19H27NO3(M+)的計(jì)算值C19H27NO3(M+)317.1991，實(shí)測(cè)值317.2001。
用甲醇鎂在甲醇(7.4wt.％，6.6mL，4.59mmol)中的溶液處理3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酸甲酯(364.0mg，1.15mmol)和甲基脲(254.8mg，3.44mmol)的混合液?；亓飨录訜岬玫降姆磻?yīng)混合液3d。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌孔的硅藻土墊，直到洗液通過(guò)薄層層析顯示缺乏產(chǎn)物。真空濃縮濾液?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯then 1/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀1-[3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-丙?；鵠-3-甲基-脲(43.5mg，11％)mp206-207℃；FAB-HRMS m/e C20H29N3O3(M+)的計(jì)算值359.2209，實(shí)測(cè)值359.2206。
用10％鈀在活性炭上(500g)處理3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(7.37g，25.3mmol)在乙酸乙酯(316mL)中的溶液。在25℃、60psi氫氣下振搖反應(yīng)混合液18h。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾掉催化劑，然后用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液，得到黃色油狀2-(4-氨基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸乙酯(3.52g，53.3％)EI-ERMS m/e C16H23NO2(M+)的計(jì)算值261.1727，實(shí)測(cè)值261.1727。
將濃鹽酸(0.32mL)和冰(320mg)的混合物冷卻到0℃，然后用2-(4-氨基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸乙酯(419.4mg，1.60mmol)處理。5分鐘后，向反應(yīng)混合液中加入亞硝酸鈉(117mg，1.70mmol)在水(0.26mL)中的溶液。在0℃下攪拌得到的溶液5min。此時(shí)，將該溶液加入升溫到45℃的環(huán)己烷硫醇(0.23mL，1.86mmol)在水(0.35mL)中的溶液。在45℃下攪拌反應(yīng)液12h。此時(shí)，用水(100mL)稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。殘留物通過(guò)硅石塞(90/10己烷/乙酸乙酯)，得到一種粗棕色油(128.2mg)。將該油溶解于二氯甲烷(8.8mL)，冷卻到0℃，然后3-氯過(guò)苯甲酸(80-85％級(jí)，307mg，1.77mmol)處理。在25℃下攪拌反應(yīng)混合液1.5h。此時(shí)，用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應(yīng)液。用飽和的亞硫酸氫鈉水溶液(1×50mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×50mL)洗滌該溶液。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)純化，得到棕色油狀2-(4-環(huán)己烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸乙酯(37.7mg，23.7％)EI-HRMS m/e C22H32O4S(M+)計(jì)算值392.2021，實(shí)測(cè)值392.2022。
用甲醇鎂在甲醇(7.4wt.％，0.46mL，0.32mmol)中的溶液處理2-(4-環(huán)己烷磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸乙酯(71.5mg，0.16mmol)和甲基脲(18mg，0.24mmol)的混合液。在100℃下加熱得到的反應(yīng)混合液8h。此時(shí)，將反應(yīng)液冷卻到25℃，然后通過(guò)硅藻土塞。用乙酸乙酯洗滌硅藻土。真空濃縮濾液。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體狀1-[3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氟-苯基)丙?；鵠-3-甲基-脲(12.6mg，18.7％)mp244-246℃；FAB-HRMS m/e C16H20F2N2O2(M+H)+的計(jì)算值421.2153，實(shí)測(cè)值421.2161。生物活性實(shí)施例實(shí)施例A體外葡糖激酶活性葡糖激酶分析通過(guò)葡萄糖-6-磷酸的產(chǎn)生與NADH的產(chǎn)生相偶聯(lián)，來(lái)分析葡糖激酶(GK)，其中NADH的產(chǎn)生中具有來(lái)自腸系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH，0.75-1kunits/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作為偶聯(lián)酶(反應(yīng)路線(xiàn)2)。 反應(yīng)路線(xiàn)2重組GK1在大腸桿菌中作為谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶融合蛋白(GST-GK)被表達(dá)[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽瓊脂糖凝膠4B親合柱上用生產(chǎn)商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法色譜純化。以前的研究已經(jīng)證明天然GK和GST-GK的酶的性質(zhì)基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在25℃下，在來(lái)自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底組織培養(yǎng)板中進(jìn)行分析，終培養(yǎng)體積為120μl。培養(yǎng)混合物含有25mM Hepes緩沖液(pH，7.1)，25mM KCI，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mMMgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫蘇糖醇，實(shí)驗(yàn)藥物或10％DMSO，1.8單位/ml G6PDH，和GK(見(jiàn)下)。所有有機(jī)試劑純度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes來(lái)自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它來(lái)自Boehringer Mannheim。將實(shí)驗(yàn)化合物溶解于DMSO，然后加入體積為12μl的不含GST-GK的培養(yǎng)混合物，至DMSO的終濃度為10％。將該混合物置于SPECTRAmax250微平板分光光度計(jì)(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控溫槽中預(yù)保溫10分鐘，使溫度平衡，然后加入20μl GST-GK起始反應(yīng)。
加入酶后，監(jiān)測(cè)10分鐘的保溫期中，340nm處的光密度(OD)的增加，作為GK活性的測(cè)量。加入足夠的GST-GK，以使含10％DMSO、而無(wú)測(cè)試化合物的孔在10分鐘的保溫期中，OD340增加0.08 0.1單位。預(yù)備實(shí)驗(yàn)表明，GK反應(yīng)在這個(gè)時(shí)間段中呈線(xiàn)性，甚至存在使GK活性增加了5倍的激活劑時(shí)也如此。比較了對(duì)照孔與含實(shí)驗(yàn)GK激活劑的孔中的GK活性，并計(jì)算使GK活性增加50％的激活劑的濃度，即SC1.5。合成實(shí)施例描述的所有式I化合物的SC1.5都低于或等于30μM。
權(quán)利要求
1.一種選自式I化合物的酰胺 其中X為-O-或-S(O)2-；R為經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-2個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子，含有6或10個(gè)環(huán)碳原子的芳基，與含有5-6個(gè)環(huán)原子且環(huán)中有1或2個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子的雜芳環(huán)稠合的含有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳基，或者飽和的5或6元環(huán)雜烷基環(huán)，其含有1-2個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子，或具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；R1為具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；R2為 或經(jīng)環(huán)碳原子連接于所示酰胺基團(tuán)的五或六元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有1-3個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子，其中第一個(gè)雜原子為氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，所述雜芳環(huán)為無(wú)取代的或在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被單取代，取代基選自下列基團(tuán)低級(jí)烷基，-(CH2)n-OR6， 或者 n為0，1，2，3或4；y和z獨(dú)立地為0或1；*指不對(duì)稱(chēng)碳原子中心；R3為氫，低級(jí)烷基或 R6，R7和R8獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基；和p為0-5的整數(shù)；或其藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的酰胺，其中所述化合物為 其中*，y，z，X，R和R1如權(quán)利要求1所定義；和R4為由環(huán)碳原子連接于所示酰胺基團(tuán)的五或六元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有1-3個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子，第一個(gè)雜原子為氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，所述雜芳環(huán)無(wú)取代或在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被單取代，取代基選自下列基團(tuán)低級(jí)烷基，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-C(O)OR7，或-C(O)-C(O)OR8；其中n，R6，R7和R8如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求2的酰胺，其中R4為通過(guò)環(huán)碳原子連接于所示酰胺基團(tuán)的噻唑基或吡啶基，其中氮原子與連接的環(huán)碳原子相鄰，所述噻唑或吡啶基無(wú)取代或在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子位置上被單取代，取代基選自下列基團(tuán)低級(jí)烷基，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-C(O)OR7，或-C(O)-C(O)OR8；其中n，R6，R7和R8如權(quán)利要求1所定義。
4.權(quán)利要求1的酰胺，其中所述化合物為 其中*，y，z，X，R，R1和R3如權(quán)利要求1所定義。
5.權(quán)利要求2的酰胺，其中R3為氫或低級(jí)烷基。
6.權(quán)利要求1-5之一的酰胺，其中R1為環(huán)戊基。
7.權(quán)利要求1-6之一的酰胺，其中R為苯基或萘基。
8.權(quán)利要求1-6之一的酰胺，其中R為經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5到6個(gè)環(huán)原子，具有1-2個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子。
9.權(quán)利要求8的酰胺，其中R為噻吩基，吡啶基或咪唑基。
10.權(quán)利要求1-6之一的酰胺，其中R為與5或6個(gè)環(huán)原子且環(huán)中具有1或2個(gè)選自氮，氧或硫的雜原子的雜芳環(huán)稠合的苯基或萘基。
11.權(quán)利要求10的酰胺，其中R為吲哚基。
12.權(quán)利要求1-6之一的酰胺，其中R為飽和的5或6元環(huán)雜烷基環(huán)，其中含有1到2個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子。
13.權(quán)利要求12的酰胺，其中R為嗎啉代。
14.權(quán)利要求1-6之一的酰胺，其中R為環(huán)戊基或環(huán)己基。
15.權(quán)利要求1-14之一的酰胺，其中X為-SO2-。
16.權(quán)利要求1-14之一的酰胺，其中X為-O-。
17.權(quán)利要求1-16之一的酰胺，其中z為0。
18.權(quán)利要求1-16之一的酰胺，其中z為1。
19.權(quán)利要求1-18之一的酰胺，其中n為0，1或2。
20.權(quán)利要求1-19之一的化合物，其中X為-O-或-S(O)2-；R為經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5到6個(gè)環(huán)原子，且具有1到2個(gè)選自硫或氮的雜原子，含有6或10個(gè)環(huán)碳原子的芳基，與含有5個(gè)環(huán)原子且環(huán)中具有一個(gè)氮原子的雜芳環(huán)稠合的含有6到10個(gè)環(huán)碳原子的芳基；或飽和的6-元環(huán)雜烷基環(huán)，其含有2個(gè)選自氧和氮的雜原子；或具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；R1為具有5個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；R2為-C(O)-NHR3，經(jīng)環(huán)碳原子連接于所示酰胺基團(tuán)的五或六元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有1或2個(gè)選自硫和氮的雜原子，且第一雜原子為氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，所述雜芳環(huán)無(wú)取代或在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被單取代，取代基選自下列基團(tuán)低級(jí)烷基，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-C(O)OR7，或-C(O)-C(O)OR8；n為0，1或2；y和z獨(dú)立地為0或1，*指不對(duì)稱(chēng)碳原子中心；R3為氫或低級(jí)烷基；R6為氫；R7為氫或低級(jí)烷基；和R8為低級(jí)烷基。
21.權(quán)利要求1-20之一的化合物，它們選自下組2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(2R)-2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，[2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-基]-乙酸甲酯，[2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-基]-乙酸乙酯，2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-羧酸乙酯，2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-羧酸甲酯，{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，2-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-羧酸甲酯，[2-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-4-基]-氧代-乙酸乙酯，2-聯(lián)苯4-基-3-環(huán)戊基-N-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-[4-(2-羥乙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-[4-(2-羥乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，6-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-煙酸甲酯，6-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；被?-煙酸，2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-N-(5-羥甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，6-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-煙酸甲酯，6-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙?；被鵠-煙酸，3-環(huán)戊基-N-(5-羥甲基-吡啶-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-yI-2-(4-噻吩-2-yI-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-芐氧基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，3-環(huán)戊基-N-(4-羥甲基-噻唑-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-羧酸甲酯，3-環(huán)戊基-N-[4-(2-羥基-乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-噻唑-4-基}-乙酸，{2-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，3-環(huán)戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，6-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-煙酸甲酯，6-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；被鵠-煙酸，3-環(huán)戊基-N-(5-羥甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，2-(4-苯磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-環(huán)己烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-咪唑-2-磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙酰基)-脲，1-(2-聯(lián)苯-4-基-3-環(huán)戊基-丙?；?-3-甲基-脲，1-[3-環(huán)戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲，1-[3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙?；鵠-3-甲基-脲，1-{3-環(huán)戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙?；鶀-3-甲基-脲，1-[3-環(huán)戊基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-丙?；鵠-3-甲基-脲，1-[2-(4-環(huán)己烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；鵠-3-甲基-脲，和1-[3-環(huán)戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙?；鵠-3-甲基-脲。
22.含有權(quán)利要求1-21之一化合物和藥用載體和/或輔藥的藥物組合物。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物的制備方法，包括組合權(quán)利要求1-21之一的式I的化合物與藥用載體和/或輔藥。
24.權(quán)利要求1-21之一的化合物，用作治療性活性物質(zhì)。
25.權(quán)利要求1-21之一的化合物用于治療或預(yù)防II型糖尿病的用途。
26.權(quán)利要求1-21之一的化合物用于制備治療或預(yù)防II型糖尿病的藥物的應(yīng)用。
27.預(yù)防或治療II型糖尿病的方法，該方法包括給人或動(dòng)物施用權(quán)利要求1-21之一的化合物。
28.權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，該方法包括(a)將下式的化合物 其中R和R1如權(quán)利要求1所定義；與式R3-NH-C(O)-NH2或R3N＝C＝O，其中R3如權(quán)利要求1所定義的化合物反應(yīng)；產(chǎn)生式I-A1的化合物 其中R，R1和R3如權(quán)利要求1所定義；或(b)將下式的化合物 其中R和R1如權(quán)利要求1所定義；與式R4-NH2，其中R4如權(quán)利要求1所定義的化合物反應(yīng)；產(chǎn)生式I-B1的化合物 其中R，R1和R4如權(quán)利要求1所定義；或(c)將下式的化合物 其中R和R1如權(quán)利要求1所定義；與式R4-NH2，其中R4如權(quán)利要求1所定義的化合物反應(yīng)；產(chǎn)生式I-C1的化合物 其中R，R1和R4如權(quán)利要求1所定義；或(d)將下式的化合物 其中R和R1如權(quán)利要求1所定義；與式R3-NH-C(O)-NH2或R3N＝C＝O，其中R3如權(quán)利要求1所定義的化合物反應(yīng)；產(chǎn)生式I-C2的化合物 其中R，R1和R3如權(quán)利要求1所定義；或(e)將下式的化合物 其中R和R1如權(quán)利要求1所定義；與式R3-NH-C(O)-NH2或R3N＝C＝O，其中R3如權(quán)利要求1所定義的化合物反應(yīng)；產(chǎn)生式I-D1的化合物 其中R，R1和R3如權(quán)利要求1所定義；或(f)將下式的化合物 其中R和R1如權(quán)利要求1所定義；與式R4-NH2，其中R4如權(quán)利要求1所定義的化合物反應(yīng)；產(chǎn)生式I-D2的化合物 其中R，R1和R4如權(quán)利要求1所定義；或(g)將下列化合物 其中y，R和R1如權(quán)利要求1所定義；與式R4-NH2其中R4如權(quán)利要求1所定義的化合物反應(yīng)；產(chǎn)生式I-E2的化合物 其中y，R，R1和R4如權(quán)利要求1所定義；或(h)將下式的化合物 其中y，R和R1如權(quán)利要求1所定義；與式R3-NH-C(O)-NH2或R3N＝C＝O其中R3如權(quán)利要求1所定義的化合物反應(yīng)；產(chǎn)生式I-E1的化合物 其中y，R，R1和R3如權(quán)利要求1所定義。
29.按照權(quán)利要求28的任意一種方法制備的化合物。
30.如前文定義的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物，其中X為氧或磺酰基，R為環(huán)，R
文檔編號(hào)C07D277/44GK1427829SQ01809132
公開(kāi)日2003年7月2日 申請(qǐng)日期2001年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月8日
發(fā)明者溫迪·萊亞·科比特, 南希-埃倫·海恩斯, 拉馬肯斯·薩拉布 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司