專利名稱：一種利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，更具體地，涉及通過相轉(zhuǎn)移反
應(yīng)來制備7-氯喹哪啶的方法，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
7隱氯喹哪啶，化學(xué)名2-甲基-7-氯喹啉，英文名7-Chloroquinaldine， CAS No.: 4965-33-7，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
7-氯喹哪啶是合成止喘藥孟魯斯特(Montelukast)、選擇性白細(xì)胞三烯D4 受體拮抗劑MK-0679的重要中間體。7-氯喹哪啶屬于喹啉類化合物，合成制 造7-氯喹哪啶一般都采用間氯苯胺與巴豆醛(Crotonaldehyde)通過 Skraup-Doebner-Von Miller反應(yīng)來進(jìn)行，但由于副反應(yīng)很多，反應(yīng)所得產(chǎn)物 成分復(fù)雜，要得到目標(biāo)主產(chǎn)物必須通過多步繁雜的分離手段，收率低，困難 重重。因此不斷有人對(duì)此反應(yīng)進(jìn)行研究，試圖通過合成反應(yīng)的方式方法、工 藝條件的改變來提高反應(yīng)主產(chǎn)物的收率，簡(jiǎn)化后續(xù)的提純手段。
美國(guó)專利US51266456提出在通入無水氯化氫的非水醇類溶劑中用間氯 苯胺和巴豆醛進(jìn)行Skmup反應(yīng)，采用四氯對(duì)苯醌作氧化劑，收率較高，7-氯 相對(duì)5-氯異構(gòu)體的選擇性也很好。但是該技術(shù)方案需要先向醇中通入定量的 無水氯化氫，安全性難保障，且操作復(fù)雜，工藝控制難度大，加之使用的氧 化劑較貴，后處理工序也較復(fù)雜，在反應(yīng)結(jié)束減壓蒸餾除去酸性醇類溶劑后 還需加入大量甲苯再減壓蒸餾，再加入大量四氫呋喃沉析7-氯喹哪啶鹽酸鹽 粗品，固液分離得到7-氯喹哪啶鹽酸鹽粗品結(jié)晶后還需以大量四氫呋喃洗滌 除去其中所含的其它雜質(zhì)，然后還需在少量甲醇、大量四氫呋喃組成的混合 溶劑中將所得到的7-氯喹哪啶鹽酸鹽重結(jié)晶，方能得到高純度的7-氯喹哪啶鹽酸鹽，收率61%，該方案所大量消耗的價(jià)格高且易揮發(fā)的四氫呋喃的溶劑 量和使用的氧化劑成本以及能耗制造成本是大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)難以承受 的，因此此項(xiàng)技術(shù)必須在進(jìn)一步改進(jìn)后才有工業(yè)化的價(jià)值。
中國(guó)專利CN 101367762A提出了一種7-氯喹哪啶的制備方法，在非水溶 劑中進(jìn)行，將間氯苯胺無機(jī)酸鹽溶于醇類-芳烴類的混合溶劑中，與巴豆醛進(jìn) 行閉環(huán)反應(yīng)，得到7-氯喹哪啶的鹽，加堿中和后得到7-氯喹哪啶，優(yōu)選的醇 類溶劑為甲醇，優(yōu)選的芳香族化合物溶劑為鄰硝基甲苯，實(shí)際上鄰硝基甲苯 起到氧化劑的作用。使用的混合溶劑量也較大，提出的最佳的物料比，間氯
苯胺鹽巴豆醛混合溶劑二l: 1.2: 30，反應(yīng)的最佳溫度為65°C 。有研究 表明，如果在反應(yīng)體系中所使用的作為傅-克(Friedel-Crafts)縮合反應(yīng)所必 須的路易斯酸催化劑如鹽酸的用量^.0當(dāng)量時(shí)，7-氯喹哪啶的收率比較低； 鹽酸的用量必須大于1.0當(dāng)量，才能得到正常的收率。而該中國(guó)專利CN 101367762A采用間氯苯胺無機(jī)酸鹽作為反應(yīng)起始原料，沒有另外再添加路易 斯酸催化劑，顯然用酸量不夠。而且除了在苯環(huán)上帶有強(qiáng)供電子基團(tuán)如甲氧 基等而不得不降低反應(yīng)溫度之外，適當(dāng)較高的反應(yīng)溫度可得到相對(duì)較高的反 應(yīng)收率。因此制備7-氯喹哪啶時(shí)，所選擇的反應(yīng)溫度一般都以IO(TC左右為 好，.而CN 101367762A的技術(shù)方案中，優(yōu)選反應(yīng)溫度卻為65°C (甲醇的沸 點(diǎn))。另外7-氯喹哪啶鹽酸鹽在甲醇中有一定的溶解度，該專利所描述的當(dāng) 反應(yīng)結(jié)束后，在溶劑量尚較大的情況下直接冷卻反應(yīng)液即有白色7-氯喹哪啶 鹽酸鹽析出，這種可能性是比較小的。因此張振明等人所提出制備7-氯喹哪 啶的技術(shù)尚有待實(shí)踐驗(yàn)證。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出了通過相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)來制備抗哮喘藥物孟魯斯特鈉 (Montelukast Sodium)的關(guān)鍵原料7-氯喹哪啶的方法，采用兩相溶劑體系， 在強(qiáng)路易斯酸催化條件下完成合成反應(yīng)，能大幅度減少巴豆醛的聚合副反應(yīng)， 解決因副反應(yīng)過多造成的反應(yīng)收率過低及雜質(zhì)過多造成的提純困難的問題。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種在兩相體系中通過相轉(zhuǎn)移催化反 應(yīng)來制備7-氯喹哪啶的方法，包括以下具體步驟
步驟l，將間氯苯胺溶解于有機(jī)溶劑中；
6步驟2，合成反應(yīng)
步驟2.1，向稀酸水溶液中加入相轉(zhuǎn)移催化劑、氧化劑；
步驟2.2，攪拌下，將步驟1所得的間氯苯胺溶液滴加到上述配置好的稀酸溶液，加熱到98 103。C;
步驟2.3,在充分?jǐn)嚢柘?，向步驟2.2中的溶液中滴加巴豆醛，滴加完畢后，保溫?cái)嚢瑁?br> 步驟3，提純反應(yīng)產(chǎn)物
步驟3.1，冷至室溫，靜置分層，下層水相通過減壓蒸餾除去大部分鹽酸，得到濃的7-氯喹哪啶鹽酸鹽溶液；
步驟3.2，將該濃7-氯喹哪啶鹽酸鹽溶液再溶于水中，堿中和至pH8 10，析出7-氯喹哪啶粗品；
步驟3.3，該7-氯喹哪啶粗品經(jīng)減壓蒸餾，重結(jié)晶精制，可得高純度的產(chǎn)物7-氯喹哪啶結(jié)晶。
Skraup-Doebner-Von Miller喹啉合成法可能的反應(yīng)歷程被認(rèn)為按如下方式進(jìn)行
以本發(fā)明的7-氯喹哪啶的合成為例，按上述反應(yīng)歷程，間氯苯胺先與巴豆醛發(fā)生邁克爾(Michael)加成反應(yīng)而結(jié)合，然后在較強(qiáng)的路易斯酸的催化下醛基與芳環(huán)發(fā)生傅-克(Friedd-Crafts)反應(yīng)縮合；再經(jīng)過消除反應(yīng)脫掉一分子水得到7-氯一二氫喹哪啶，最后經(jīng)過氧化反應(yīng)生成所需的目標(biāo)產(chǎn)品7-氯喹哪啶。在上述過程中，副反應(yīng)所產(chǎn)生的雜質(zhì)有許多種，可例舉如下其中，主要的副反應(yīng)異構(gòu)產(chǎn)物是5-氯喹哪啶(1)，經(jīng)研究表明，在鹽酸
一仲丁醇體系中反應(yīng)則可最大限度地限制5-位異構(gòu)體的生成；此外還有大量因巴豆醛在反應(yīng)中自身聚合而形成的焦油狀雜質(zhì)產(chǎn)物，在本發(fā)明的技術(shù)方案中采用的兩相反應(yīng)體系可以大大減少這種雜質(zhì)。
本發(fā)明中涉及的溶解間氯苯胺的有機(jī)相的溶劑選自與水不相溶的C4 C9低碳醇、烴類溶劑或該C4 C9低碳醇與烴類化合物組成的混合溶劑。
具體地，本發(fā)明中涉及的溶解間氯苯胺的有機(jī)相的溶劑選自正丁醇、仲
丁醇、異丁醇、正戊醇、仲戊醇、異戊醇、2-甲基-2-丁醇、己醇、異己醇、4-甲基-2-戊醇、庚醇、2-庚醇、辛醇、2-乙基己醇、仲辛醇、精制雜醇油、C4 CV混合低碳醇、磺化煤油、航空煤油、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰硝基甲苯、間氯硝基苯中的一種或一種以上的混合物。
本發(fā)明中涉及的稀酸溶液包括10% 37%濃度的鹽酸或10% 50%濃度的硫酸水溶液。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的技術(shù)方案優(yōu)選仲丁醇作為有機(jī)相溶劑，且，稀酸溶液優(yōu)選20%-31%鹽酸水溶液。
本發(fā)明中涉及的相轉(zhuǎn)移催化劑選自垸基酚聚氧乙烯醚OP-IO、烷基酚聚氧乙烯醚OP-7、氯化芐基三乙胺、溴化芐基三乙胺、四甲基氟化銨、四乙基氟化銨、四丁基氟化銨、四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四丁基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基溴化銨及四丁基溴化銨中的一種或一種以上的混合物；
本發(fā)明中涉及的相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選為烷基酚聚氧乙烯醚OP-10:氯化節(jié)基三乙胺=8: 2按質(zhì)量比組成的混合物。
本發(fā)明中涉及的氧化劑選自四氯對(duì)苯醌、鄰硝基甲苯、間硝基氯苯及碘-碘化鉀中的一種或一種以上的混合物；
本發(fā)明中涉及的氧化劑優(yōu)選為四氯對(duì)苯醌碘化鉀碘二9: 0.6: 0.4按
質(zhì)量比組成的混合物。
本發(fā)明中涉及的助催化劑選自對(duì)二甲氨基吡啶、溴化鈉及其混合物。本發(fā)明中涉及的步驟3.2中，中和酸性溶液用的無機(jī)堿選自氨、氫氧化
鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉中的一種或一種以上的混合物。
本發(fā)明中涉及的步驟3.3中，重結(jié)晶精制7-氯喹哪啶用的溶劑選自石油醚、甲醇、乙醇、環(huán)己垸、正己烷及乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合物；
本發(fā)明中涉及的重結(jié)晶7-氯喹哪啶用的溶劑優(yōu)選為環(huán)己垸乙酸乙酯二9: l按質(zhì)量比組成的混合物。
本發(fā)明技術(shù)方案的特點(diǎn)是使得Skmup-Doebner-Von Miller喹啉合成反應(yīng)在包括有機(jī)相和酸性水溶液的兩相溶劑體系內(nèi)進(jìn)行，從而降低了巴豆醛聚合副反應(yīng)的幾率；因?yàn)榉磻?yīng)在兩相體系中平穩(wěn)順利進(jìn)行，可相當(dāng)程度地提高反應(yīng)收率，降低在反應(yīng)產(chǎn)物中7-氯喹哪啶與雜質(zhì)分離的難度。此反應(yīng)方式可以下圖表示
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此外，Doebner-Miller反應(yīng)本來要求嚴(yán)格控制醛的滴加速度和方式，由于反應(yīng)在兩相中進(jìn)行，巴豆醛的滴加速度對(duì)反應(yīng)收率就不再產(chǎn)生什么大的影響，因此這一特征對(duì)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)就特別有利。采用兩相反應(yīng)方式后，只要在回收稀鹽酸后簡(jiǎn)單地中和產(chǎn)物水相溶液即可得到顏色很淺接近白色的粗產(chǎn)物；再進(jìn)一步精制后可得到高純度閃亮的白色鱗片狀結(jié)晶7-氯喹哪啶。本發(fā)明提供的方法反應(yīng)過程溫和，安全，無危險(xiǎn)操作，是適合規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)方法。
具體實(shí)施例方式
下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1
步驟l，將間氯苯胺溶解于有機(jī)溶劑中
將192克(1500mmo1)間氯苯胺溶解于250毫升2-乙基己醇、150毫升甲苯中，攪拌均勻。步驟2，合成反應(yīng)
2000毫升四口玻璃燒瓶，配置機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、球形回流冷凝管、滴液漏斗，先后向燒瓶中加入600毫升31%質(zhì)量分?jǐn)?shù)(580Ommo1)的工業(yè)級(jí)鹽酸、10克烷基酚聚氧乙烯醚OP-10、2.5克氯化芐基三乙胺、185克(750mmo1)四氯對(duì)苯醌、12克(72mmo1)碘化鉀、8.2克(32mmo1)碘、1.2克(lOmmol)對(duì)二甲氨基吡啶(DMAP)。然后在15分鐘內(nèi)于室溫?cái)嚢柘峦ㄟ^滴液漏斗向燒瓶中滴加已經(jīng)配好的間氯苯胺溶液。由于中和反應(yīng)放熱，反應(yīng)液自然升溫至50 6(TC，且有白色間氯苯胺鹽酸鹽析出。反應(yīng)混合物攪拌加熱至100°C左右，滴加126克(1800mmo1)工業(yè)級(jí)巴豆醛，在1小時(shí)內(nèi)滴加完畢。然后在98 103'C繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)。冷卻至室溫，靜置，分出下層水相反應(yīng)液。
步驟3，提純反應(yīng)產(chǎn)物
將分出的水相反應(yīng)液放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)真空濃縮至余留約350毫升體積時(shí)，停止真空濃縮，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶鹽酸鹽粗品水溶液中加入10克活性炭，加熱到80。C左右攪拌脫色。趁熱過濾，得澄清酸性水溶液。冷卻至室溫，然后在l(TC左右，攪拌下向此水溶液滴加澄清的工業(yè)級(jí)18。/。質(zhì)量分?jǐn)?shù)的氨水中和酸性至pH8 10,析出大量淺棕色游離的粗制7-氯喹哪啶固體。真空抽濾濾出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗除去中和反應(yīng)生成的氯化銨，抽干。將7-氯喹哪啶固體放在500毫升分餾燒瓶中，油浴加熱下減壓蒸餾，收集130 14(TC/0.6KPa餾分，得到淺黃色7-氯喹哪啶油狀液體220克，冷后凝成白色固體。將蒸餾得到的7-氯喹哪啶于7(TC溶解在由198毫升環(huán)己烷與22毫升乙酸乙酯組成的混合溶劑中，冷卻冰凍至一5。C左右，析出大量結(jié)晶，采用離心機(jī)離心甩干，再在真空烘箱中50°C干燥，可得高純度的產(chǎn)物7-氯喹哪啶閃亮白色鱗片狀結(jié)晶200克，熔點(diǎn)為76.8 78°C, HPLC含量為99.8%，收率為75.1%。實(shí)施例2
步驟l，將間氯苯胺溶解于有機(jī)溶劑中
將192克(1500mmol)間氯苯胺溶解于250毫升C4 CV混合低碳醇、150毫升仲丁醇中，攪拌均勻。步驟2，合成反應(yīng)
2000毫升四口玻璃燒瓶，配置機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、球形回流冷凝管、滴液漏斗，先后向燒瓶中加入600毫升31%質(zhì)量分?jǐn)?shù)(5800mmo1)的工業(yè)級(jí)鹽酸、10克烷基酚聚氧乙烯醚OP-IO、 86克(627mmo1)鄰硝基甲苯、1.2克(lOmmol)對(duì)二甲氨基妣啶(DMAP)。然后在15分鐘內(nèi)于室溫?cái)嚢柘峦ㄟ^滴液漏斗向燒瓶中滴加已經(jīng)配好的間氯苯胺溶液。由于中和反應(yīng)放熱，反應(yīng)液自然升溫至50 6(TC，且有白色間氯苯胺鹽酸鹽析出。反應(yīng)混合物攪拌加熱至10(TC左右，滴加126克(1800mmo1)工業(yè)級(jí)巴豆醛，在1小時(shí)內(nèi)滴加完畢。然后在98 103。C繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)。冷卻至室溫，靜置，分出下層水相反應(yīng)液。
步驟3，提純反應(yīng)產(chǎn)物
將分出的水相反應(yīng)液放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)真空濃縮至余留約350毫升體積時(shí)，停止真空濃縮，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶鹽酸鹽粗品水溶液中加入10克活性炭，加熱到8(TC左右攪拌脫色。趁熱過濾，得澄清酸性水溶液。冷卻至室溫，然后在l(TC左右，攪拌下向此水溶液滴加澄清的工業(yè)級(jí)18。/。質(zhì)量分?jǐn)?shù)的氨水中和酸性至pH8 10，析出大量淺棕色游離的粗制7-氯喹哪啶固體。真空抽濾濾出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗除去中和反應(yīng)生成的氯化銨，抽干。將7-氯喹哪啶固體放在500毫升分餾燒瓶中，油浴加熱下減壓蒸餾，截取130 14(TC/0.6KPa餾分，得到淺黃色7-氯喹哪啶油狀液體200克，冷后凝成白色固體。將蒸餾得到的7-氯喹哪啶于70。C溶解在由180毫升bp.60 9(TC石油醚與20毫升乙醇組成的混合溶劑中，冷卻冰凍至一5"C左右，析出大量結(jié)晶，在小離心機(jī)內(nèi)離心甩干，再在真空烘箱中5(TC干燥，可得高純度的產(chǎn)物7-氯喹哪啶閃亮白色鱗片狀結(jié)晶180克，
ii熔點(diǎn)為76.9 78.1°C， HPLC含量為99.9%，收率為67.6%。
實(shí)施例3
步驟l，將間氯苯胺溶解于有機(jī)溶劑中
將192克(1500mmol)間氯苯胺溶解于250毫升仲辛醇、150毫升精制雜醇油中，攪拌均勻。步驟2，合成反應(yīng)
2000毫升四口玻璃燒瓶，配置機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、球形回流冷凝管、滴液漏斗，先后向燒瓶中加入600毫升31%質(zhì)量分?jǐn)?shù)(580Ommo1)的工業(yè)級(jí)鹽酸、IO克烷基酚聚氧乙烯醚OP-IO、 100克(635mmo1)間硝基氯苯、12克(72mmo1)碘化鉀、8.2克(32mmo1)碘。然后在15分鐘內(nèi)于室溫?cái)嚢柘峦ㄟ^滴液漏斗向燒瓶中滴加已經(jīng)配好的間氯苯胺溶液。由于中和反應(yīng)放熱，反應(yīng)液自然升溫至50 6(TC，且有白色間氯苯胺鹽酸鹽析出。反應(yīng)混合物攪拌加熱至10(TC左右，滴加126克(1800mmo1)工業(yè)級(jí)巴豆醛，在1小時(shí)內(nèi)滴加完畢。然后在98 103'C繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)。冷卻至室溫，靜置，分出下層水相反應(yīng)液。
步驟3，提純反應(yīng)產(chǎn)物
將分出的水相反應(yīng)液放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)真空濃縮至余留約350毫升體積時(shí)，停止真空濃縮，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶鹽酸鹽粗品水溶液中加入10克活性炭，加熱到8(TC左右攪拌脫色。趁熱過濾，得澄清酸性水溶液。冷卻至室溫，然后在1(TC左右，攪拌下向此水溶液滴加澄清的工業(yè)級(jí)18。/。質(zhì)量分?jǐn)?shù)的氨水中和酸性至pH8 10，析出大量淺棕色游離的粗制7-氯喹哪啶固體。真空抽濾濾出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗除去中和反應(yīng)生成的氯化銨，抽干。將7-氯喹哪啶固體放在500毫升分餾燒瓶中，油浴加熱下減壓蒸餾，截取130 14(TC/0.6KPa餾分，得到淺黃色7-氯喹哪啶油狀液體210克，冷后凝成白色固體。將蒸餾得到的7-氯喹哪啶于7(TC溶解在由198毫升bp.60 90。C石油醚與22毫升乙醇組成的混合溶劑中，冷卻冰凍至一5。C左右，析出大量結(jié)晶，在小離心機(jī)內(nèi)離心甩干，再在真空烘箱中5(TC干燥，可得高純度的產(chǎn)物7-氯喹哪啶閃亮白色鱗片狀結(jié)晶195克，熔點(diǎn)為76.6 77.8°C, HPLC為含量99.7%,收率為73.2%。實(shí)施例4步驟l，將間氯苯胺溶解于有機(jī)溶劑中
將192克(1500mmol)間氯苯胺溶解于400毫升工業(yè)甲苯中，攪拌均勻。 步驟2，合成反應(yīng)
2000毫升四口玻璃燒瓶，配置機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、球形回流冷凝管、滴 液漏斗，先后向燒瓶中加入600毫升31%質(zhì)量分?jǐn)?shù)(580Ommo1)的工業(yè)級(jí)鹽 酸、IO克垸基酚聚氧乙烯醚OP-IO、 370克(150Ommo1)四氯對(duì)苯醌。然后 在15分鐘內(nèi)于室溫?cái)嚢柘峦ㄟ^滴液漏斗向燒瓶中滴加已經(jīng)配好的間氯苯胺 溶液。由于中和反應(yīng)放熱，反應(yīng)液自然升溫至50 6(TC，且有白色間氯苯胺 鹽酸鹽析出。反應(yīng)混合物攪拌加熱至IO(TC左右，滴加126克(1800mmo1) 工業(yè)級(jí)巴豆醛，在l小時(shí)內(nèi)滴加完畢。然后在98 103'C繼續(xù)保溫?cái)嚢?小 時(shí)。冷卻至室溫，靜置，分出下層水相反應(yīng)液。
步驟3，提純反應(yīng)產(chǎn)物
將分出的水相反應(yīng)液放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)真空濃縮至余留約350毫升體積 時(shí)，停止真空濃縮，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶 鹽酸鹽粗品水溶液中加入10克活性炭，加熱到8(TC左右攪拌脫色。趁熱過 濾，得澄清酸性水溶液。冷卻至室溫，然后在1(TC左右，攪拌下向此水溶液 滴加澄清的工業(yè)級(jí)18。/。質(zhì)量分?jǐn)?shù)的氨水中和酸性至pH8 10，析出大量淺棕 色游離的粗制7-氯喹哪啶固體。真空抽濾濾出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗 除去中和反應(yīng)生成的氯化銨，抽干。將7-氯喹哪啶固體放在500毫升分餾燒 瓶中，油浴加熱下減壓蒸餾，截取130 14(TC/0.6KPa餾分，得到淺黃色7-氯喹哪啶油狀液體192克，冷后凝成白色固體。將蒸餾得到的7-氯喹哪啶于 70。C溶解在由198毫升環(huán)己烷與22毫升乙酸乙酯組成的混合溶劑中，冷卻冰 凍至一5"左右，析出大量結(jié)晶，在小離心機(jī)內(nèi)離心甩干，再在真空烘箱中 50。C干燥，可得高純度的產(chǎn)物7-氯喹哪啶閃亮白色鱗片狀結(jié)晶182克，熔點(diǎn) 為77 77.8°C， HPLC含量為99.9%,收率為68.3%。
盡管本發(fā)明的內(nèi)容已經(jīng)通過上述優(yōu)選實(shí)施例作了詳細(xì)介紹，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí) 到上述的描述不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀了上述 內(nèi)容后，對(duì)于本發(fā)明的多種修改和替代都將是顯而易見的。因此，本發(fā)明的 保護(hù)范圍應(yīng)由所附的權(quán)利要求來限定。
權(quán)利要求
1.一種利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，該方法包括以下具體步驟步驟1，將間氯苯胺溶解于有機(jī)溶劑中；步驟2，合成反應(yīng)步驟2.1，向稀酸水溶液中加入相轉(zhuǎn)移催化劑、氧化劑；步驟2.2，攪拌下，將步驟1所得的間氯苯胺溶液滴加到上述步驟2.1配置好的稀酸溶液，加熱到98～103℃；步驟2.3，在充分?jǐn)嚢柘?，向步驟2.2中的溶液中滴加巴豆醛，滴加完畢后，保溫?cái)嚢瑁徊襟E3，提純反應(yīng)產(chǎn)物。
2. 如權(quán)利要求1所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，在步驟l中所述的有機(jī)溶劑選自與水不相溶的C4 C9低碳醇、烴類 溶劑或該C4 C9低碳醇與烴類化合物組成的混合溶劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述的有機(jī)相溶劑選自正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇、仲戊醇、 異戊醇、2-甲基-2-丁醇、己醇、異己醇、4-甲基-2-戊醇、庚醇、2-庚醇、 辛醇、2-乙基己醇、仲辛醇、精制雜醇油、磺化煤油、航空煤油、甲苯、 二甲苯、氯苯、鄰硝基甲苯、間氯硝基苯中的一種或一種以上的混合物。
4. 如權(quán)利要求1所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，在步驟2.1中所述的稀酸溶液選自10% 37%濃度的鹽酸或10% 50%濃度的稀硫酸。
5. 如權(quán)利要求4所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述有機(jī)相溶劑為仲丁醇，且，稀酸溶液為20%-31%鹽酸水溶液。
6. 如權(quán)利要求1所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，在步驟2.1中所述的相轉(zhuǎn)移催化劑選自垸基酚聚氧乙烯醚OP-IO、烷 基酚聚氧乙烯醚OP-7、氯化芐基三乙胺、溴化芐基三乙胺、四甲基氟化 銨、四乙基氟化銨、四丁基氟化銨、四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四丁 基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基溴化銨及四丁基溴化銨中的一種或一種 以上的混合物。
7. 如權(quán)利要求6所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑選自烷基酚聚氧乙烯醚OP-10與氯化節(jié)基三乙 胺的質(zhì)量比為8: 2的混合物。
8. 如權(quán)利要求1所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，在步驟2.1中所述的氧化劑選自四氯對(duì)苯醌、鄰硝基甲苯、間硝基氯 苯及碘—碘化鉀中的一種或一種以上的混合物。
9. 如權(quán)利要求8所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述氧化劑為四氯對(duì)苯醌碘化鉀碘=9: 0.6: 0.4按質(zhì)量比組成的混合物。
10. 如權(quán)利要求1所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，在步驟2.1中還添加有助催化劑。
11. 如權(quán)利要求10所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述的所述的助催化劑選自對(duì)二甲氨基吡啶、溴化鈉及其混合物。
12. 如權(quán)利要求1所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述步驟3還包括步驟3.1，冷至室溫，靜置分層，下層水相通過減壓蒸餾除去大部分鹽酸，得到濃的7-氯喹哪啶鹽酸鹽溶液；步驟3.2，將該濃7-氯喹哪啶鹽酸鹽溶液再溶于水中，堿中和至pH8 ,10，析出7-氯喹哪啶粗品。
13. 如權(quán)利要求12所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，在所述步驟3.2中，中和酸性溶液所用的堿選自氨水、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉中的一種或一種以上的混合物。
14. 如權(quán)利要求12所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述步驟3還包括步驟3.3，步驟3.2所得的7-氯喹哪啶粗品經(jīng)減壓蒸餾，重結(jié)晶精制， 可得高純度的產(chǎn)物7-氯喹哪啶結(jié)晶。
15. 如權(quán)利要求14所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，在步驟3.3中，所述的重結(jié)晶7-氯喹哪啶用的溶劑選自石油醚、甲醇、 乙醇、環(huán)己烷、正己烷及乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合物。
16. 如權(quán)利要求15所述的利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，其特征在 于，所述的重結(jié)晶7-氯喹哪啶用的溶劑所述重結(jié)晶7-氯喹哪啶用的溶劑 優(yōu)選為環(huán)己垸乙酸乙酯=9: l按質(zhì)量比組成的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備7-氯喹哪啶的方法，該方法包括步驟1，將間氯苯胺溶解于有機(jī)溶劑中；步驟2，合成反應(yīng)向稀酸水溶液中加入相轉(zhuǎn)移催化劑、氧化劑；攪拌下，將步驟1所得的間氯苯胺溶液滴加到上述配置好的稀酸溶液，加熱到98～103℃；在充分?jǐn)嚢柘拢渭影投谷?，滴加完畢后，保溫?cái)嚢瑁徊襟E3，提純反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明采用兩相溶劑體系，在強(qiáng)路易斯酸催化條件下完成合成反應(yīng)，有效地減少副反應(yīng)，降低提純難度，提高收率，本發(fā)明的技術(shù)方案適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D215/18GK101638382SQ20091019460
公開日2010年2月3日 申請(qǐng)日期2009年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月26日
發(fā)明者琦 周, 虞人杰 申請(qǐng)人:上海益民化工有限公司