專利名稱：利用羥氯喹或羥氯喹和抗病毒劑的組合治療丙型肝炎病毒相關(guān)疾病的制作方法
利用羥氯喹或羥氯喹和抗病毒劑的組合治療丙型肝炎病毒
相關(guān)疾病技術(shù)領(lǐng)域和
背景技術(shù)：
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療，并且更具體且不排他地，涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病(例如慢性HCV感染)的方法和組合物。HCV是一種正鏈RNA病毒,其已被分類為黃病毒科中的單獨(dú)種。黃病毒科的所有成員都具有包被的病毒體，其含·有通過翻譯單個的、連續(xù)的、開放閱讀框來編碼全部已知的病毒特異性蛋白的正鏈RNA基因組。該單鏈HCV RNA基因組的長度為大約9500個核苷并具有單個開放閱讀框(0RF)，該開放閱讀框編碼約3，000個氨基酸的單個大多蛋白(polyprotein)。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個位點(diǎn)處被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。在HCV的情況中，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AJPNS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。第一種病毒蛋白酶在NS2-NS3結(jié)合處切割；第二種病毒蛋白酶為絲氨酸蛋白酶，其包含在NS3的N-端區(qū)域中并介導(dǎo)NS3下游的全部隨后切割，包括在NS3-NS4A切割位點(diǎn)處的順式切割，以及反式切割以保留NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)。NS4A蛋白表現(xiàn)出具有多種功能，其作為NS3蛋白酶的共因子，并且可以輔助NS3和其他病毒復(fù)制酶組分的膜定位。該NS3蛋白還表現(xiàn)出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶(螺旋酶，helicase)活性。NS5B是RNA依賴性RNA聚合酶，其與HCV的復(fù)制有關(guān)。丙型肝炎病毒(HCV)感染是引人注目的人類醫(yī)學(xué)問題。對于非甲型、非乙型肝炎的大多數(shù)情況，HCV被認(rèn)為是動因(causative agent),估計(jì)其具有總體3%的人血清陽性率。僅在美國就有接近四百萬個體受到感染。在第一次暴露于HCV后，僅有約20%的受感染個體發(fā)展成急性臨床性肝炎，而其他個體則表現(xiàn)出感染的自發(fā)消退。然而，在大約70%的病例中，病毒形成了持續(xù)數(shù)十年的慢性感染。這通常會導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生的和進(jìn)行性惡化的肝臟炎癥，其通常會導(dǎo)致更加嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，例如肝硬化和肝細(xì)胞癌。PEG化干擾素(例如，peg-1FN a _2a/b)和每天兩次口服劑量的利巴韋林(一種抗病毒劑)的組合是目前用于治療慢性HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)方法。最終實(shí)現(xiàn)對peg-1FN和利巴韋林治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者在治療開始后通常會出現(xiàn)HCV-RNA水平的快速下降，在4-24周內(nèi)其水平變得不可檢測。肝臟酶水平正常，并且組織學(xué)檢查顯著改善。通過上述的組合治療，大約75%至80%的患有基因型2或3感染的HCV患者以及40%至50%的患有基因型I感染的患者實(shí)現(xiàn)了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR) [Sherman K.E., Clinical Need and TherapeuticTargets for New HCV Agents,in The Future of HCV:SmalI molecules in Developmentfor Chronic Hepatitis C，Clinical Care Options LLC，2007]。然而，由于其結(jié)果高度依賴于感染的HCV基因型，這種組合療法的成功率受到限制。這種治療在少于50%的感染有HCV基因型I或4的患者中有效，而在歐洲和美國HCV基因型I或4是最具代表性的基因型。在許多情況下，無應(yīng)答與宿主或使宿主先天性干擾素驅(qū)動的免疫應(yīng)答激活受損的病毒因子有關(guān)。其他的患者在治療過程中可以實(shí)現(xiàn)病毒減少，但由于血球減少、疲勞、或治療的其他副作用而不能忍受全部的治療劑量或足夠長的治療時間。事實(shí)上，由于這些原因，在35%至42%的治療患者中需要修改劑量，并且這些患者中的大約三分之一最終完全停止了治療。這些劑量減少、臨時中斷以及提前終止療程會使達(dá)到SVR的機(jī)會下降。最后，在許多需要抗-HCV治療的患者中禁止peg-1FN和利巴韋林的聯(lián)用。對該治療的禁忌包括嚴(yán)重的血球減少、肝臟補(bǔ)償不全(hepatic decompensation)、腎臟功能不全、不充分受控的自身免疫病、嚴(yán)重的心肺疾病以及活躍的心理問題。[DavisG.L.,Investigational Small-Molecule Agents for the Treatment of ChronicHepatitis C, in The Future of HCV:Small molecules in Development for ChronicHepatitis C, Clinical Care Options LLC, 2007]。Briolant 等人[Antiviral Reseach61 (2004) 111-117 教導(dǎo)了 IFN_a2b 和利巴韋林的聯(lián)用對CHIKV和SFV具有亞協(xié)同的抗病毒效果。已經(jīng)發(fā)展了用于治療HCV相關(guān)疾病的替代性治療。美國專利第6，849，254號披露了一種組合療法，其包括給予干擾素α和利巴韋林一段時間，以使得足以降低與抗氧化劑有關(guān)的HCV-RNA —段時間，足以改善利巴韋林相關(guān)的溶血。美國專利第7，115，578號披露了一種組合療法，包括給予治療有效量的利巴韋林衍生物和治療有效量的干擾素α。美國專利第7，410，979號披露了二鹵代乙酰胺化合物和干擾素或利巴韋林對HCV感染的協(xié)同有效的組合療法。美國專利第7，671，017號披露了環(huán)孢霉素A和PEG化干擾素用于治療HCV的應(yīng)用。氯喹是一種公知的向溶酶體劑(lysosomotropic agent),由于其對物質(zhì)遞送至溶酶體的降解作用具有PH依賴性抑制活性，因而有效地阻止了自吞噬途徑的該最后步驟，從而為目前的抗病毒治療以及抗 腫瘤效應(yīng)帶來了許多希望。羥氯喹(HCQ)是氯喹(CQ)的一種化學(xué)衍生物，其特征為具有羥乙基而不是具有乙基。
權(quán)利要求
1.一種治療需要其的受試者中由耐抗病毒劑的丙型肝炎病毒(HCV)基因型引起的HCV相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向所述受試者共同給予治療有效量的羥氯喹或其藥用鹽和治療有效量的所述抗病毒劑，從而治療所述HCV相關(guān)疾病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述治療有效量的羥氯喹足以抑制所述受試者中的HCV誘導(dǎo)的自吞噬。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述治療有效量的羥氯喹的范圍為400mg至2000mg/ 天。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述治療有效量的羥氯喹的范圍為500mg至IOOOmg/ 天。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述 的方法，其中，所述HCV誘導(dǎo)的自吞噬的特征在于選自由ULKl、AMBRAl、ATG2A、GABARAPL1、F0X03、SQSTMl、PIK3C3 和 MAP1LC3B 組成的組中的蛋白的水平升高。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述抗病毒劑不抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述抗病毒劑選自由利巴韋林、韋拉咪啶、波普瑞韋、特拉匹韋、NM-107、伐洛他濱和阿拉泊韋，以及它們的任意組合組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括向所述受試者共同給予另外的抗病毒劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述另外的抗病毒劑選自由干擾素、病毒蛋白酶抑制劑、NS4A抑制劑、NS5A抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、親環(huán)素蛋白抑制劑、解旋酶抑制劑、糖基化抑制劑、和抗磷脂抗體，以及它們的任意組合組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述另外的抗病毒劑為干擾素-α。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述HCV基因型選自由HCV基因型I和HCV基因型4組成的組。
12.氯喹，其與抗病毒劑組合用于治療由耐所述抗病毒劑的丙型肝炎病毒(HCV)基因型引起的HCV相關(guān)疾病。
13.氯喹在制備與抗病毒劑組合用于治療由耐所述抗病毒劑的丙型肝炎病毒(HCV)基因型引起的HCV相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求12至13中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述治療包括以足以抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬的量給予羥氯喹。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至13中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述治療包括給予400mg至2000mg/天的輕氯喹。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述治療包括給予500mg至IOOOmg/天的羥氯喹。
17.根據(jù)權(quán)利要求12至13中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述抗病毒劑不抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述抗病毒劑為利巴韋林。
19.根據(jù)權(quán)利要求12至13中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述HCV基因型選自由HCV基因型I和HCV基因型4組成的組。
20.一種治療需要其的受試者中的丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向所述受試者給予治療有效量的羥氯喹或其藥用鹽，從而治療所述HCV相關(guān)疾病，所述治療有效量為足以在所述受試者中抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬的量。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述治療有效量的范圍為400mg至2000mg/天。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述HCV誘導(dǎo)的自吞噬的特征在于選自由ULKl、AMBRAl、ATG2A、GABARAPL1、F0X03、SQSTMl、PIK3C3 和 MAP1LC3B 組成的組中的蛋白的水平升高。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述疾病由耐抗病毒劑的HCV基因型引起。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述HCV選自由HCV基因型I和HCV基因型4組成的組。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，進(jìn)一步包括向所述受試者共同給予治療有效量的抗病毒劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述抗病毒劑選自由利巴韋林、韋拉咪啶、干擾素、病毒蛋白酶抑制劑、NS4A抑制劑、NS5A抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、親環(huán)素蛋白抑制齊U、解旋酶抑制劑、糖基化 抑制劑、和抗磷脂抗體，以及它們的任意組合組成的組。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述抗病毒劑選自由干擾素-α、利巴韋林、韋拉咪啶、波普瑞韋、特拉匹韋、ΝΜ-107、伐洛他濱和阿拉泊韋，以及它們的任意組合組成的組。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述抗病毒劑不抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述抗病毒劑選自由利巴韋林韋拉咪啶、波普瑞韋、特拉匹韋、ΝΜ-107、伐洛他濱和阿拉泊韋，以及它們的任意組合組成的組。
30.根據(jù)權(quán)利要求28和29中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括向所述受試者共同給予治療有效量的干擾素- α。
31.氯喹，其被確定用于以足以抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬的量來治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病。
32.氯喹在制備用于治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，所述治療包括向需要其的受試者給予足以抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬的量的羥氯喹。
33.根據(jù)權(quán)利要求31至32中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述足以抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬的量的范圍為400mg至2000mg/天。
34.根據(jù)權(quán)利要求31至32中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述HCV誘導(dǎo)的自吞噬的特征在于選自由 ULKl、AMBRAl、ATG2A、GABARAPL1、F0X03、SQSTMl、PIK3C3 和 MAP1LC3B組成的組中的蛋白的水平升高。
35.根據(jù)權(quán)利要求31至32中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述HCV選自由HCV基因型I和HCV基因型4組成的組。
36.根據(jù)權(quán)利要求31至32中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述治療進(jìn)一步包括共同給予治療有效量的抗病毒劑。
37.一種治療需要其的受試者中的丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向所述受試者共同給予治療有效量的羥氯喹或其藥用鹽以及治療有效量的抗病毒劑，從而治療所述HCV感染，其中所述抗病毒劑不抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述治療有效量的羥氯喹足以在所述受試者中抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬。
39.據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述治療有效量的羥氯喹的范圍為400mg至2000mg/ 天。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述治療有效量的羥氯喹的范圍為500mg至IOOOmg/ 天。
41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述抗病毒劑選自由利巴韋林、韋拉咪啶、波普瑞韋、特拉匹韋、NM-107、伐洛他濱和阿拉泊韋組成的組。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，進(jìn)一步包括向所述受試者共同給予治療有效量的另外的抗病毒劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述另外的抗病毒劑選自由干擾素、病毒蛋白酶抑制劑、NS4A抑制劑、NS5A抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、親環(huán)素蛋白抑制劑、解旋酶抑制劑、糖基化抑制劑、和抗磷脂抗體組成的組。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述另外的抗病毒劑為干擾素。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述干擾素為干擾素-α。
46.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述抗病毒劑為利巴韋林。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述治療有效量的利巴韋林的范圍為50mg至1200mg/ 天。
48.氯喹，其用于與不抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬的抗病毒劑組合用于治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病。
49.氯喹在制備與不抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬的抗病毒劑組合用于治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
50.根據(jù)權(quán)利要求37至49中任一項(xiàng)所述的方法、羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述疾病是由耐所述抗病毒劑的HCV基因型引起的。
51.根據(jù)權(quán)利要求37至49中任一項(xiàng)所述的方法、羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述HCV選自由HCV基因型I和HCV基因型4組成的組。
52.一種治療需要其的受試者中的丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向所述受試者共同給予治療有效量的羥氯喹或其藥用鹽以及治療有效量的抗病毒劑，從而治療所述HCV相關(guān)疾病，其中選擇所述治療有效量的羥氯喹和所述治療有效量的所述抗病毒劑以使得羥氯喹與所述抗病毒劑起到協(xié)同作用。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述治療有效量的羥氯喹足以抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述治療有效量的羥氯喹的范圍為400mg至2000mg/ 天。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，所述治療有效量的羥氯喹的范圍為500mg至IOOOmg/ 天。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述抗病毒劑為病毒蛋白酶抑制劑。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中，所述病毒蛋白酶抑制劑為波西普韋。
58.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述抗病毒劑為病毒聚合酶抑制劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述病毒聚合酶抑制劑選自由NM-107和伐洛他濱組成的組。
60.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述抗病毒劑為干擾素。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，所述干擾素為干擾素-α。
62.根據(jù)權(quán) 利要求61所述的方法，其中，所述干擾素-α為PEG化的干擾素-α。
63.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，所述治療有效量的干擾素的范圍為50μ g至250 μ g/周。
64.一種治療需要其的受試者中的丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向所述受試者共同給予400mg至2000mg/天的輕氯喹或其藥用鹽以及50 μ g至250 μ g/周的干擾素，從而治療所述HCV相關(guān)疾病，其中所述羥氯喹和所述干擾素起協(xié)同作用。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述干擾素為干擾素-α。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述干擾素-α為PEG化的干擾素-α。
67.一種治療需要其的受試者中的丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向所述受試者共同給予400mg至2000mg/天的羥氯喹或其藥用鹽以及治療有效量的病毒蛋白酶抑制劑，從而治療所述HCV相關(guān)疾病，其中所述羥氯喹和所述病毒蛋白酶抑制劑起協(xié)同作用。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述病毒蛋白酶抑制劑為波西普韋。
69.一種治療需要其的受試者中的丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向所述受試者共同給予400mg至2000mg/天的羥氯喹或其藥用鹽以及治療有效量的病毒聚合酶抑制劑，從而治療所述HCV相關(guān)疾病，其中所述羥氯喹和所述病毒聚合酶抑制劑起協(xié)同作用。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中，所述病毒聚合酶抑制劑選自由NM-107和伐洛他濱組成的組。
71.根據(jù)權(quán)利要求52至70中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括向所述受試者共同給予治療有效量的另外的抗病毒劑。
72.氯喹，其被確定用于與抗病毒劑組合用于治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病，其中所述羥氯喹和所述抗病毒劑起協(xié)同作用。
73.氯喹在制備被確定用于與抗病毒劑組合用于治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，所述羥氯喹和所述抗病毒劑起協(xié)同作用。
74.根據(jù)權(quán)利要求72至73中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述治療包括以400mg至2000mg/天的劑量給予輕氯喹。
75.根據(jù)權(quán)利要求72至73中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述抗病毒劑為干擾素。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述干擾素為干擾素-α。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述干擾素-α為PEG化的干擾素_α。
78.根據(jù)權(quán)利要求75所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述治療包括以50μ g至250 μ g/周的劑量給予所述干擾素。
79.根據(jù)權(quán)利要求72至73中任一項(xiàng)所述的羥氯喹或應(yīng)用，其中，所述治療進(jìn)一步包括共同給予治療有效量的另外的抗病毒劑。
80.一種藥物組合物，包含羥氯喹或其藥用鹽、抗病毒劑、以及藥用載體。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的組合物，其被確定用于治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的組合物，其中，所述疾病由耐所述抗病毒劑的HCV基因型引起。
83.根據(jù)權(quán)利要求80所述的組合物，其被配制為用于口服給藥。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的組合物，其為固體形式。
85.根據(jù)權(quán)利要求80所述的組合物，其為所述組合物的單位劑量形式。
86.一種藥物組合物單位劑量形式，包含羥氯喹或其藥用鹽、抗病毒劑、以及藥用載體。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的單位劑量形式，其被確定用于治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的單位劑量形式，其中，所述疾病由耐所述抗病毒劑的HCV基因型引起。
89.根據(jù)權(quán)利要求86所述的單位劑量形式，其被配制為用于口服給藥。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的單位劑量形式，其為固體形式。
91.根據(jù)權(quán)利要求85至90中任一項(xiàng)所述的單位劑量形式，包含足以抑制HCV誘導(dǎo)的自吞噬的量的羥氯喹。
92.根據(jù)權(quán)利要求85至90中任一項(xiàng)所述的單位劑量形式，其中，所述羥氯喹的量足以使丙型肝炎病毒(HCV)對所述抗病毒劑敏感。
全文摘要
本文描述了治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的方法，包括向受試者給予治療有效量的羥氯喹。披露了足以抑制受試者中HCV誘導(dǎo)的自吞噬作用的治療有效量的羥氯喹?？共《緞┛膳c該羥氯喹共同給予。披露了利用羥氯喹和抗病毒劑的協(xié)同組合的方法。還披露了包含羥氯喹和抗病毒劑的組合物，以及羥氯喹和其用于治療丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)疾病的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4706GK103096891SQ201180041185
公開日2013年5月8日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
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