專利名稱：硫酸羥氯喹膠囊、硫酸羥氯喹分散片及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種臨床應(yīng)用廣泛的藥品新劑型的研究。
背景技術(shù)：
在過去的幾十年中，抗瘧藥中的羥氯喹(HCQ)和氯喹，一直作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等風(fēng)濕性疾病的重要藥物被用于臨床。近十幾年來，由于認(rèn)識到羥氯喹在免疫調(diào)節(jié)中的廣泛作用而成為一個研究熱點(diǎn)，也使羥氯喹在風(fēng)濕病治療中的作用愈來愈受到重視。最新研究表明，硫酸羥氯喹是一種安全有效而且耐受性極好的慢作用抗風(fēng)濕藥物。目前臨床使用的硫酸羥氯喹只有普通片劑的劑型，其生物利用度不高，使用不太方便，而硫酸羥氯喹需要患者長期服用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，在保證藥物治療效果和安全性的前提下，我們提出了硫酸羥氯喹膠囊和硫酸羥氯喹分散片兩種新劑型，既能有效提高藥物的利用率，減少藥物的副作用，不同的劑型方便不同的患者使用，同時，進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓に嚫脑爝€可以降低藥品的生產(chǎn)成本，從而降低藥物價格，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案之一一種硫酸羥氯喹膠囊，100重量份的硫酸羥氯喹膠囊中包括以下重量份的成分硫酸羥氯喹原料藥30份-40份硬脂酸鎂3份-8份滑石粉 3份-8份甘油 1份-5份其余為輔料。優(yōu)選為100重量份的硫酸羥氯喹膠囊中包括以下重量份的成分硫酸羥氯喹原料藥23份硬脂酸鎂5份滑石粉5份甘油 2份其余為輔料。所述輔料為淀粉和/或聚乙二醇400。所述硫酸羥氯喹膠囊的內(nèi)容物的含水率小于9%。所述硫酸羥氯喹膠囊優(yōu)選為2號膠囊，規(guī)格為0. Ig/粒。本發(fā)明的技術(shù)方案之二一種硫酸羥氯喹分散片，100重量份的硫酸羥氯喹分散片中包括以下重量份的成分硫酸羥氯喹原料藥30份-40份崩解劑2份-8份助流劑2份-8份表面活性劑2份-8份其余為輔料；所述崩解劑為聚乙烯吡咯烷酮，所述助流劑為微粉硅膠，所述表面活性劑為聚山梨酯80 ；所述輔料為淀粉，滑石粉，甘露醇，微晶纖維素和海藻酸鈉中的一種或幾種。優(yōu)選100重量份的硫酸羥氯喹分散片中包括以下重量份的成分硫酸羥氯喹原料藥35份崩解劑5份助流劑5份表面活性劑5份其余為輔料。本發(fā)明的硫酸羥氯喹膠囊和硫酸羥氯喹分散片在制備治療類風(fēng)濕疾病的藥物中的應(yīng)用。下面對本發(fā)明做進(jìn)一步的解釋和說明本發(fā)明研制兩種新的劑型1、硫酸羥氯喹膠囊膠囊劑具有如下特點(diǎn)能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性；藥物在體內(nèi)的起效快，一般情況下其療效高于丸劑、片劑等劑型；可延緩藥物的釋放和定位釋藥等。該研究主要分以下幾步(1)空膠囊的選擇明膠是空膠囊的主要成囊材料。是由骨、皮水解而制得的。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)采用的空膠囊為直接購買的明膠加輔料制成的。(2)填充物料的制備將純藥物粉碎至適宜粒度，加入硬脂酸鎂、滑石粉等填充劑改善物料的流動性，避免分層。(3)膠囊規(guī)格的選擇與套合、封口 采用的方法是先測定待填充物料的堆密度，然后根據(jù)應(yīng)裝劑量計算該物料容積，以決定應(yīng)選膠囊的號數(shù)。根據(jù)藥物的填充量選擇空膠囊的規(guī)格，結(jié)合藥物的臨床用量，采用的2號膠囊，藥品規(guī)格0. Ig/粒。將藥物填充于囊體后， 即可套合膠囊帽。我們使用鎖口式膠囊，密閉性良好，不必封口。膠囊劑的質(zhì)量按藥典“制劑通則”中對膠囊劑的要求進(jìn)行檢測，結(jié)果如下(1)外觀硫酸羥氯喹膠囊外觀整潔，無粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，無異臭。內(nèi)容物干燥、松緊適度、混合均勻。(2)水分硫酸羥氯喹硬膠囊劑內(nèi)容物的水分檢測小于9. 0%。(3)裝量差異取供試品20粒，分別精密稱定重量，傾出內(nèi)容物，囊殼用小刷拭凈， 再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒膠囊內(nèi)容物的裝量與20粒的平均裝量。每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不多于2粒，并沒有一粒超出限度一倍。(4)崩解度與溶出度按實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行崩解度和溶出度檢查，符合規(guī)定。(5)含量測定儀器日本島津高效液相色譜儀；硫酸羥氯喹對照品上海中西藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，含量99. 9%，使用時105°C 干燥至恒重。取硫酸羥氯喹對照品50mg，精密稱定，置50mL量瓶中，用色譜甲醇溶解并稀釋至刻度線，搖勻，即得。色譜條件色譜柱shim-paCk vp-ODS柱；流動相0. 05mol. Γ1磷酸二氫鉀(含 1. 0%三乙胺)-0. 005mol. L-1庚烷磺酸鈉甲醇溶液；檢測波長:343nm ；流速1. OmL/min ；柱溫室溫；進(jìn)樣量20yL。樣品處理取自制的硫酸羥氯喹膠囊50粒，干燥至恒重，研細(xì)，精密稱取適量樣品 3份(相當(dāng)于硫酸羥氯喹50mg)，分別置50mL量瓶中，用色譜甲醇溶解并稀釋至刻度線，搖勻，即得。測定取對照品溶液和3份供試品溶液進(jìn)行色譜分析，按外標(biāo)法計算含量，結(jié)果顯示3份樣品的含量分別為93. 5 %，93. 1 %，93. 6 %。RSD (相對標(biāo)準(zhǔn)偏差)分別為0. 88 %， 0. 90%,0. 85%o2、硫酸羥氯喹分散片分散片系指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑。相對于普通片劑、膠囊劑等固體制劑，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點(diǎn)。它具有制備簡單、服用方便，能降低藥物的不良反應(yīng)、提高藥物生物利用度等優(yōu)點(diǎn)。本品的處方設(shè)計如下(1)崩解劑和助懸劑一般要求選用的崩解劑溶脹度應(yīng)大于5ml · g。實(shí)驗(yàn)以分散片的崩解時間、混懸性或均勻性、溶出等為考察指標(biāo)采用均勻設(shè)計方法篩選崩解劑的種類及最佳配比。由于聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)其毛細(xì)管活性高、水合能力強(qiáng)及比表面積相對較大，可迅速將水吸人片中，使藥片瞬時崩解，最終確定以聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)作為崩解劑。淀粉吸水溶脹使片劑崩解，溶脹后不溶解而成為均勻的水混懸液，用作助懸劑。采用聚乙烯吡咯烷酮做粘合劑制得的顆粒表面親水性較大。壓片后水分易滲入片芯使其快速崩解溶出。在一定的濃度范圍內(nèi)，聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液濃度越大，可使疏水性顆粒表面親水性增加、加快崩解。(2)助流劑和潤滑劑本品的助流劑為微粉硅膠，無論在制粒壓片或粉末直接壓片中都有利于改善顆?；蚍勰┑牧鲃有?。它不僅可改善粉末、顆粒的流動性，還能顯著提高難溶性藥物的溶出速率。潤滑劑采用親水性的滑石粉。(3)表面活性劑藥物晶型不同，其溶解度及溶解速度亦不同，為進(jìn)一步改善藥物的溶出速率需輔以表面活性劑，選擇常用的聚山梨酯80(Tween80)做表面活性劑。(4)掩味劑分散片一般在水中崩解或分散后服用，為減少服藥時的砂礫感，加入水溶性較好的甘露醇改善口感。(5)填充劑合適的填充劑可對崩解劑產(chǎn)生協(xié)同作用，采用溶脹性好的微晶纖維素(MCC)作為填充劑。(6)溶脹輔料加入適量的海藻酸鈉，加速片劑崩解，并使溶液具有一定粘性，使分散片分散后形成的細(xì)小顆粒不致迅速下沉，保持混懸液具有一定的穩(wěn)定性。(7)制備工藝將藥物微粉化處理，使其粒徑在200目以下，粉末直接壓片，制成
0.Ig/片的規(guī)格。(8)含量測定儀器日本島津高效液相色譜儀；硫酸羥氯喹對照品上海中西藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，含量99. 9%，使用時105°C 干燥至恒重。取硫酸羥氯喹對照品50mg，精密稱定，置50ml量瓶中，用色譜甲醇溶解并稀釋至刻度線，搖勻，即得。色譜條件色譜柱shim-paCk vp-ODS柱；流動相0. 05mol. Γ1磷酸二氫鉀(含
1.0%三乙胺)-0. 005mol. L-1庚烷磺酸鈉甲醇溶液；檢測波長:343nm ；流速1. 0ml. mirT1 ； 柱溫室溫；進(jìn)樣量20yL。樣品處理取自制的硫酸羥氯喹分散片50粒，干燥至恒重，研細(xì)，精密稱取適量樣品3份(相當(dāng)于硫酸羥氯喹50mg)，分別置50ml量瓶中，用色譜甲醇溶解并稀釋至刻度線，搖勻，即得。測定取對照品溶液和3份供試品溶液進(jìn)行色譜分析，按外標(biāo)法計算含量，結(jié)果顯示3份樣品的含量分別為95. 7 %，95. 1 %，96. 2 %。RSD (相對標(biāo)準(zhǔn)偏差)分別為0. 80 %， 0. 88%,0. 90%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)方案是1、治療風(fēng)濕類疾病時，降低藥物不良反應(yīng)的有效方法是設(shè)法提高病灶種藥物的濃度，降低血液和肝臟、腎臟的藥物濃度。本發(fā)明采用兩種新的劑型，有利于提高硫酸羥氯喹的生物利用度，降低藥物的副作用，使患者服用更加方便。同時，針對患者的個體差異情況， 可選擇不同的劑型。2、目前，國內(nèi)生產(chǎn)膠囊、分散片的制劑技術(shù)和設(shè)備條件已經(jīng)非常成熟，該發(fā)明有很好的可行性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明對進(jìn)一步的解釋和說明。實(shí)施例1 IOOmg硫酸羥氯喹膠囊，含有硫酸羥氯喹原料藥35mg 硬脂酸鎂5mg滑石粉5mg甘油 ang輔料為淀粉，PEG-400將藥物與輔料混合均勻后填充于的2號膠囊，藥品規(guī)格0. Ig/粒。膠囊劑的質(zhì)量按藥典“制劑通則”中對膠囊劑的要求進(jìn)行檢測其中的含量測定方法采用HPLC測定，檢測波長343nm，以O(shè)DS為固定相，流動相是磷酸二氫鉀(含1.5%三乙胺)和庚烷磺酸鈉甲醇溶液。測得樣品中硫酸羥氯喹的含量為31. 8mg. HiF10實(shí)施例2:IOOmg硫酸羥氯喹分散片，含有硫酸羥氯喹原料藥35mg聚乙烯吡咯烷酮5mg微粉硅膠5mg聚山梨酯805mg輔料為淀粉，滑石粉，甘露醇，微晶纖維素，海藻酸鈉。制備工藝將藥物和輔料混合均勻，微粉化處理，使其粒徑在200目以下，粉末直接壓片，制成0. Ig/片的規(guī)格。將制備的硫酸羥氯喹樣品按2005年版中國藥典對分散片制訂得質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通則進(jìn)行檢測，其中的含量測定方法采用HPLC測定，檢測波長343nm，以O(shè)DS 為固定相，流動相是磷酸二氫鉀(含1. 5%三乙胺)和庚烷磺酸鈉甲醇溶液。測得樣品中硫酸羥氯喹的含量為32. 5mg. mr1.實(shí)施例3 藥效性試驗(yàn)——體內(nèi)等效試驗(yàn)1，實(shí)驗(yàn)材料硫酸羥氯喹膠囊(由實(shí)施例1所得)，硫酸羥氯喹分散片(由實(shí)施例2所得)，硫酸羥氯喹對照品(上海中西藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號20110302)，無水乙醇，色譜甲醇， 蒸餾水(本院制劑室生產(chǎn))。日本島津高效液相色譜儀；色譜柱shim-pack vp-ODS柱。
2，實(shí)驗(yàn)方法2. 1模型制備采用Pristane誘導(dǎo)制備紅斑狼瘡小鼠模型，正常對照組不予任何處理。2. 2實(shí)驗(yàn)動物分組105只小鼠隨機(jī)數(shù)字表法分成5組正常對照組(n = 5)，模型對照組(n = 25)，硫酸羥氯喹膠囊組(n = 25)，硫酸羥氯喹分散片組(n = 25)，硫酸羥氯喹片劑組(n = 25)。2. 3給藥方法造模成功后，所有動物實(shí)驗(yàn)日禁食，模型對照組給予安慰劑(淀粉)0. 4g ；硫酸羥氯喹膠囊組給予硫酸羥氯喹膠囊0. 4g ；硫酸羥氯喹分散片組給予硫酸羥氯喹分散片0. 4g ； 硫酸羥氯喹片劑組給予硫酸羥氯喹片0. 4g。給藥后lh，3h，12h，24h, 48h每組隨機(jī)抽取5只小鼠，心臟采血1ml，然后處死，收集肝、腎組織，液氮保存。2. 4HPLC法測定硫酸羥氯喹的濃度2. 4. 1色譜條件色譜柱shim-pack vp-ODS柱；流動相0. 05mol. Γ1磷酸二氫鉀(含1. 0%三乙胺)-0. 005mol. L-1庚烷磺酸鈉甲醇溶液；檢測波長:343nm ；流速1. Oml/ min ；柱溫室溫；進(jìn)樣量20 μ L02. 4. 2對照品上海中西藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，含量99. 9%，使用時105°C干燥至恒重。取硫酸羥氯喹對照品50mg，精密稱定，置50mL量瓶中，用色譜甲醇溶解并稀釋至刻度線，搖勻，即得。2.4. 3樣品處理精密吸取0.5ml樣品加入IOml離心試管，加IOyL濃度為 0. 204mg. L—1的甲硝唑作內(nèi)標(biāo)，隨后加入Iml丙酮沉淀，漩渦2min，3000r. min—1離心5min，取上清液Iml于IOml離心管，在50°C水浴中用N2揮干，加稀鹽酸-乙醇(6 4，V/V)0. 1ml， 再加正己烷0. 4mL，振蕩，棄去上層正己烷，取下層液體20 μ L進(jìn)樣。3，結(jié)果3. 1不同制劑在不同時間中的硫酸羥氯喹血藥濃度，見表1。表1不同制劑在不同時間中的硫酸羥氯喹血藥濃度
權(quán)利要求
1.一種硫酸羥氯喹膠囊，其特征是，100重量份的硫酸羥氯喹膠囊中包括以下重量份的成分硫酸羥氯喹原料藥30份-40份硬脂酸鎂3份-8份滑石粉3份-8份甘油1份-5份其余為輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述硫酸羥氯喹膠囊，其特征是，100重量份的硫酸羥氯喹膠囊中包括以下重量份的成分硫酸羥氯喹原料藥23份硬脂酸鎂5份滑石粉5份甘油 2份其余為輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述硫酸羥氯喹膠囊，其特征是，所述輔料為淀粉和/或聚乙二醇 400。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述硫酸羥氯喹膠囊，其特征是，其內(nèi)容物的含水率小于9%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述硫酸羥氯喹膠囊，其特征是，為2號膠囊，規(guī)格為0.Ig/粒。
6.一種硫酸羥氯喹分散片，其特征是，100重量份的硫酸羥氯喹分散片中包括以下重量份的成分硫酸羥氯喹原料藥30份-40份崩解劑2份-8份助流劑2份-8份表面活性劑2份-8份其余為輔料；所述崩解劑為聚乙烯吡咯烷酮，所述助流劑為微粉硅膠，所述表面活性劑為聚山梨酯80 ；所述輔料為淀粉，滑石粉，甘露醇，微晶纖維素和海藻酸鈉中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述硫酸羥氯喹分散片，其特征是，100重量份的硫酸羥氯喹分散片中包括以下重量份的成分硫酸羥氯喹原料藥35份崩解劑5份助流劑5份表面活性劑5份其余為輔料。
8.權(quán)利要求1-5之一所述硫酸羥氯喹膠囊和權(quán)利要求6或7所述硫酸羥氯喹分散片在制備治療類風(fēng)濕疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及硫酸羥氯喹的新劑型，具體提供了硫酸羥氯喹膠囊和硫酸羥氯喹分散片。其中，100重量份的硫酸羥氯喹膠囊中包括以下重量份的成分硫酸羥氯喹原料藥30份-40份、硬脂酸鎂3份-8份、滑石粉3份-8份、甘油1份-5份、其余為輔料。100重量份的硫酸羥氯喹分散片中包括以下重量份的成分硫酸羥氯喹原料藥30份-40份、崩解劑2份-8份、助流劑2份-8份、表面活性劑2份-8份、其余為輔料；所述崩解劑為聚乙烯吡咯烷酮，所述助流劑為微粉硅膠，所述表面活性劑為聚山梨酯80。本發(fā)明的新劑型有效提高藥物的利用率，減少藥物的副作用，不同的劑型方便不同的患者使用。
文檔編號A61K47/32GK102349877SQ20111032498
公開日2012年2月15日 申請日期2011年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月24日
發(fā)明者唐曉慧, 王欣, 高戈, 高潔生 申請人:高戈