專利名稱：一種甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)-1,2,4 -三嗪-6-羧酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的合成工藝技術(shù)改進，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸是一種淡黃色固體，是一種重要的藥物合成中間體?，F(xiàn)有甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的合成工藝，是采用以 氨基硫脲為原料，在乙醇中與碘甲烷回流，得到hydrazinyl (甲硫基)甲胺，然后經(jīng)酸與酮基丙二酸二乙酯處理得到甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的粗品，經(jīng)過硅膠柱純化，得到甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)-I, 2，4-三嗪-6-羧酸的純品，然后用氯化亞砜回流得到甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的純品。然而，上述工藝存在以下兩點不足，其一是合成5-輕基-3-(甲硫基)-1，2, 4- 二嗪-6-羧酸的反應(yīng)很雜，其二是純化5-輕基-3-(甲硫基)_1，2，4-二嗪-6-羧酸是需要過柱,成本過聞。鑒于此，有必要對現(xiàn)有技術(shù)進行改進，以克服其存在的不足。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明在以氨基硫脲與酮基丙二酸二乙酯為原料的前提下，以乙醇做溶劑，加入催化量的濃鹽酸，回流三小時后，加入一定量的強堿使其關(guān)環(huán)得到甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-1，2，4-三嗪-6-羧酸，將所得到的甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-1，2，4-三嗪-6-羧酸與碘甲烷反應(yīng)得到甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸，再用氯化亞砜處理就得到了甲酸乙酯5-氯基-3-(甲硫基)-1，2，4_三嗪-6-羧酸。采用此工藝不僅簡化了生產(chǎn)繁瑣的后處理方法，而且極大的提高了生產(chǎn)產(chǎn)率。本發(fā)明所述甲酸乙酯5-氯基-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的合成方法，是采用的氨基硫脲與酮基丙二酸二乙酯在乙醇中加入催化量的濃鹽酸回流三小時使兩種原料轉(zhuǎn)化，然后加入一種強堿使其關(guān)環(huán)，有黃色固體析出通過過濾得到甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-I，2，4 -三嗪-6-羧酸的鹽，由所得到的甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-I，2，4-三嗪-6-羧酸鹽在水中與碘甲烷反應(yīng)得到5-羥基-3-(甲硫基)-1，2，4 -三嗪-6-羧酸，通過乙酸調(diào)酸度有甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)-I, 2，4-三嗪-6-羧酸的類白色固體析出，通過過濾，用有機溶劑洗可以得到甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的純品，在進過氯化亞砜處理就可以得到甲酸乙酯5 -氯-3-(甲硫基)-I, 2,4 -三嗪-6 -羧酸。上述甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的合成方法，其特征在于所述原料為氨基硫脲和酮基丙二酸二乙酯。上述甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的合成方法，其特征在于所述強堿為金屬鈉。
上述甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的合成方法，其特征在于所述有機溶劑為乙酸乙酯。上述以合成甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)-I, 2，4-三嗪-6-羧酸的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)式如下
(1)合成甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-1，2，4-三嗪-6-羧酸的反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的合成方法，是采用是采用的氨基硫脲與酮基丙二酸二乙酯在乙醇中加入催化量的濃鹽酸回流三小時使兩種原料轉(zhuǎn)化，然后加入一種強堿使其關(guān)環(huán)，有黃色固體析出通過過濾得到甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-1，2，4-三嗪-6-羧酸的鹽，由所得到的甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-I，2，4-三嗪-6-羧酸鹽在水中與碘甲烷反應(yīng)得到5-羥基-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸，通過乙酸調(diào)酸度有甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)-1，2，4 -三嗪-6-羧酸的類白色固體析出，通過過濾，用有機溶劑洗可以得到甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸的純品，在進過氯化亞砜處理就可以得到甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)-I, 2，4-三嗪-6-羧酸。
2.如權(quán)利要求所述甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)_1，2，4-三嗪-6-羧酸合成方法，其特征在于所述新的初始原料，是指以氨基硫脲與酮基丙二酸二乙酯為原料。
3.如權(quán)利要求所述甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)-1，2，4_三嗪-6-羧酸合成方法，其特征在于所述強堿是金屬鈉。
4.如權(quán)利要求所述甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)-1，2，4_三嗪-6-羧酸合成方法，其特征在于所述有機溶劑是乙酸乙酯。
5.所述甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)-1，2，4-三嗪-6-羧酸的合成方法制得在5000毫升的三口瓶中加入2000毫升乙醇，52. 4克氨基硫脲，110. 2克水合酮基丙二酸二乙酯，20. 6毫升的濃鹽酸，機械攪拌，回流3小時，冷卻至10度左右，將19克鈉剪成小塊，分批加入到反應(yīng)液中，加入過程中有黃色固體析出，保持溫度不高于40度，加完后，繼續(xù)攪拌I小時，過濾，得黃色固體，油泵拉干，得固體91克甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-I，2，4-三嗪-6-羧酸的鈉鹽純品，在2000毫升的單口瓶中加入91克甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-1，2，4-三嗪-6-羧酸的鈉鹽，1500毫升水，加入96克碘甲烷，室溫攪拌36小時，乙酸調(diào)酸度到3左右，有類白色甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)-I, 2，4-三嗪-6-羧酸析出，過濾，濾餅用1300毫升5%的甲醇的二氯甲烷溶解，分液，無水硫酸鎂干燥，旋干，用300毫升乙酸乙酯洗，得甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)-1,2，4 -三嗪-6-羧酸78克純品，在1000毫升的單口瓶中加入78克甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)-I, 2，4-三嗪-6-羧酸，600毫升氯化亞砜，回流5小時，旋干，得黃色油，甲苯石油醚混合溶液500毫升攪拌，黃色固體析出，過濾，油泵拉干，得68克黃色固體甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)-1，2，4 -三嗪-6-羧酸的純品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲酸乙酯5-氯-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-羧酸的合成方法，在現(xiàn)有工藝基礎(chǔ)上以氨基硫脲與酮基丙二酸二乙酯為原料的前提下，以乙醇做溶劑，加入催化量的濃鹽酸，回流三小時后，加入一定量的強堿使其關(guān)環(huán)得到甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-1，2,4-三嗪-6-羧酸，將所得到的甲酸乙酯5-羥基-3-巰基-1，2,4-三嗪-6-羧酸與碘甲烷反應(yīng)得到甲酸乙酯5-羥基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-羧酸，再用氯化亞砜處理就得到了甲酸乙酯5-氯基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-羧酸。采用此工藝不僅簡化了生產(chǎn)繁瑣的后處理方法，而且極大的提高了生產(chǎn)產(chǎn)率原料，嘗試多條線路的同時優(yōu)化合成線路，得到了合成3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的關(guān)鍵中間體2-(3-羥丙基)-3-羥基吡啶。
文檔編號C07D253/075GK102675236SQ201210161938
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月23日
發(fā)明者丁炬平, 余強, 張仁延, 李春雷 申請人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司