專利名稱：一種清涼劑薄荷酰胺的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種精細化學品的制備方法，確切地說是一種清涼劑薄荷酰胺的合成方法。 二、背景資料 薄荷醇是最常用的傳統(tǒng)的清涼劑，由于其能賦予產品清涼、新鮮的感覺。因此廣泛 應用于食品、醫(yī)藥、日化、煙草等行業(yè)。但是，薄荷醇的香氣有明顯的苦味、涼味作用弱且時 間短、揮發(fā)性強、不耐高溫、微溶于水等缺點。鑒于薄荷醇的諸多缺點，薄荷醇的應用受到了 極大的限制。為了克服傳統(tǒng)涼味劑薄荷醇的這些缺點，通過對薄荷醇的分子結構進行修飾 而得到的各種新型涼味劑應運而生。例如乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油縮酮、薄荷 氧基丙二醇、N-乙基薄荷基甲酰胺等。 N-乙基薄荷基甲酰胺(后簡稱薄荷酰胺)是20世紀70年代美國Wikirlson Sword 公司首先開發(fā)的薄荷衍生物清涼劑，其商品名為WS-3，F(xiàn)EMA編號3455。薄荷酰胺是一種具 有生理性涼爽作用的新型、高效清涼劑。薄荷酰胺作為純粹清涼劑，其無香氣氣息，不帶澀 味，清涼效果持久且膚感溫和，涼爽程度是薄荷腦的五倍，與其他涼味劑能很好地配合，同 時具有增香效果。可用于口香糖、飲料、牙膏、糖果、藥品和香煙、過濾嘴等煙草用品中。薄 荷酰胺在歐共體也得到認可，可用于食品中，CE號為2298。 2002年我國衛(wèi)生部已將其作為 香料增補品種納入《食品添加劑使用衛(wèi)生標準》中，允許用于食品、藥品及化妝品中，其中國 編碼為A3149。 薄荷酰胺結構式如下
薄荷酰胺(N-乙基-L-薄荷基甲酰胺) 化學名稱N-乙基-5-甲基-2-異丙基_環(huán)己酰胺； 英文名禾爾n_Ethyl_2_isopropyl_5_methylcyclohexane carbox咖ide ; CAS號39711-79-0 ; 分子式C13H25N0 ;
旋光度[a]D2°-46.0° 雖然薄荷酰胺發(fā)明已有三十多年歷史，但是生產廠家仍然較少。其原因之一是薄 荷酰胺的產品品質與含量有關外，與其1-位手性碳光學純度有密切關系。研究表明薄荷酰 胺只有左旋體涼味才純正，右旋雜質口感帶有強烈辛辣的木訥涼感。左旋的旋光度越低，雜 味也越重，雜味也很難在調香中掩蓋。且薄荷酰胺的左旋和右旋異構體通過重結晶等方法 分離效率低。因此薄荷酰胺工業(yè)化生產過程中保證C-1的R構型，是生產技術關鍵因素。綜合國內外文獻和已有報道的工業(yè)化生產方法，薄荷酰胺可能工業(yè)化合成工藝路線有以下兩 種。 第一條合成路線如下
氯代
NaCN
(CH3CH2)2S04
'CONHCH2CH3
L-Menthol L-Menthol Chloride L-Menthol nitrile N-ethyl-L-Menthylformyamine 薄荷醇為原料，以盧卡斯試劑或二氯亞砜為氯化劑得到薄荷基氯，薄荷基氯與氰 化鈉反應，得到氰基薄荷，再與硫酸二乙酯反應，直接制備薄荷酰胺。本方法合成工藝路線 簡單，避開需要無水無氧操作的格式反應，避開格式試劑與二氧化碳的高壓反應，操作條件 溫和。但是本方法致命缺點是生產中應用劇毒氰化鈉原料，安全與環(huán)保要求高，生產管理復 雜，風險大。
第二種生產方法反應路線如下
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L掘e她oi bM柳thol Chloride L4tenthd Carb咖fc Add M《tf,L,,rth#0rmya *e 薄荷醇為原料，以盧卡斯試劑或二氯亞砜為氯化劑得到薄荷基氯，經格式反應，得 到薄荷基甲酸，薄荷基甲酸經再經二氯亞砜酰氯化反應和酰胺化反應，制備薄荷酰胺。從反 應路線分析，該方法所設計的反應均為常規(guī)成熟反應，反應機理明確，合成工藝條件成熟。 如何保障第一步氯化反應中保持C-1手性不變，是本方法中關鍵步驟。此外。在已有文獻
報道中，利用乙醚作為工業(yè)化溶劑，工藝條件要求比較苛刻，操作繁瑣，生產中安全壓力大。 為了高收率進行酰胺化反應，將薄荷基甲酸用二氯亞砜酰氯化，且用量較大。該此方法不但 增加反應步驟，且原料成本增加，三廢污染增多。瑞士的Givaudan公司專利報道和工業(yè)生 產中即是該生產方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明旨在提供一種商用清涼劑-薄荷酰胺，所要解決的技術問題是通過合成直 接制備左旋旋光度符合商用要求的產品。 本發(fā)明所稱的符合商用要求的薄荷酰胺是指左旋旋光度[a ]D2Q-46. 0°的薄荷酰 胺。 本合成方法的工藝路線為下式所示
NH CH2CH'
，CONHCH2CH:
八
N-ethyl-L-Menthylformyamine 可見本合成方法是也是以薄荷醇為起始原料，包括氯代反應、羧基化反應和酰胺 化反應以及后處理各單元過程，與現(xiàn)有技術的區(qū)別是所述的氯代反應是原料薄荷醇的氯化 試劑二氯亞砜在醚類化合物的溶劑中于溫度《5t:條件下反應1 3小時，分離得到氯化薄 荷烷(薄荷基氯)；氯代薄荷烷在芳香族烷烴和脂肪族醚的混合溶劑中經格式反應羧基化， 得到薄荷基甲酸；所述的酰胺化反應是薄荷基甲酸在苯、甲苯或二甲苯溶劑中有酰胺催化 劑存在時微沸溫度下滴加乙胺，滴完后繼續(xù)回流反應2 4小時，經中和、分離、濃縮后薄荷 酰胺自溶劑中結晶析出，呈黃色結晶狀。酰胺催化劑的加入量為薄荷基甲酸摩爾數(shù)的5 15%。 所述的氯代反應中醚類化合物溶劑選自二氧六烷或脂肪族醚如甲基叔丁基醚、乙 二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、丙二醇單丁醚或乙二醇二乙醚等的一種或兩種以上混溶劑。應 用混合溶劑時，相互比例任意。理論和實驗研究表明二氧六烷是最好的反應溶劑；但是二氧 六烷成本高，毒性相對較大，回收相對復雜。優(yōu)選脂肪族醚類作為反應溶劑。
在格式反應中的混合溶劑，所述的芳香族烷烴選自苯、甲苯或二甲苯等，所述的脂 肪族醚選自甲基叔丁基醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、丙二醇單丁醚或乙二醇二乙醚等
兩者體積混合比例為i : io io : i。 所述的酰胺化反應中酰胺催化劑選自雙環(huán)己基碳酰亞胺(DCC) 、1-乙基-(3-二甲 基氨基丙基)碳酰二亞胺(EDAC)或疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)等。 本方法在氯代反應中所用環(huán)醚或脂肪醚作溶劑、二氯亞砜為氯化試劑，不僅副反 應少，氯代產物收率高(> 85% )，特別是氯代產物中C-l手性構型穩(wěn)定不變，確保最終產 品具有高的左旋光活性，產品質量高。與傳統(tǒng)的方法相比，雖然盧卡斯試劑價格相對低廉， 但是用量大，三廢污染高；更重要是氯化過程中副反應多，氯代產物收率偏低，C-l手性構 型外消旋比例高，最終產品旋光度不能保證。醚類溶劑相對于DMF溶劑價格便宜，回收處理 過程中脫水工藝簡單方便，回收成本低，回收率高。 本方法在羧基化反應中所用芳香烷烴和脂肪醚混合溶劑，與傳統(tǒng)的乙醚或四氫呋
喃溶劑相比揮發(fā)性較小、沸點較高，可防止格式反應劇烈放熱引起的溶劑爆沸，使格式反應
平穩(wěn)地進行，操作安全性大大提高，同時減少偶聯(lián)等副反應，提高羧基化轉化率。 本方法在酰胺化反應中使用催化劑活化羧基的反應活性，用乙胺將羧基直接酰胺
化，較之傳統(tǒng)的先酰氯化、再酰胺化工藝，反應步驟少，工藝簡化，而且在反應過程中，利用
苯，甲苯，二甲苯與水共沸的特點，采用反應分餾技術，將反應生成的水除去，使可逆反應向
生成物方向移動，大大提高薄荷基甲酸的轉化率，提高產物收率。具體實施例方式
本發(fā)明非限定實施例敘述如下
1薄荷基氯的合成
在裝有溫度計500ml三口燒瓶，加入78g薄荷醇(0. 5mol)和150ml甲基叔丁基醚， 反應溫度控制在0°C ，緩慢向反應液中滴加71. 4g 二氯亞砜(0. 6mol)，滴加完畢后劇烈攪拌 2h，停止反應。向反應液中加入100ml冰水，室溫攪拌0. 5h，尾氣可以用堿液吸收處理。用 飽和碳酸氫鈉溶液調節(jié)溶液pH7. 0 7. 5，然后將反應液用甲基叔丁基醚萃取，萃取相用飽 和食鹽水多次洗滌，干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，然后減壓蒸餾，收集47-51°C /199Pa餾分， 得到薄荷基氯74. 2g，產率86 % 。 氯代薄荷醇測定的旋光度[a]2°D為-52. 1° ，折光度為n2°D = 1. 4633。以氣相色譜 分析(條件為柱溫18(TC，檢測溫度25(TC，汽化溫度25(TC )，純度為97% 。 MS(EI)，m/ Z : 174 (M+) 。 'HNMR (CDC13) ， S :0.81 (3H， d) ， 0. 95 (6H， d) ， 1. 04 (2H， m) ， 1. 60 (2H， m) ， 1. 75 (1H， m) ， 2. 01 (1H， m) ， 2. 24 (1H， m) ， 3. 81 (1H， m)。
2薄荷基甲酸的合成 將干燥的左旋氯代薄荷烷87. 3g (0. 5mo1)溶于150ml甲苯和甲基叔丁基醚 (甲苯甲基叔丁基醚=1 : 3V/V)加入裝有回流冷凝管的500ml三口燒瓶中，加入 14. 4g(0. 6mo1)鎂屑和幾粒碘，攪拌加熱回流1 3h。然后反應液冷卻至室溫，冰浴，在冰 浴下緩慢向反應液中通入C02氣體，保持反應溫度在l(TC以下；通氣兩小時后，開始取樣分 析，此后每隔半小時取樣一次，直至薄荷基氯完全反應。檢測方法為取反應溶液少許，用飽 和氯化銨水溶液淬滅反應溶液，氣相色譜分析薄荷烷含量。通氣約2-3小時后，格氏中間體 基本反應完全，用飽和氯化銨水溶液淬滅少量未反應的格式中間體，攪拌半小時，分液。水 相用甲基叔丁基醚萃取。萃取液與有機相混合，干燥，減壓蒸除溶劑，得薄荷基甲酸66. 2g， 產率72%。以氣相色譜分析(條件為柱溫18(TC，檢測溫度25(TC，汽化溫度25(TC )， 純度96%。再次蒸餾后得到薄荷基-3-羧酸進行核磁分析/HNMR(CDCg， S :0.81(3H，d)， 0. 95 (6H， d) ， 1. 04 (2H， m) ， 1. 60 (2H， m) ， 1. 75 (1H， m) ， 2. 01 (1H， m) ， 2. 24 (1H， m) ， 2. 30 (1H， m)， 11. O(IH， s)。 3薄荷酰胺的合成 在裝有攪拌、溫度計和回流分水裝置的250ml反應瓶中加入100ml甲苯溶劑后， 再加入薄荷基甲酸46g(0.25mo1)和DCC 0. 025mol，攪拌加熱；當反應物料處于微回流狀 態(tài)時，慢慢向反應混合體系中滴加20g 70%乙胺(0.31mol)，反應過程中同時回流分離 出水，滴加完后，再回流3h小時。用稀HC1溶液中和反應混合物至中性，分液。水相用 甲苯萃取，與有機相合并。干燥然后旋蒸甲苯溶劑，放置后得到淡黃色晶體，用丙酮水 ((C2H60) : (H20) = 1 : 1V/V)溶液重結晶多次，得薄荷酰胺41.7g，產率79.2X。
產品以氣相色譜分析(條件為柱溫20(TC，檢測溫度25(TC，汽化溫度
250°C )，純度為99%。熔點84-86。C。 MS (EI) ，m/Z :211 (M")。丄匪R(CDCl3)，S :0.81(3H， d) ， 0. 95 (6H， d) ， 1. 04 (5H， m) ， 1. 60 (2H， m) ， 1. 75 (1H， m) ， 2. 01 (1H， m) ， 2. 24 (1H， m) ， 3. 24 (2H， m)，3.81(lH，m)，8.03(lH， s)。 [a]D2CI =-46° 。
權利要求
一種清涼劑薄荷酰胺的合成方法，以薄荷醇為原料，包括氯代反應、羧基化反應和酰胺化反應以及后處理各單元過程，其特征在于(1)所述的氯代反應是薄荷醇與二氯亞砜在醚類化合物溶劑中于溫度≤5℃條件下反應1～3小時得到氯代薄荷烷；(2)所述的酰胺化反應是薄荷基甲酸在苯、甲苯或二甲苯溶劑中有酰胺催化劑存在時微沸溫度下滴加乙胺，滴完后繼續(xù)回流反應2～4小時，酰胺催化劑加入量為薄荷基甲酸摩爾數(shù)的5～15％。
2. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的氯代反應中醚類化合物溶劑選自二氧六烷、甲基叔丁基醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、丙二醇單丁醚或乙二醇二乙 醚中的一種或兩種以上混合醚。
3. 根據(jù)權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的醚類化合物溶劑選自甲基叔丁基醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、丙二醇單丁醚或乙二醇二乙醚中的一種或兩種以上 混合醚。
4. 根據(jù)權利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于所述的酰胺化反應中酰胺 催化劑選自雙環(huán)己基碳酰亞胺、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺或疊氮化磷酸二苯酯。
全文摘要
一種清涼劑薄荷酰胺的合成方法，以薄荷醇為原料，首先與二氯亞砜在醚類化合物溶劑中于溫度≤5℃條件下反應1～3小時得到氯代薄荷烷；然后氯代薄荷烷在芳香族烷烴和脂肪族醚的混合溶劑中經格式反應得到薄荷基甲酸；最后薄荷基甲酸在苯、甲苯或二甲苯溶劑中有酰胺催化劑存在時微沸溫度下滴加乙胺，滴完后繼續(xù)回流反應2～4小時，經中和、分離、濃縮后薄荷酰胺自溶劑中結晶析出，呈黃色晶體，左旋旋光度[a]20D為-46.00，總收率50％左右。
文檔編號C07C233/58GK101704765SQ20091018573
公開日2010年5月12日 申請日期2009年11月30日 優(yōu)先權日2009年11月30日
發(fā)明者馮乙巳, 張博, 林義成, 王玨玉, 鄭法銀 申請人:合肥工業(yè)大學