專利名稱：用于制備苯并稠合二噁英衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備可用于治療癲癇及相關(guān)疾病的苯并稠合雜芳基衍生物的方 法。本發(fā)明還涉及用于制備所述苯并稠合雜芳基衍生物合成中的中間體的方法。
背景技術(shù)：
癲癇是指人由于慢性、潛在的過程而引發(fā)復(fù)發(fā)性發(fā)作的病癥。由于存在許多癲癇 形式和原因，因此癲癇指的是臨床表現(xiàn)而不是單一疾病。據(jù)估計(jì)，如果將癲癇定義為兩次或 多次疾病的無端發(fā)作，則癲癇在全球不同人群中的發(fā)病率約為0. 3%至0. 5%，癲癇的患病 率估計(jì)為每1000人中5至10人。評(píng)估和處理癲癇患者的必需步驟是確定已發(fā)生癲癇的類型。區(qū)分不同類型癲癇的 主要特征是癲癇發(fā)作是部分性的(與局灶性同義)還是全身性的。部分性發(fā)作是癲癇發(fā)作局限于大腦皮質(zhì)離散區(qū)域的狀況。如果癲癇發(fā)作期間意識(shí) 完全清醒，臨床表現(xiàn)被認(rèn)為相對(duì)簡(jiǎn)單，則稱為單純部分性發(fā)作。如果意識(shí)有障礙，則稱為復(fù) 雜部分性發(fā)作。一重要的另外的亞型包括開始時(shí)為部分性發(fā)作，然后傳播擴(kuò)散至整個(gè)皮質(zhì) 的狀況，這被稱為部分性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作癲癇。全身性發(fā)作涉及以雙側(cè)對(duì)稱方式同時(shí)擴(kuò)散至大腦區(qū)域。失神性癲癇或癲癇小發(fā)作 的特征在于突然、短暫意識(shí)喪失而姿態(tài)不失控。非典型的失神性癲癇通常包括長時(shí)間持續(xù) 意識(shí)喪失、較少突然發(fā)作和停止，以及更多可能包括局灶性或側(cè)向特征的明顯運(yùn)動(dòng)體征。全 身強(qiáng)直性陣攣或癲癇大發(fā)作是全身性癲癇的主要類型，其特征在于無預(yù)兆的突然發(fā)作。癲 癇的初始階段常為肌肉強(qiáng)直性收縮、呼吸障礙、交感神經(jīng)緊張顯著增加導(dǎo)致的心律加快、血 壓上升和瞳孔放大。10-20秒后，癲癇的強(qiáng)直期通常演變?yōu)殛嚁伷?，陣攣期由肌肉放松周?疊加至強(qiáng)直肌肉收縮周期而形成。放松周期逐漸增加直至發(fā)作期結(jié)束，發(fā)作期通常持續(xù)不 超過1分鐘。后發(fā)作期的特征在于無響應(yīng)、肌肉松弛和過量分泌唾液(可導(dǎo)致喘鳴性呼吸 和局部氣道受阻)。失張力性癲癇的特征在于姿勢(shì)肌張力突然喪失持續(xù)1-2秒。意識(shí)短暫 受損，但常不存在發(fā)作后神智混亂。肌陣攣性癲癇表征為可能涉及身體的一部分或整個(gè)身 體的突然而短暫的肌肉收縮(harrisonsonline. com, 2001年3月29日)。McComsey, D.等人在于2006年2月23日公布的美國專利公布US 2006/0041008 Al中以及McComsey，D.等人在于2005年12月22日公布的美國專利公布US 2005/0282887 Al中公開了式⑴化合物以及其在治療癲癇及相關(guān)疾病中的用途。McComsey，D.等 人在美國專利公布US 2006/0041008 Al中以及McComsey，D.等人在美國專利公布US 2005/0282887 Al中進(jìn)一步公開了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括使經(jīng)適當(dāng)取代 的胺與磺酰胺反應(yīng)。McComsey D.等人公開的方法(其中R1和R2各為氫的式⑴化合物)描述了氨 磺酰氯(Cl-SO2-NH2)作為試劑的用途，該試劑不適于大規(guī)模/商業(yè)制備。然而，存在對(duì)適于 制備大規(guī)模材料和/或適于商業(yè)制備式(I)化合物的方法的需要。以生成相應(yīng)的式(XI)化合物(其中Pg1是醇保護(hù)基團(tuán))； 保護(hù)式⑴化合物(其中
權(quán)利要求
一種用于制備式(V)化合物的方法，其中選自和b是0至4的整數(shù)；并且其中c是0至2的整數(shù)；每個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基和硝基；所述方法包括保護(hù)式(X)化合物，以生成相應(yīng)的式(XI)化合物，其中Pg1是醇保護(hù)基團(tuán)；使所述式(XI)化合物與氧化劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XII)化合物；使所述式(XII)化合物與有機(jī)或無機(jī)堿在有機(jī)溶劑中、在有機(jī)溶劑的混合物中或在一種或多種有機(jī)溶劑與水的混合物中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XIII)化合物；使所述式(XIII)化合物與環(huán)氧 亞甲基源在存在無機(jī)堿的情況下，于高于大約室溫的溫度，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XIV)化合物；使所述式(XIV)化合物去保護(hù)，以生成相應(yīng)的式(XV)化合物；使所述式(XV)化合物與有機(jī)或無機(jī)堿在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(V)化合物。FPA00001234055700011.tif,FPA00001234055700012.tif,FPA00001234055700013.tif,FPA00001234055700014.tif,FPA00001234055700015.tif,FPA00001234055700016.tif,FPA00001234055700021.tif,FPA00001234055700022.tif,FPA00001234055700023.tif,FPA00001234055700024.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Pg1選自芐基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基甲基、叔丁基_ 二苯基甲硅烷基、4-硝基-芐基、4-甲氧基芐基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中Pg1選自芐基和烯丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中與式(XII)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或無機(jī)堿是 NaOCH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述環(huán)氧-亞甲基源選自縮水甘油基-間-硝基 苯磺酸酯和縮水甘油基-甲苯磺酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述環(huán)氧_亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中通過使所述式(XIV)化合物與氫或氫源反應(yīng)而使 所述式(XIV)化合物去保護(hù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中與所述式(V)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或無機(jī)堿是 NaOCH3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中
11.一種用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中PG1選自芐基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲硅烷基、4-硝基-芐基、4-甲氧基芐基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中Pg1選自芐基和烯丙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中與式(XII)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或無機(jī)堿是 NaOCH3。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述環(huán)氧_亞甲基源選自縮水甘油基-間-硝 基苯磺酸酯和縮水甘油基-甲苯磺酸酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述環(huán)氧_亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中通過使所述式(XIV)化合物與氫或氫源反應(yīng)而 使所述式(XIV)化合物去保護(hù)。
19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中與所述式(V)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或無機(jī)堿 是 NaOCH3。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中是氫并且R4是氫。
21.一種用于制備式(V-S)化合物的方法，
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中Pg1選自芐基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲硅烷基、4-硝基-芐基、4-甲氧基芐基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中Pg1選自芐基和烯丙基。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中與式(XII-S)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或無機(jī)堿 是 NaOCH3。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述(R)-環(huán)氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中通過使所述式(XIV)化合物與氫或氫源反應(yīng)而 使所述式(XIV-S)化合物去保護(hù)。
28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中與所述式(V-S)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或無機(jī) 堿是 NaOCH3。
29.一種用于制備式(I-S)化合物的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法， 并且還包括(V-S)
30. 一種用于制備式(I-S)化合物或其可藥用的鹽的方法，O
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中Pg1選自芐基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲硅烷基、4-硝基-芐基、4-甲氧基芐基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中Pg1選自芐基和烯丙基。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中與所述式(XII-S)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或無 機(jī)堿是NaOCH3。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述(R)-環(huán)氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
36.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中通過使所述式(XIV)化合物與氫或氫源反應(yīng)而 使所述式(XIV-S)化合物去保護(hù)。
37.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中與所述式(V-S)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或無機(jī) 堿是 NaOCH3。
38.一種根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法制備的產(chǎn)物。
39.一種根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法制備的產(chǎn)物。
40.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據(jù)權(quán)利要求39所述的產(chǎn)物。
41.一種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據(jù)權(quán)利要求39所述的產(chǎn)物與可藥用載 體混合而制備。
42.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求39所述的產(chǎn)物與可藥 用載體混合。
43.一種治療癲癇或相關(guān)疾病的方法，所述方法包括將治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求 39所述的產(chǎn)物施用于對(duì)其有需要的受試者。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述疾病為癲癇。
45.一種用于制備式(V)化合物的方法，
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中Q是-C(O)-CH3。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述環(huán)氧-亞甲基源選自縮水甘油基_間_硝 基苯磺酸酯和縮水甘油基-甲苯磺酸酯。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述環(huán)氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
49.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
50.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中與所述式(XVIII)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或無 機(jī)酸是NaOCH3。
51.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中
52. 一種用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中Q是-C(O)-CH3。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述環(huán)氧-亞甲基源選自縮水甘油基_間_硝 基苯磺酸酯和縮水甘油基-甲苯磺酸酯。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述環(huán)氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中與所述式(XVIII)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或無 機(jī)酸是NaOCH3。
58.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中是氫并且R4是氫。
59. 一種用于制備式(V-S)化合物的方法，
60.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中Q是-C(O)-CH3。
61.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中(R)-環(huán)氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
62.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
63.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中與所述式(XVIII-S)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或 無機(jī)酸是NaOCH3。
64.一種用于制備式(I-S)化合物或其可藥用鹽的方法，
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中Q是-C(O)-CH3。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中(R)-環(huán)氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
67.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
68.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中與所述式(XVIII-S)化合物反應(yīng)的所述有機(jī)或 無機(jī)酸是NaOCH3。
69.一種根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法制備的產(chǎn)物。 -種根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法制備的產(chǎn)物。-種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據(jù)權(quán)利要求70所述的產(chǎn)
70.
71.物c
72.—種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據(jù)權(quán)利要求70所述的產(chǎn)物與可藥用載 體混合而制備。
73.一種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求70所述的產(chǎn)物與 可藥用載體混合。
74.一種治療癲癇或相關(guān)疾病的方法，所述方法包括將治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求 70所述的產(chǎn)物施用于對(duì)其有需要的受試者。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述疾病為癲癇。
76.—種式(I-S)化合物的晶體形式I-SA
77. 一種晶體形式I-SA，其中所述晶體形式I-SA具有如下粉末X射線衍射峰
78. —種式(I-S)化合物的晶體形式I-SB
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的晶體形式I-SB，其中所述晶體形式I-SA具有如下粉末X 射線衍射峰
80.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據(jù)權(quán)利要求76所述的產(chǎn)物。
81.—種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據(jù)權(quán)利要求76所述的產(chǎn)物與可藥用載 體混合而制備。
82.一種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求76所述的產(chǎn)物與 可藥用載體混合。
83.一種治療癲癇或相關(guān)疾病的方法，所述方法包括將治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求 76所述的產(chǎn)物施用于對(duì)其有需要的受試者。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述疾病為癲癇。
85.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據(jù)權(quán)利要求78所述的產(chǎn)物。
86.—種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據(jù)權(quán)利要求78所述的產(chǎn)物與可藥用載 體混合而制備。
87.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求78所述的產(chǎn)物與可藥 用載體混合。
88.一種治療癲癇或相關(guān)疾病的方法，所述方法包括將治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求 78所述的產(chǎn)物施用于對(duì)其有需要的受試者。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述疾病為癲癇。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備可用于治療癲癇及相關(guān)疾病的苯并稠合雜芳基衍生物的方法。本發(fā)明還涉及用于制備所述苯并稠合雜芳基衍生物合成中的中間體的方法。
文檔編號(hào)C07D319/20GK101981023SQ200880128552
公開日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2008年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日
發(fā)明者L·雷尼, S·A·巴倫廷 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司