專利名稱：雜環(huán)取代的哌嗪子基-二氫噻吩并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式A化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物
但特別涉及根據(jù)式A′的R-對映異構(gòu)體以及根據(jù)式A″的S-對映異構(gòu)體，其涉及式1化合物的亞砜硫原子處的立體中心，
其中 R1為H， R2為選自以下的基團(tuán)
R3為選自以下的基團(tuán)
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上文的式1化合物，其作為藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上文的式1化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于治療可通過抑制PDE4酶而被治療的疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上文的式1化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于治療呼吸道或胃腸道疾病或病癥，以及關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病、癌癥及末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上文的式1化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防和/或治療呼吸道或肺部疾病，其伴隨呼吸道的粘液產(chǎn)生增加、炎癥和/或阻塞性疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上文的式1化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于治療炎性和/或阻塞性疾病，如COPD、慢性鼻竇炎、哮喘、節(jié)段性回腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上文的式1化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于治療胃腸道的炎性疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上文的式1化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防與治療末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如抑郁、雙相性或躁狂性抑郁(bipolar or manic depression)、急性與慢性焦慮狀態(tài)、精神分裂癥、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性與慢性多發(fā)性硬化或急性與慢性疼痛，及因中風(fēng)、缺氧或顱-腦創(chuàng)傷所造成的腦部損傷。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物制劑，其含有一或多種上文的式1化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物制劑，其含有一或多種式1化合物，以及一種或多種活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)選自β模擬劑、皮質(zhì)類固醇、其它PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD-4拮抗劑、CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑和SYK-抑制劑。
所使用的術(shù)語與定義 除非另有說明，否則所有取代基彼此獨(dú)立。若例如在一個(gè)基團(tuán)中可能有多個(gè)C1-6-烷基為取代基時(shí)，例如在三個(gè)C1-6-烷基取代基的情況中，則例如一個(gè)可表示甲基，一個(gè)為正-丙基，及一個(gè)為叔丁基。
在本申請的范圍內(nèi)，在可能取代基的定義中，這些亦可以結(jié)構(gòu)式的形式表示。應(yīng)當(dāng)理解，取代基結(jié)構(gòu)式中的星號(*)為對分子其余部分的連結(jié)點(diǎn)。此外，跟隨在連結(jié)點(diǎn)后的取代基的原子被稱為在1位上的原子。因此，例如，基團(tuán)N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)如下列所示
若在取代基的結(jié)構(gòu)式中沒有星號(*)，則各氫原子可在取代基的位置上被移除，且因此所釋出的價(jià)鍵可作為對分子其余部分的結(jié)合位點(diǎn)，除非對此分子其余部分的連結(jié)點(diǎn)另有指定或定義。因此，例如VI可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及芐基。

術(shù)語″C1-10-烷基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些C1-10-烷基)是指具有1至10個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基，而因此術(shù)語″C1-6-烷基″意指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基。因此″C1-4-烷基″表示具有1至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基。優(yōu)選為具有1至4個(gè)碳原子的烷基。實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異-戊基、新-戊基或己基。下列縮寫亦任選用于上文所提及的基團(tuán)Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有說明，否則定義丙基、丁基、戊基及己基，包括所涉及基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如丙基包括正-丙基與異-丙基，丁基包括異-丁基、仲-丁基及叔-丁基等。
術(shù)語″C1-6-亞烷基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些C1-6-亞烷基)是指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烷基，而術(shù)語″C1-4-亞烷基″是指具有1至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烷基。優(yōu)選為具有1至4個(gè)碳原子的亞烷基。實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞乙基、亞丁基、1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、亞戊基、1，1-二甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、1，2-二甲基亞丙基、1，3-二甲基亞丙基或亞己基。除非另有說明，否則定義亞丙基、亞丁基、亞戊基及亞己基，包括所涉及的具有相同碳數(shù)基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如亞丙基亦包括1-甲基亞乙基，而亞丁基包括1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基。
若碳鏈被基團(tuán)取代，該基團(tuán)和亞烷基鏈中的一個(gè)或兩個(gè)碳原子一起形成具有3、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)，則亦包括下述環(huán)實(shí)例
術(shù)語″C2-6-烯基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些C2-6-烯基)是指具有2至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烯基，而術(shù)語″C2-4-烯基″是指具有2至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烯基，條件是它們具有至少一個(gè)雙鍵。優(yōu)選為具有2至4個(gè)碳原子的烯基。實(shí)例包括乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有說明，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基，包括所涉及基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如丙烯基包括1-丙烯基與2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
術(shù)語″C2-6-亞烯基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些C2-6-亞烯基)是指具有2至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烯基，而術(shù)語″C2-4-亞烯基″是指具有2至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烯基。優(yōu)選為具有2至4個(gè)碳原子的亞烯基。其實(shí)例包括亞乙烯基、亞丙烯基、1-甲基亞乙烯基、亞丁烯基、1-甲基亞丙烯基、1，1-二甲基亞乙烯基、1，2-二甲基亞乙烯基、亞戊烯基、1，1-二甲基亞丙烯基、2，2-二甲基亞丙烯基、1，2-二甲基亞丙烯基、1，3-二甲基亞丙烯基或亞己烯基。除非另有說明，否則定義亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基及亞己烯基包括所涉及的具有相同碳數(shù)基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如亞丙烯基亦包括1-甲基亞乙烯基，而亞丁烯基包括1-甲基亞丙烯基、1，1-二甲基亞乙烯基、1，2-二甲基亞乙烯基。
術(shù)語″C2-6-炔基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些C2-6-炔基)是指具有2至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈炔基，而術(shù)語″C2-4-炔基″是指具有2至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈炔基，條件是其具有至少一個(gè)叁鍵。優(yōu)選為具有2至4個(gè)碳原子的炔基。實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有說明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基，包括所涉及的基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基與2-丙炔基，丁炔基包括1-，2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
術(shù)語″C2-6-亞炔基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些C2-6-亞炔基)是指具有2至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞炔基，而術(shù)語″C2-4-亞炔基″是指具有2至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烷基。優(yōu)選為具有2至4個(gè)碳原子的亞炔基。實(shí)例包括亞乙炔基、亞丙炔基、1-甲基亞乙炔基、亞丁炔基、1-甲基亞丙炔基、1，1-二甲基亞乙炔基、1，2-二甲基亞乙炔基、亞戊炔基、1，1-二甲基亞丙炔基、2，2-二甲基亞丙炔基、1，2-二甲基亞丙炔基、1，3-二甲基亞丙炔基或亞己炔基。除非另有說明，否則定義亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基及亞己炔基包括所涉及的具有相同碳數(shù)基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如丙炔基亦包括1-甲基亞乙炔基，而亞丁炔基包括1-甲基亞丙炔基、1，1-二甲基亞乙炔基、1，2-二甲基亞乙炔基。
術(shù)語″芳基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些芳基)是指具有6或10個(gè)碳原子的芳香環(huán)體系。實(shí)例包括苯基或萘基，優(yōu)選芳基為苯基。除非另有說明，否則芳香基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴和碘的基團(tuán)所取代。
術(shù)語″芳基-C1-6-亞烷基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些芳基-C1-6-亞烷基)是指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烷基，其被具有6或10個(gè)碳原子的芳香環(huán)體系取代。實(shí)例包括芐基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另有說明，否則芳香基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴和碘的基團(tuán)所取代。
術(shù)語″雜芳基-C1-6-亞烷基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些雜芳基-C1-6-亞烷基)是指-即使其已被包含于″芳基-C1-6-亞烷基″中-具有1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烷基，其被雜芳基取代。
這種雜芳基包括5-或6-元雜環(huán)芳香基團(tuán)或5-10-元雙環(huán)雜芳基環(huán)，其可含有1、2或3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，且含有如此多的共軛雙鍵，以致形成芳香體系。下列為5-或6-元雜環(huán)芳香基團(tuán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)的實(shí)例
除非另有說明，否則這些雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴和碘的基團(tuán)所取代。
下列為雜芳基-C1-6-亞烷基的實(shí)例
術(shù)語″C1-6-鹵代烷基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些C1-6-鹵代烷基)是指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。術(shù)語″C1-4-烷基″是指具有1至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。優(yōu)選為具有1至4個(gè)碳原子的烷基。實(shí)例包括CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
術(shù)語″C3-7-環(huán)烷基″(包括作為其它基團(tuán)的一部分的那些C3-7-環(huán)烷基)是指具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。除非另有說明，否則環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴和碘的基團(tuán)所取代。
術(shù)語″C3-10-環(huán)烷基″亦意指具有3至7個(gè)碳原子的單環(huán)烷基，以及具有7至10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基，或通過至少一個(gè)C1-3-碳橋被橋接的單環(huán)烷基。
術(shù)語″雜環(huán)狀環(huán)″或″雜環(huán)″是指5-、6-或7-元飽和或不飽和的雜環(huán)，其可含有1、2或3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，同時(shí)該環(huán)可經(jīng)過碳原子或經(jīng)過氮原子(如果有)連結(jié)至該分子。雖然被術(shù)語″雜環(huán)狀環(huán)″或″雜環(huán)″包括，但術(shù)語″雜環(huán)非芳香環(huán)″指5-、6-或7-元不飽和環(huán)。實(shí)例包括
雖然被術(shù)語″雜環(huán)狀環(huán)″或″雜環(huán)″包括，但術(shù)語″雜環(huán)芳香環(huán)″或″雜芳基″指5-或6-元雜環(huán)芳香基團(tuán)或5-10-元雙環(huán)雜芳基環(huán)，其可含有1、2、3或4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，且含有如此多的共軛雙鍵，以致形成芳香體系。5-或6-元雜環(huán)芳香基團(tuán)的實(shí)例包括
除非另有指出，否則雜環(huán)狀環(huán)(或雜環(huán))可具有氧代基團(tuán)。實(shí)例包括
雖然被術(shù)語″環(huán)烷基″涵蓋，但術(shù)語″雙環(huán)環(huán)烷基″通常表示8-、9-或10-元雙環(huán)碳環(huán)。實(shí)例包括
雖然已被術(shù)語″雜環(huán)″包括，但術(shù)語″雙環(huán)雜環(huán)″通常表示8-、9-或10-元雙環(huán)，其可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，優(yōu)選為1-4個(gè)，更優(yōu)選為1-3個(gè)，甚至更優(yōu)選為1-2個(gè)，特別是一個(gè)雜原子，其選自氧、硫和氮。該環(huán)可通過環(huán)的碳原子或通過環(huán)的氮原子(如果有)而被連結(jié)至該分子。實(shí)例包括
雖然已被術(shù)語″芳基″包括，但術(shù)語″雙環(huán)芳基″表示5-10元雙環(huán)芳基環(huán)，其含有足夠共軛雙鍵以形成芳香體系。雙環(huán)芳基的一個(gè)實(shí)例為萘基。
雖然已被術(shù)語″雜芳基″包括中，但術(shù)語″雙環(huán)雜芳基″表示5-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)，其可含有1、2、3或4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，且含有足夠共軛雙鍵以形成芳香體系。
雖然被術(shù)語″雙環(huán)環(huán)烷基″或″雙環(huán)芳基″包括，但術(shù)語″稠合的環(huán)烷基″或″稠合的芳基″表示雙環(huán)，其中分隔該環(huán)的橋表示直接單鍵。下列為稠合雙環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例
雖然被術(shù)語″雙環(huán)雜環(huán)″或″雙環(huán)雜芳基″包括，但術(shù)語″稠合的雙環(huán)雜環(huán)″或″稠合的雙環(huán)雜芳基″表示雙環(huán)5-10元雜環(huán)，其含有1、2或3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，且其中分隔該環(huán)的橋基表示直接單鍵。再者，″稠合的雙環(huán)雜芳基″含有足夠共軛雙鍵以形成芳香體系。實(shí)例包括吡咯烷、吲哚、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶，

術(shù)語″雜環(huán)性螺環(huán)″(螺)是指5-10元螺環(huán)狀環(huán)，其任選含有1、2或3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，同時(shí)該環(huán)可通過碳原子或若可以通過氮原子而被連結(jié)至該分子。除非另有指出，否則螺環(huán)狀環(huán)可具有氧代基團(tuán)、甲基或乙基。其實(shí)例包括
″鹵素″在本發(fā)明范圍內(nèi)表示氟、氯、溴或碘。除非有相反說明，否則氟、氯及溴被認(rèn)為是優(yōu)選的鹵素。
通式1化合物可具有酸性基團(tuán)，主要為羧基基團(tuán)，和/或堿性基團(tuán)，如氨基官能團(tuán)。通式1化合物可因此以內(nèi)鹽存在，與藥學(xué)上可使用的無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸，或有機(jī)酸(例如馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)形成的鹽存在，或與藥學(xué)上可使用堿形成的鹽存在，該堿如堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽、鋅或氫氧化銨，或有機(jī)胺，如尤其是二乙胺、三乙胺、三乙醇胺。
如前文所提及，式1化合物可被轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是供醫(yī)藥用途，成為其生理學(xué)上與藥理學(xué)上可接受的鹽。這些鹽于一方面可以式1化合物與無機(jī)或有機(jī)酸形成的生理學(xué)上與藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽存在。另一方面，式1化合物，當(dāng)R為氫時(shí)，可通過與無機(jī)堿的反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成生理學(xué)上與藥理學(xué)上可接受的鹽，其具有堿金屬或堿土金屬陽離子作為抗衡離子。酸加成鹽可例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸制備。亦可使用上文所提及酸的混合物。為制備式1化合物的堿金屬與堿土金屬鹽，其中R表示氫，優(yōu)選使用堿金屬與堿土金屬氫氧化物與氫化物，其中堿金屬特別是鈉與鉀的氫氧化物與氫化物為優(yōu)選的，而氫氧化鈉與氫氧化鉀為特別優(yōu)選的。
通式1化合物任選被轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是供醫(yī)藥用途，成為與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。對該目的而言，適宜的酸的實(shí)例包括琥珀酸、氫溴酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或檸檬酸。亦可使用上文所提及酸的混合物。
本發(fā)明涉及所討論中的化合物，任選呈單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體、單個(gè)對映異構(gòu)體的混合物或外消旋體的形式，呈互變異構(gòu)體形式，以及呈游離堿形式，或與藥理學(xué)上可接受酸形成的相應(yīng)的酸加成鹽-例如與氫鹵酸-例如氫氯酸或氫溴酸-或有機(jī)酸-例如草酸、富馬酸、二羥乙酸或甲磺酸形成的酸加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物任選以外消旋體存在，但亦可以純對映異構(gòu)體獲得，意即呈(R)或(S)形式。
本發(fā)明涉及所討論的化合物，任選呈單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體、單個(gè)對映異構(gòu)體的混合物或外消旋體的形式，呈互變異構(gòu)體形式，以及呈游離堿形式，或與藥理學(xué)上可接受酸形成的相應(yīng)的酸加成鹽-例如與氫鹵酸-例如氫氯酸或氫溴酸-或有機(jī)酸-例如草酸、富馬酸、二羥乙酸或甲磺酸形成的酸加成鹽。
本發(fā)明涉及個(gè)別的式1化合物如前所述的以其藥理學(xué)上可接受的鹽的形式。式1化合物的這些藥理學(xué)上可接受鹽亦可以其各自的水合物(例如單水合、二水合物等)形式以及以其各自的溶劑合物形式存在。
式1化合物的水合物，對本發(fā)明的目的而言，是指式1化合物的結(jié)晶鹽，其含有結(jié)晶水。
式1化合物的溶劑合物，對本發(fā)明的目的而言，是指式1化合物的結(jié)晶性鹽，其在晶格中含有溶劑分子(例如乙醇、甲醇等)。
技術(shù)人員將熟悉獲得水合物與溶劑合物的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如在溶劑合物的情況中自其相應(yīng)的溶劑或在水合物的情況中自水的重結(jié)晶)。
合成方法 通式(I)化合物可根據(jù)下文通用合成方程式制備，其中通式(I)的取代基具有前文所給出的意義。應(yīng)當(dāng)理解這些方法為本發(fā)明的示例性說明，而非將其限制于其主題。
通用合成方程式
對于(II)的合成 參見WO06111549 1.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例1)的合成 1.1(2-氯-6，7-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(III-1)
將4克(II)置于15毫升二甲基甲酰胺中，然后添加4.5毫升二異丙基乙胺，接著添加2.5毫升3-氟苯胺。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，然后冷卻，并蒸干。將殘留物與水混合。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并通過色譜純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯80/20至60/40)。獲得2.6克(III-1)，為固體。
分析HPLC(方法A)RT＝3.27分鐘。
1.2 2-氯-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(IV-1)
于氬氣下，將0.102克S-(-)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚置于0.5毫升氯仿中，然后添加0.052毫升異丙醇鈦(IV)與0.064毫升水。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌45分鐘。接著，添加0.5克(III-1)在25毫升氯仿中的懸浮液。將反應(yīng)混合物冷卻至-2°/-4℃，且20分鐘后，滴加0.323毫升的5-6M叔丁基過氧化氫(tert-butylhydroperoxide)的癸烷溶液。將反應(yīng)混合物于-2/-4℃下再攪拌，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，并與水混合。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并通過色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。獲得0.47克(IV-1)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.16分鐘。
1.3(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例1)
將0.2克(IV-1)置于3毫升二噁烷中，添加240微升二異丙基乙胺與0.24克1-噻唑-2-基-哌嗪。將反應(yīng)混合物在微波中，于120℃下加熱，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，并與水混合。將沉淀的固體抽濾，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。獲得0.17克實(shí)施例1，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.07分鐘。
2.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇(實(shí)施例2)的合成 2.1(R)-2-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇(III-2)
將7.2克2，4-二氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(II)置于36毫升二噁烷中，然后添加18毫升二異丙基乙胺，接著為6.1克(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，然后冷卻，并蒸干。將殘留物在超聲浴中，以石油醚/乙酸乙酯9∶1處理，并將固體抽濾，并干燥。獲得8.3克(III-2)，為固體。
分析HPLC(方法A)RT＝2.75分鐘。
2.2(R)-2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇(IV-2)
于氬氣下，將4.1克S-(-)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚置于15毫升氯仿中，然后添加0.44毫升異丙醇鈦(IV)與0.54毫升水。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。接著添加4.1克(III-2)在107毫升二氯甲烷中的懸浮液。將反應(yīng)混合物冷卻至-2℃，且30分鐘后，滴加2.7毫升的5-6M叔丁基過氧化氫的癸烷溶液。將反應(yīng)混合物于-2℃下再攪拌，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，并以NH4OH堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇100/0至86/14)。獲得2.45克(IV-2)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.98分鐘。
2.3(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇(實(shí)施例2)
自0.2克(IV-2)(參閱2.2)與0.245克1-噻唑-2-基-哌嗪開始，0.13克實(shí)施例2類似實(shí)施例1(參閱1.3)制備。將反應(yīng)混合物與水混合，且產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并通過色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇100/0至90/10)。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.87分鐘。
3.[2-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(3-氟苯基)-胺(實(shí)施例3)的合成
自0.2克(IV-1)(參閱1.2)與0.287克2-哌嗪-1-基-苯并噁唑開始，0.31克實(shí)施例3類似實(shí)施例1(參閱1.3)制備。將反應(yīng)混合物與水混合，并將產(chǎn)物抽濾。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.23分鐘。
4.[2-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(四氫吡喃-4-基)-胺(實(shí)施例5)的合成 4.1(2-氯-6，7-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(四氫吡喃-4-基)-胺(III-3)
將0.68克(II)置于6毫升二噁烷中，然后添加1.72毫升二異丙基乙胺，接著為0.6克4-氨基四氫吡喃。將反應(yīng)混合物加熱至130℃，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，然后冷卻，并蒸干。將產(chǎn)物在超聲浴中用水處理，并將固體抽濾，并干燥。獲得0.66克(III-3)。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.08分鐘。
4.2(2-氯-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(四氫吡喃-4-基)-胺(IV-3)
于氬氣下，將0.14克S-(-)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚置于5毫升氯仿中，然后添加0.072毫升異丙醇鈦(IV)與0.087毫升水。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌45分鐘。接著添加0.66克(III-3)在25毫升氯仿中的懸浮液。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，且60分鐘后，滴加0.444毫升的5-6M叔丁基過氧化氫的癸烷溶液。將反應(yīng)混合物于-10至-4℃下再攪拌，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，并與水混合。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。獲得0.42克(IV-3)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.94分鐘。
4.3[2-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(四氫吡喃-4-基)-胺(實(shí)施例5)
自0.2克(IV-3)(參閱4.2)與0.315克2-哌嗪-1-基-苯并噁唑開始，類似實(shí)施例3(參閱3)，制備并處理，得到0.3克實(shí)施例5。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.04分鐘。
5.(R)-2-{2-[4-(6-氯噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(實(shí)施例6)的合成
自0.2克(IV-2)(參閱2.2)與0.287克3-氯-6-哌嗪-1-基-噠嗪開始，類似實(shí)施例3(參閱3)，制備并處理，得到0.257克實(shí)施例6。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.98分鐘。
6.{2-[4-(6-氯噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺(實(shí)施例7)的合成
自0.2克(IV-1)(參閱1.2)與0.28克3-氯-6-哌嗪-1-基-噠嗪開始，類似實(shí)施例3(參閱3)制備，得到0.31克實(shí)施例7。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.12分鐘。
7.(R)-2-[2-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基丁-1-醇(實(shí)施例10)的合成
自0.2克(IV-2)(參閱2.2)與0.313克2-哌嗪-1-基-苯并噁唑開始，類似實(shí)施例1(參閱1.3)制備，得到0.16克實(shí)施例10。將反應(yīng)混合物與水混合，且產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.06分鐘。
8.(1-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-環(huán)丙基)-甲醇(實(shí)施例13)的合成 8.1(1-羥甲基環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁酯
將1克1-(BOC-氨基)-環(huán)丙烷羧酸溶于20毫升二甲氧基乙烷中，并冷卻至-70℃。然后添加0.65毫升N-甲基嗎啉，并滴加5毫升二甲氧基乙烷中的0.71毫升氯甲酸異丁酯。將反應(yīng)混合物加熱至-5℃。將沉淀抽濾。將洗脫液冷卻至-15℃，且慢慢添加0.303克硼氫化鈉。接著，將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌30分鐘，與水混合，且產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。獲得1.04克產(chǎn)物，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO)1.36(9H，s)；0.61(2H，t)；0.52(2H，t)。
8.21-氨基環(huán)丙烷甲醇
將1.04克(1-羥甲基環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁酯置于5毫升二噁烷中。滴加2.5毫升HCl的二噁烷溶液(4摩爾/升)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌15小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)一半，并將沉淀的固體抽濾。獲得0.5克產(chǎn)物，為鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，DMSO)5.27(1H，t)；0.91(2H，t)；0.71(2H，t)。
8.3[1-(2-氯-6，7-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-環(huán)丙基]-甲醇(III-4)
將1.4克(II)置于10毫升二噁烷中，首先添加3.6毫升二異丙基乙胺，接著添加1克1-氨基環(huán)丙烷甲醇(參閱8.2)。將反應(yīng)混合物加熱至160℃，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，然后冷卻，并蒸干。將殘留物在超聲浴中，以環(huán)己烷/乙酸乙酯(8∶2)處理，并將固體抽濾，并干燥。獲得1.24克(III-4)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.01分鐘。
8.4[1-(2-氯-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-環(huán)丙基]-甲醇(IV-4)
于氬氣下，將0.28克S-(-)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚置于20毫升氯仿中，然后添加0.14毫升異丙醇鈦(IV)與0.17毫升水。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。接著添加1.2克(III-4)在40毫升二氯甲烷與2毫升甲醇中的懸浮液。將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃，且30分鐘后，滴加0.91毫升的5-6M叔丁基過氧化氫的癸烷溶液。將反應(yīng)混合物于-5℃下再攪拌，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，并以NH4OH堿化。將水相以二氯甲烷洗滌，并凍干。獲得1克(IV-4)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.85分鐘。
8.5(1-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-環(huán)丙基)-甲醇(實(shí)施例13)
將0.1克(IV-4)(參閱8.4)置于3毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，然后，添加182微升二異丙基乙胺與0.08克1-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪。將反應(yīng)混合物在微波中，于120℃下加熱，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止。產(chǎn)物通過色譜純化(制備HPLC，方法A)。
分析HPLC-MS(方法B)RT＝1.09分鐘。
9.{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(四氫吡喃-4-基)-胺(實(shí)施例14)的合成
自0.11克(IV-3)(參閱4.2)與0.083克1-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪開始，類似實(shí)施例13(參閱8.5)，制備并純化，得到0.14克實(shí)施例14。
分析HPLC-MS(方法B)RT＝1.14分鐘。
10.{2-[4-(3-二甲基氨基噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例15)的合成 10.1 3，4，6-三氯噠嗪
將44克3，6-二氯噠嗪與22克三氯化鋁加熱至140℃。在此溫度下，將10.6升氯加入到反應(yīng)混合物中，持續(xù)4小時(shí)。冷卻后，產(chǎn)物用甲苯萃取，以10％氯化鈉溶液洗滌，并蒸餾(沸點(diǎn)＝127-129℃)。獲得44.1克產(chǎn)物。
10.2 3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪
將18克3，4，6-三氯-噠嗪與34克哌嗪懸浮于100毫升乙醇中，并于環(huán)境溫度攪拌30分鐘。將沉淀的固體抽濾。將500毫升水添加至母液中，且將已沉淀的產(chǎn)物抽濾。獲得14克產(chǎn)物，為固體。
M.p＝111-115℃。
10.3(6-氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基)-二甲胺
將23克3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪與45克二甲胺懸浮于200毫升甲醇中，并在100℃下高壓處理4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，且用氯仿萃取產(chǎn)物，并用氫氧化鈉溶液洗滌。以HCl的乙醚溶液使鹽酸鹽沉淀。獲得27克產(chǎn)物。
M.p＝291℃。
10.4二甲基-(4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基)-胺(V-1)
將9.4克(6-氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基)-二甲胺鹽酸鹽與7.3克乙酸鈉懸浮于150毫升甲醇中，并于環(huán)境溫度下以1克Pd/C 10％氫化。將催化劑抽濾，使濾液蒸發(fā)至干，且用氯仿萃取產(chǎn)物，并用氫氧化鈉溶液洗滌。以HCl的乙醚溶液使其鹽酸鹽沉淀。獲得7克(V-1)。
M.p＝335℃。
10.5{2-[4-(3-二甲基氨基噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺(實(shí)施例15)
將(IV-1)(參閱1.2)(0.1毫摩爾)置于750微升N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)與50微升二異丙基乙胺中，與二甲基-(4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基)-胺(0.1毫摩爾，參閱10.4)在400微升NMP中的溶液合并，且在微波中加熱至120℃，持續(xù)30分鐘。然后添加600微升DMF，反應(yīng)溶液通過色譜純化(制備HPLC-MS，方法A)，及使產(chǎn)物級分凍干。獲得實(shí)施例15，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.61分鐘。
11.6-氯-4-{4-[4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-噠嗪-3-醇(實(shí)施例16)的合成 11.1(6-氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基氧基)-乙醇
將23克3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪(參閱10.2)懸浮于100毫升乙二醇中，并滴加至2.3克鈉在100毫升乙二醇中的懸浮液內(nèi)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，保持3小時(shí)，并蒸發(fā)至干。將殘留物懸浮于乙腈中，并將固體抽濾。將母液蒸發(fā)至干，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并用濃NaOH洗滌。將產(chǎn)物懸浮于乙醇中，且用富馬酸沉淀，為富馬酸鹽。獲得13克產(chǎn)物。
M.p＝179℃ 11.26-氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-醇(V-2)
將15克(6-氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基氧基)-乙醇富馬酸鹽懸浮于90毫升氫溴酸(48％)中。將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌1小時(shí)，并蒸發(fā)至干。獲得19克產(chǎn)物，為氫溴酸鹽。
M.p＝35℃。
11.3 6-氯-4-{4-[4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-噠嗪-3-醇(實(shí)施例16)
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-2)(參閱11.2)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例16。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.86分鐘。
12.(2-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例17)的合成 12.1 3-乙氧基乙氧基-6-哌嗪-1-基-噠嗪(V-3)
將18克3-氯-6-哌嗪-1-基-噠嗪與30毫升水中的30克氫氧化鉀懸浮于180毫升乙二醇中，并回流4小時(shí)，且攪拌。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物用乙醚萃取，以濃碳酸鉀溶液洗滌，并蒸餾(沸點(diǎn)＝190℃)。獲得18克(V-3)。
12.2(2-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(實(shí)施例17)
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-3)(參閱12.1)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例17，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.66分鐘。
13.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例18)的合成 13.1 4-哌嗪-1-基-噠嗪(V-4)
將9.3克3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-噠嗪(參閱10.2)與6.5克乙酸鈉懸浮于100毫升甲醇中，并于環(huán)境溫度下以1克Pd/C 10％氫化。將催化劑抽濾，及使濾液蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物用氯仿萃取，用氫氧化鈉溶液洗滌，并以HCl的乙醚溶液沉淀，為鹽酸鹽。獲得8.6克(V-4)。
M.p＞300℃。
13.2(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例18)
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-4)(參閱13.1)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例18，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.54分鐘。
14.(R)-2-{2-[4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸鹽(實(shí)施例23)的合成 14.1(3-甲氧基-2-硝基苯基)-氨基甲酸叔丁酯
將10克3-甲氧基-2-硝基苯甲酸與7毫升三乙胺置于100毫升叔丁醇中，并滴加11毫升二苯基磷?；B氮化物。然后，將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌6小時(shí)，并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物以乙酸乙酯萃取，以10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌。獲得12.4克產(chǎn)物，為固體。
M.p＝90℃。
14.2(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
將12.2克(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯置于80毫升二甲基甲酰胺中，并冷卻至0℃。慢慢添加2.4克氫化鈉(50％ig，在礦物油中)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后滴加3.1毫升碘甲烷。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，且與水混合。以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。獲得12.5克產(chǎn)物，為油狀物。
14.3(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲胺
將12.5克(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯與78毫升鹽酸(4M)懸浮于300毫升乙酸乙酯中，并加熱至60℃，保持5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，將殘留物與飽和碳酸氫鈉溶液合并，且以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。獲得7.5克產(chǎn)物，為固體。
M.p＝58-59℃。
14.4 3-甲氧基-N1-甲基苯-1，2-二胺
將7.4克(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲胺懸浮于150毫升乙酸乙酯中，并于50psi的壓力及環(huán)境溫度下以1克Pd/C 10％氫化。4.5小時(shí)后，將催化劑抽濾，及使濾液蒸發(fā)至干。獲得5.9克產(chǎn)物，為油狀物。
14.5 4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮
將5.9克3-甲氧基-N1-甲基苯-1，2-二胺懸浮于70毫升四氫呋喃中，并添加6.3克N，N′-羰基二咪唑。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌5小時(shí)，與水混合，且以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。獲得3.9克產(chǎn)物，為固體。
14.6 2-氯-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑
將3.7克4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮懸浮于15毫升三氯氧磷中。將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌3小時(shí)，與冰水慢慢地合并，且以濃氨使其堿化。將沉淀的產(chǎn)物抽濾。獲得3.6克產(chǎn)物，為固體。
M.p＝118-119℃。
14.7 4-甲氧基-1-甲基-2-哌嗪-1-基-1-苯并咪唑(V-5)
將2克2-氯-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑與4.4克哌嗪懸浮于20毫升正-丁醇中，并在回流溫度下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，且將產(chǎn)物通過色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇10∶1)。獲得1.6克(V-5)，為固體。
M.p＝147℃。
14.8(R)-2-{2-[4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(實(shí)施例23)
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-5)(參閱14.7)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例23，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.5分鐘。
15.(R)-2-{2-[4-(7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]氮雜

-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸鹽(實(shí)施例24)的合成 15.1 2-氯-7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]氮雜

將26.5克7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]氮雜

-2-基胺(US4409220)懸浮于130毫升濃鹽酸中，與0.1克溴化亞銅(I)混合，并冷卻至-5℃。慢慢滴加11克亞硝酸鈉在14毫升水中的懸浮液。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌15小時(shí)，蒸發(fā)近干。將殘留物慢慢添加至冰水與碳酸鉀中。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并以HCl的乙醚溶液沉淀，為鹽酸鹽。獲得14.3克產(chǎn)物。
M.p＝258-262℃ 15.2 7-乙基-2-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]氮雜

(V-6)
將3克2-氯-7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]氮雜

與23.3克哌嗪合并，且加熱至145℃，保持5小時(shí)。蒸餾出過量的哌嗪，并將殘留物以二氯甲烷與甲醇處理。將任何沉淀產(chǎn)物抽濾，并通過色譜純化(Alox，二噁烷/甲苯/甲醇/NH4OH 50/20/20/2)。獲得1.95克產(chǎn)物。
15.3(R)-2-{2-[4-(7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]氮雜

-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(實(shí)施例24)
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-6)(參閱15.2)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例24，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.38分鐘。
16.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸鹽(實(shí)施例28)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例28，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.31分鐘。
17.4-{4-[4-((R)-1-羥甲基-2-甲基丙基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-醇(實(shí)施例29)的合成 17.1 4-(1-氧化吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC
將3克4-氯吡啶-N-氧化物與13.2克哌嗪-1-BOC加熱至90℃，保持4小時(shí)。產(chǎn)物通過色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1)。獲得2.9克產(chǎn)物，為固體。
17.2 4-(2-羥基吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC
將1.75克4-(1-氧基吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC懸浮于15毫升乙酸酐中，并加熱至150℃，保持24小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，且將產(chǎn)物通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇/氨95/5/0.5)。獲得0.51克產(chǎn)物，為固體。
17.3 4-哌嗪-1-基-吡啶-2-醇(V-7)
將0.51克4-(2-羥基吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC與2毫升三氟乙酸懸浮于15毫升二氯甲烷中，并在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。獲得1克(V-7)，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.30(1H，d)；5.99(1H，dd)；5.34(1H，d)。
17.4 4-{4-[4-((R)-1-羥甲基-2-甲基丙基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-醇(實(shí)施例29)
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-7)(參閱17.3)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例29。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.37分鐘。
18.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸鹽(實(shí)施例32)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與1-吡啶-4-基-哌嗪開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例32，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.33分鐘。
19.(R)-2-{2-[4-(3-二甲基氨基噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸鹽(實(shí)施例36)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-1)(參閱10.4)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例36，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.37分鐘。
20.6-氯-4-{4-[4-((R)-1-羥甲基-2-甲基丙基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-噠嗪-3-醇(實(shí)施例37)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-2)(參閱11.2)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例37。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.55分鐘。
21.(R)-2-(2-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸鹽(實(shí)施例38)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-3)(參閱12.1)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例38，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.45分鐘。
22.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸鹽(實(shí)施例39)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與(V-4)(參閱13.1)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例39，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝0.56分鐘。
23.{1-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)丙基}-甲醇三氟乙酸鹽(實(shí)施例55)的合成
自(IV-4)(參閱8.4)與4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例55，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.29分鐘。
24.{1-[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)丙基}-甲醇三氟乙酸鹽(實(shí)施例58)的合成
自(IV-4)(參閱8.4)與1-吡啶-4-基-哌嗪開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例58，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.29分鐘。
25.(S)-1-甲基-5-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-2-酮三氟乙酸鹽(實(shí)施例71)的合成 25.1(S)-5-二芐基氨基哌啶-2-酮
將0.600克4-(S)-氨基-δ-戊內(nèi)酰胺鹽酸鹽、0.970毫升芐基溴及1.5克碳酸氫鈉懸浮于30毫升乙醇中。然后，將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌8小時(shí)，接著蒸發(fā)至干。將殘留物懸浮于水中，且產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并通過色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。獲得0.500克產(chǎn)物，為油狀物。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.01分鐘。
25.2(S)-5-二芐基氨基-1-甲基哌啶-2-酮
將0.500克(S)-5-二芐基氨基哌啶-2-酮懸浮于15毫升四氫呋喃中。添加0.175克叔丁醇鉀，同時(shí)以冰浴冷卻。接著，將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌30分鐘。當(dāng)以冰浴冷卻時(shí)，添加0.095毫升碘甲烷。然后，將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌48小時(shí)，接著與飽和NaCl溶液合并。將產(chǎn)物以乙酸乙酯萃取。獲得0.450克產(chǎn)物，為油狀物。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.07分鐘。
25.3(S)-5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮
將0.450克(S)-5-二芐基氨基-1-甲基哌啶-2-酮懸浮于25毫升甲醇中，并于3巴壓力及60℃溫度下，以0.150克Pd/C 10％氫化。16小時(shí)后，將催化劑抽濾，及使濾液蒸發(fā)至干。獲得0.190克產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO)2.76(3H，s)。
25.4(S)-5-(2-氯-6，7-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基哌啶-2-酮(III-5)
將0.27克(II)置于3毫升二噁烷中，然后添加0.45毫升二異丙基乙胺與0.25克(S)-5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮。將反應(yīng)混合物加熱至130℃，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，接著冷卻，并蒸干。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并通過色譜純化(制備HPLC，方法B)。獲得0.26克(III-5)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.06分鐘。
25.5(S)-5-(2-氯-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基哌啶-2-酮(IV-5)
于氬氣下，將0.04克S-(-)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚置于5毫升氯仿中，然后添加0.02毫升異丙醇鈦(IV)與0.025毫升水。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。接著添加0.2克(III-5)在4毫升二氯甲烷中的懸浮液。將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃，且20分鐘后，滴加0.12毫升的5-6M叔丁基過氧化氫的癸烷溶液。將反應(yīng)混合物于-5℃下再攪拌，直到?jīng)]有進(jìn)一步的反應(yīng)發(fā)生為止，并以NH4OH堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并通過色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇100/0至60/40)。獲得0.09克(IV-5)，為固體。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.83分鐘。
25.6(S)-1-甲基-5-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-2-酮(實(shí)施例71)
自(IV-5)(參閱25.5)與4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例71，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.28分鐘。
26.{2-[4-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(四氫吡喃-4-基)-胺(實(shí)施例87)的合成 26.1(4-氟-2-硝基苯基)-甲胺
將7.3克1，4-二氟-2-硝基苯慢慢添加至30毫升40％甲胺水溶液中，同時(shí)以冰冷卻，并將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。將沉淀的產(chǎn)物抽濾，自水與乙醇重結(jié)晶。獲得6.3克產(chǎn)物，為固體。
M.p＝74-76℃。
26.2 4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺
將6.2克(4-氟-2-硝基苯基)-甲胺懸浮于200毫升乙酸乙酯中，并于5巴壓力及環(huán)境溫度下，以1克阮尼鎳(Raney nickel)氫化。4.5小時(shí)后，將催化劑抽濾，及使濾液蒸發(fā)至干。獲得3.9克產(chǎn)物，為油狀物。
26.3 5-氟-1-甲基-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮
將6克4-氟-N1-甲苯-1，2-二胺懸浮于200毫升四氫呋喃中，并添加7.1克N，N′-羰基二咪唑。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌48小時(shí)，且將沉淀的產(chǎn)物抽濾，及自二噁烷重結(jié)晶。獲得3.9克產(chǎn)物，為固體。
M.p＝207℃。
26.4 2-氯-5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑
將3.9克5-氟-1-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮懸浮于80毫升三氯氧磷中，并將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌2小時(shí)。添加50毫升二乙基苯胺。將反應(yīng)混合物于回流溫度下再攪拌10分鐘，且與冰水慢慢地合并。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并通過色譜純化(硅膠，環(huán)己烷，二氯甲烷/丙酮20/1)。獲得1.4克產(chǎn)物，為固體。
M.p＝138-141℃。
26.5 5-氟-1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(V-8)
將0.7克2-氯-5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑與1.3克哌嗪懸浮于10毫升正-丁醇中，并于環(huán)境溫度攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，且將產(chǎn)物通過色譜純化(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇10/1)。獲得0.73克(V-8)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO)6.9(1H，t)；3.6(3H，s)。
26.6{2-[4-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(四氫吡喃-4-基)-胺(實(shí)施例87)
自(IV-3)(參閱4.2)與(V-8)(參閱26.5)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例87。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.48分鐘。
27.[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(四氫吡喃-4-基)-胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例96)的合成
自(IV-3)(參閱4.2)與1-吡啶-4-基-哌嗪開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例96，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.32分鐘。
28.(3-氟苯基)-{2-[4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例108)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-5)(參閱14.7)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例108，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.73分鐘。
29.{2-[4-(7-乙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]氮雜

-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例109)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-6)(參閱15.2)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例109，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.6分鐘。
30.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例113)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例113，為三氟乙酸鹽。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.56分鐘。
31.4-{4-[4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-醇(實(shí)施例114)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與(V-7)(參閱17.3)開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例114。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.61分鐘。
32.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例117)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與1-吡啶-4-基-哌嗪開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例117。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.56分鐘。
33.(3-氟苯基)-(2-{4-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(實(shí)施例142)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與1-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例142。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝2.42分鐘。
34.[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(3-氟苯基)-胺(實(shí)施例144)的合成
自(IV-1)(參閱1.2)與3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例144。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝2.19分鐘。
35.(R)-2-(2-{4-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁-1-醇(實(shí)施例148)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與1-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例148。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.91分鐘。
36.(R)-2-[2-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基丁-1-醇(實(shí)施例150)的合成
自(IV-2)(參閱2.2)與3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑開始，類似實(shí)施例15(參閱10.5)，制備并純化實(shí)施例150。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.76分鐘。
色譜方法 通過前文所示的合成方程式所制備的實(shí)施例化合物通過下文色譜方法作特征鑒定，若進(jìn)行，則其具體示于表A中。
分析HPLC-MS，方法A Waters ZMD質(zhì)譜儀(陽離子化(ESI+))、Alliance 2690/2695HPLC(二極管陣列檢測器，波長范圍210至500納米)、Waters 2700自動進(jìn)樣器、Waters996/2996。
A含0.10％TFA的水 B含0.10％TFA的乙腈 時(shí)間(分鐘)％A ％B 流速(毫升/分鐘) 0.00 95 5 2.50 0.20 95 5 2.50 1.502982.50 1.702982.50 1.9095 5 2.50 2.2095 5 2.50 所使用的固定相為Merck ChromolithTM Flash RP-18e柱，4.6毫米x25毫米(柱溫恒定于25℃)。
分析HPLC-MS，方法B Waters ZMD質(zhì)譜儀(陽離子化(ESI+))、Alliance 2690/2695HPLC(二極管陣列檢測器，波長范圍210至500納米)、Waters 2700自動進(jìn)樣器、Waters996/2996。
A含0.10％NH3的水 B含0.10％NH3的乙腈 時(shí)間(分鐘) ％A ％B流速(毫升/分鐘) 0.00955 3.00 0.20955 3.00 1.502 98 3.00 1.902 98 3.00 2.002 98 3.00 所使用的固定相為Waters，X-Bridge，C18，3.5納米，4.6X20毫米。環(huán)境溫度。
分析HPLC-MS，方法C Waters ZQ2000質(zhì)譜儀(陽離子化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD，波長范圍210至500納米)及Gilson 215自動進(jìn)樣器。
A含0.10％TFA的水 B含0.10％TFA的乙腈 時(shí)間(分鐘)％A ％B流速(毫升/分鐘) 0.00 95 5 1.50 2.00 01001.50 2.50 01001.50 2.6095 51.50 所使用的固定相為Sunfire C18柱，4.6X50毫米，3.5微米，柱溫40℃。
分析HPLC，方法A Agilent 1100，二極管陣列檢測在210-380納米的波長范圍下進(jìn)行。
A含0.10％TFA的水 B含0.13％TFA的乙腈 時(shí)間(分鐘)％A ％B 流速(毫升/分鐘) 0.00 955 1.50 0.60 955 1.50 3.40 2 981.50 3.90 2 981.50 4.20 955 1.50 4.90 955 1.50 所使用的固定相為Varian Microsorb柱，RP C18，3微米，100A，環(huán)境溫度。
制備HPLC-MS，方法A Waters ZQ2000質(zhì)譜儀(陽離子化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD，波長范圍210-500納米)及Gilson 215自動進(jìn)樣器。
A含0.10％TFA的水 B乙腈 時(shí)間(分鐘)％A ％B 流速(毫升/分鐘) 0.00 901050 1.50 901050 8.00 406050 10.00 406050 11.00 901050 所使用的固定相為Sunfire C18柱，30X100毫米，5微米，環(huán)境溫度。
制備HPLC，方法A 具有Gilson UV-VIS-155檢測器、進(jìn)樣注射器231XL的Gilson HPLC。
所設(shè)波長為物質(zhì)-特異性UV的最高值。
A含0.1％氨35％的水 B乙腈 時(shí)間(分鐘) ％A ％B 流速(毫升/分鐘) 0.00 955 180 1.40 955 180 17.002 98180 18.502 98180 18.70955 180 20.50955 180 所使用的固定相為Pursuit XRS RP 18柱，10微米，50X150毫米，環(huán)境溫度。
制備HPLC，方法B 具有Gilson UV-VIS-155檢測器、進(jìn)樣注射器231XL的Gilson HPLC。
所設(shè)波長為物質(zhì)-特異性UV的最高值。
A含0.13％TFA的水 B含0.1％TFA的乙腈 時(shí)間(分鐘) ％A ％B流速(毫升/分鐘) 0.00 955 165 1.30 955 165 8.90 2 98 165 10.002 98 165 10.50955 165 11.60955 165 所使用的固定相為Microsorb RP 18柱，8微米，50X65毫米，環(huán)境溫度。
實(shí)施例 下述實(shí)例類似前文所述的合成方法制備(如表中所示)。這些化合物適合用作PDE4-抑制劑，且具有低于或等于1微摩爾濃度的IC50值。1μM的單個(gè)實(shí)施例物質(zhì)的抑制(以％表示)示于下文實(shí)施例表中，且按下述測定 閃爍迫近分析(SPA)(GE Healthcare，編號TRKQ7090)利用環(huán)狀3′-5′-腺苷單磷酸(cAMP，低親和力)與鏈狀5′-腺苷單磷酸(AMP，高親和力)，對硅酸釔閃爍器珠的不同親和力進(jìn)行。cAMP特異性磷酸二酯酶(PDE)PDE4B使氚標(biāo)記的[H3]-cAMP的3′-磷酰酯鍵裂解，以形成[H3]-5′AMP。此[H3]-AMP由于其對于它們的較高親和力而累積在閃爍器珠粒上，且會造成閃爍事件(光線閃光)，其在Wallac Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器中測量。
實(shí)驗(yàn)以[H3]-cAMP與PDE4B酶，在測試緩沖液中，于30℃培養(yǎng)開始一小時(shí)，于各情況中，一次使用待測試的實(shí)施例物質(zhì)(在1μM的濃度中)，而一次不使用代測試的實(shí)施例物質(zhì)。
在此培養(yǎng)之后，通過添加珠粒使反應(yīng)停止。珠粒于隨后45分鐘內(nèi)具有沉降的可能，然后，測量在閃爍計(jì)數(shù)器中進(jìn)行。若此物質(zhì)能夠抑制PDE4B的酶活性，則在培養(yǎng)期間產(chǎn)生較少[H3]-AMP，且測量到較少的閃爍事件。這些結(jié)果以在待測物質(zhì)濃度為1μM的百分比抑制表示。
這些實(shí)例涉及下式1化合物，
其具有下表A中所顯示的特征 表A關(guān)于制備實(shí)例物質(zhì)1-156的化學(xué)結(jié)構(gòu)與詳細(xì)說明











*該實(shí)施例可以類似方式制備與純化。
適應(yīng)癥 正如已發(fā)現(xiàn)的，式1化合物的特征為其在治療領(lǐng)域上的廣范圍應(yīng)用。應(yīng)特別指出的是本發(fā)明的式1化合物由于其作為PDE4抑制劑的醫(yī)藥功效，而優(yōu)選適用于上述應(yīng)用。實(shí)例包括呼吸道或胃腸道疾病或病癥，關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病，癌癥以及末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
應(yīng)特別指出的是預(yù)防與治療氣道與肺的疾病，其伴隨著氣道的粘液產(chǎn)生增加、發(fā)炎和/或阻塞性疾病。實(shí)例包括急性、過敏性或慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、咳嗽、肺氣腫、過敏性或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、慢性鼻炎或鼻竇炎、哮喘、肺胞炎(alveolitis)、農(nóng)夫病、反應(yīng)過敏性氣道、傳染性支氣管炎或肺炎、兒科哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺纖維變性、ARDS(急性成人呼吸困難綜合征)、支氣管水腫、肺水腫，因各種原因引起的支氣管炎、肺炎或間質(zhì)性肺炎，如有毒氣體的誤吸、吸入，或由于心力衰竭、輻射、化學(xué)療法、膽囊纖維變性或粘液粘稠病或α1-抗胰蛋白酶缺乏所造成的支氣管炎、肺炎或間質(zhì)性肺炎。
亦值得特別指出的是治療胃腸道的炎性疾病。實(shí)例包括膽囊炎的急性或慢性炎性變化、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性假息肉、幼年息肉、深層囊性結(jié)腸炎、腸壁囊樣積氣癥，膽管與膽囊的疾病，例如膽結(jié)石與簇生，用于治療關(guān)節(jié)的炎性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或皮膚與眼睛的炎性疾病。
亦應(yīng)優(yōu)先指出的是癌癥的治療。實(shí)例包括所有形式的急性與慢性白血病，如急性淋巴與急性髓樣白血病、慢性淋巴與慢性髓樣白血病，以及骨腫瘤，如骨肉瘤，及所有種類的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，如少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤與成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
亦應(yīng)優(yōu)先指出的是末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防與治療。其實(shí)例包括抑郁、雙相性或躁狂性抑郁、急性與慢性焦慮狀態(tài)、精神分裂癥、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性與慢性多發(fā)性硬化或急性與慢性疼痛，以及因中風(fēng)、缺氧或顱-腦創(chuàng)傷所造成的腦部傷害。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及式1化合物在制備藥物組合物中的用途，該組合物用于治療上呼吸道與下呼吸道(包括肺)的炎性或阻塞性疾病，例如過敏性鼻炎、慢性鼻炎、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化病、自發(fā)性肺纖維變性、纖維化肺胞炎、COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎，特別是COPD、慢性支氣管炎及哮喘。
最優(yōu)選使用式1化合物，以治療炎性與阻塞性疾病，如COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎，特別是COPD、慢性支氣管炎及哮喘。
亦優(yōu)選使用式1化合物，以治療末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如抑郁、雙相性或躁狂性抑郁、急性與慢性焦慮狀態(tài)、精神分裂癥、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性與慢性多發(fā)性硬化或急性與慢性疼痛，以及因中風(fēng)、缺氧或顱-腦創(chuàng)傷所造成的腦部傷害。
本發(fā)明的顯著方面為副作用降低。這意謂在本發(fā)明的范圍內(nèi)能夠給予一定劑量的藥物組合物，而不會引起患者嘔吐，優(yōu)選為惡心，而最優(yōu)選為不舒服。特別優(yōu)選能夠給予有效量的物質(zhì)，而不會在疾病的每個(gè)階段引起嘔吐或惡心。
組合 式1化合物可獨(dú)自使用或搭配根據(jù)本發(fā)明式1的其它活性物質(zhì)。若需要，則式1化合物亦可與其它具藥理學(xué)活性的物質(zhì)組合。對此目的而言，優(yōu)選使用選自例如以下的活性物質(zhì)β模擬劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類固醇、其它PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、MRP4-抑制劑、多巴胺激動劑、H1-抗組胺劑、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑，或其雙重或三重組合，例如式1化合物與選自以下中之一或兩種化合物的組合 ·β模擬劑、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑， ·抗膽堿能藥、β模擬劑、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑， ·PDE4-抑制劑、皮質(zhì)類固醇、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑， ·EGFR-抑制劑、PDE4-抑制劑及LTD4-拮抗劑， ·EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑， ·CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑(可誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶-抑制劑)、(6R)-L-赤式-5，6，7，8-四氫生物蝶呤(于后文稱為″BH4″)及其衍生物，如WO2006/120176中所述，和SYK-抑制劑(脾臟酪氨酸激酶抑制劑) ·抗膽堿能藥、β模擬劑、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑及MRP4-抑制劑。
本發(fā)明亦涉及三種活性物質(zhì)的組合，各自選自上文所提及化合物種類之一。
所使用的適當(dāng)β模擬劑優(yōu)選為選自以下的化合物，沙丁胺醇(albuterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅、福莫特羅(formoterol)、阿弗莫特醇(arformoterol)、凈特羅(zinterol)、海索那林、異丁特羅(ibuterol)、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、奧西那林、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅、利托君(ritodrine)、沙美特羅(salmeterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特瑞醇、沙風(fēng)特醇(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、特布他林(terbutaline)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-芐基-磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3.4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任選呈外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，及任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
β模擬劑優(yōu)選選自班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、卡布特羅、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅、福莫特羅(formoterol)、海索那林、異丁特羅(ibuterol)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、沙美特羅(salmeterol)、沙風(fēng)特醇(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3.4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任選呈外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，及任選呈其藥理學(xué)的可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
β模擬劑特別優(yōu)選選自非諾特羅、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，任選呈外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，及任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
在這些β模擬劑之中，根據(jù)本發(fā)明之特別優(yōu)選者為福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，任選呈外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，及任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
根據(jù)本發(fā)明，β模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和-對-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。在上文所提及酸加成鹽之中，鹽酸、甲磺酸、苯甲酸及乙酸的鹽，根據(jù)本發(fā)明為特別優(yōu)選的。
所使用的抗膽堿能藥優(yōu)選為選自以下的化合物噻托銨(tiotropium)鹽、氧托銨(oxitropium)鹽、氟托銨(flutropium)鹽、異丙托銨(ipratropium)鹽、格隆銨(glycopyrronium)鹽、曲司銨(trospium)鹽、2，2-二苯基丙酸脫品醇酯甲溴化物、2，2-二苯基丙酸東莨菪醇酯甲溴化物、2-氟-2，2-二苯基乙酸東莨菪醇酯甲溴化物、2-氟-2，2-二苯基乙酸脫品醇酯甲溴化物、3，3′，4，4′-四氟二苯基乙醇酸脫品醇酯甲溴化物、3，3′，4，4′-四氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯甲溴化物、4，4′-二氟二苯基乙醇酸脫品醇酯甲溴化物、4，4′-二氟二苯基乙醇酸東茛菪醇酯甲溴化物、3，3′-二氟二苯基乙醇酸脫品醇酯甲溴化物、3，3′-二氟二苯基乙醇酸東茛菪醇酯甲溴化物、9-羥基-芴-9-羧酸脫品醇酯-甲溴化物、9-氟-芴-9-羧酸脫品醇酯-甲溴化物、9-羥基-芴-9-羧酸東茛菪醇酯甲溴化物、9-氟-芴-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸脫品醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物、二苯基乙醇酸環(huán)丙基脫品酯甲溴化物、2，2-二苯基丙酸環(huán)丙基脫品酯甲溴化物、9-羥基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基脫品酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸環(huán)丙基脫品酯甲溴化物、9-甲基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基脫品酯甲溴化物、9-羥基-芴-9-羧酸環(huán)丙基脫品酯甲溴化物、4，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基環(huán)丙基脫品酯甲溴化物、9-羥基-呫噸-9-羧酸脫品醇酯-甲溴化物、9-羥基-呫噸-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-呫噸-9-羧酸脫品醇酯甲溴化物、9-甲基-呫噸-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物、9-乙基-呫噸-9-羧酸脫品醇酯甲溴化物、9-二氟甲基-呫噸-9-羧酸脫品醇酯甲溴化物、9-羥基甲基-呫噸-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物，任選呈其溶劑合物或水合物形式。
在上文所提及的鹽中，陽離子噻托銨(tiotropium)、氧托銨(oxitropium)、氟托銨(flutropium)、異丙托銨(ipratropium)、格隆銨(glycopyrronium)及曲司銨(trospium)為藥理學(xué)活性成分。作為陰離子，上文所提及的鹽優(yōu)選可含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或?qū)?甲苯磺酸根，然而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根或?qū)?甲苯磺酸根為優(yōu)選的抗衡離子。在所有鹽的中，氯離子、溴離子、碘離子及甲磺酸根為特別優(yōu)選的。
特別重要的是噻托溴銨(tiotropium bromide)。在噻托溴銨的情況中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合優(yōu)選含有噻托溴銨(tiotropium bromide)單水合物結(jié)晶形式，其得知自WO 02/30928。若噻托溴銨以無水形式使用于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中，則優(yōu)選使用無水結(jié)晶噻托溴銨，其得知自WO 03/000265。
本文所使用的皮質(zhì)類固醇優(yōu)選為選自以下的化合物潑尼松龍、潑尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、氟尼縮松、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、羅氟奈德(rofleponide)、地塞米松、倍他米松、地夫可特(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯及(S)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯，任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
特別優(yōu)選的是選自以下的類固醇氟尼縮松、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、羅氟奈德(rofleponide)、地塞米松、NS-126、(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯及(S)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯，任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
特別優(yōu)選的是選自以下的類固醇布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide)及(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯，任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
任何涉及類固醇包括其任何可存在的鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇的可能鹽與衍生物的實(shí)例可為堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
可使用的其它PDE4抑制劑優(yōu)選為選自以下的化合物恩丙茶堿(enprofyllin)、荼堿、羅氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、利米司特(lirimilast)、阿羅茶堿(arofyllin)、阿替唑蘭(atizoram)、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)對-[(4aR*.10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1.6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-吡咯烷酮、3-(環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己烷-1-酮、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶及9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶，任選呈外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，及任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物形式。
PDE4-抑制劑特別優(yōu)選選自恩丙茶堿(enprofyllin)、羅氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、阿羅茶堿(arofyllin)、阿替唑蘭(atizoram)、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、C1-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基-苯甲酰胺、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-酮、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-醇]、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶及9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶，任選呈外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，及任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物形式。
PDE4-抑制劑特別優(yōu)選選自羅氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、阿羅荼堿(arofyllin)、AWD-12-281(GW-842470)、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-酮、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-醇]、阿替唑蘭(atizoram)、Z-15370、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶及9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶，任選呈外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，及任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物形式。
上文所提及PDE4-抑制劑的在某位置上形成的具有藥理學(xué)上可接受酸類的酸加成鹽，是指例如選自以下的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
可使用的LTD4-拮抗劑優(yōu)選為選自以下的化合物，孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任選呈外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，任選呈藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗劑優(yōu)選選自孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及L-733321，任選呈外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，任選呈藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗劑特別優(yōu)選選自孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001及MEN-91507(LM-1507)，任選呈外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，任選呈藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，及任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗劑能夠形成的與藥理學(xué)上可接受酸類的酸加成鹽，是指例如選自以下的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。LTD4-拮抗劑能夠形成的鹽或衍生物，是指例如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
所使用的EGFR-抑制劑優(yōu)選為選自以下的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙?；被?乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺?；被鵠-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺?；被鵠-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-乙酰基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-異丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-甲氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)并[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶二4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥單抗(trastuzumab)、ABX-EGF及Mab ICR-62，任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。
優(yōu)選EGFR-抑制劑選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺?；?乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙?；被?乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺?；被鵠-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-乙?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-異丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-甲氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙?；?-N-甲基-氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)并[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及西妥昔單抗(cetuximab)，任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。
在本發(fā)明范圍內(nèi)特別優(yōu)選使用選自以下的EGFR-抑制劑4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。
根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選EGFR-抑制劑為選自以下的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。
EGFR-抑制劑能夠形成的與藥理學(xué)上可接受酸類的酸加成鹽，是指例如選自以下的鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
可使用的多巴胺激動劑的實(shí)例優(yōu)選包括選自以下的化合物溴隱亭、卡麥角林(cabergoline)、α-二氫麥角隱亭、麥角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、羅克吲哚(roxindol)、羅匹尼羅(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麥角脲(terguride)及維歐簡(viozan)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，任何上文所提及的多巴胺激動劑包括任何其可存在的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽與任選的水合物。上文所提及的多巴胺激動劑形成的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，是指例如藥學(xué)上可接受的鹽，其選自與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及馬來酸的鹽。
H1-抗組織胺劑的實(shí)例優(yōu)選包括選自以下的化合物依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadin)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetinden)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、克痢酰胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、異丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，任何上文所提及H1-抗組織胺類包括任何可存在的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
PAF-拮抗劑的實(shí)例優(yōu)選包括選自以下的化合物4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜

6-(2-氯苯基)-8，9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H，7H-環(huán)戊二烯并[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
所使用的MRP4-抑制劑優(yōu)選為選自以下的化合物N-乙?；?二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、膽酸鹽(cholate)、雙氯芬酸(diclofenac)、脫氫表雄甾酮3-葡萄糖苷酸、脫氫表雄甾酮3-硫酸鹽、地拉卓(dilazep)、二硝基苯基-s-谷胱甘肽、雌二醇17-β-葡萄糖苷酸、雌二醇3，17-硫酸氫鹽、雌二醇3-葡萄糖苷酸、雌二醇3-硫酸鹽、雌酮3-硫酸鹽、氟比洛芬、葉酸鹽(folate)、N5-甲?；臍淙~酸鹽、甘氨膽酸鹽、環(huán)石膽酸硫酸鹽(clycolithocholic acid sulphate)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、石膽酸硫酸鹽、甲氨蝶呤、MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡萄糖苷酸、硝基芐基巰基嘌呤肌苷、丙磺舒(probenecid)、PSC833、昔多芬(sildenafil)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、?；蛆Z脫氧膽酸鹽、?；悄懰猁}、?；敲撗跄懰猁}、牛磺石膽酸鹽、?；鞘懰崃蛩猁}、托泊替康(topotecan)、曲喹辛(trequinsin)及扎普司特(zaprinast)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)，任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽與水合物形式。
本發(fā)明優(yōu)選涉及MRP4-抑制劑在制備藥物組合物中的用途，該組合物用于治療呼吸道病癥，含有PDE4B-抑制劑與MRP4-抑制劑，MRP4-抑制劑優(yōu)選選自N-乙?；?二硝基苯基-半胱氨酸、脫氫表雄甾酮3-硫酸鹽、地拉卓(dilazep)、二硝基苯基-S-谷胱甘肽、雌二醇3，17-硫酸氫鹽、氟比洛芬、甘氨膽酸鹽、葡糖石膽酸硫酸鹽、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、石膽酸硫酸鹽、MK571、PSC833、昔多芬(sildenafil)、?；蛆Z脫氧膽酸鹽、?；悄懰猁}、?；鞘懰猁}、?；鞘懰崃蛩猁}、曲喹辛(trequinsin)及扎普司特(zaprinast)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)，任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽與水合物形式。
本發(fā)明更優(yōu)選涉及MRP4-抑制劑在制備藥物組合物中的用途，該組合物用于治療呼吸道病癥，含有根據(jù)本發(fā)明的PDE4B-抑制劑與MRP4-抑制劑，MRP4-抑制劑優(yōu)選選自脫氫表雄甾酮3-硫酸鹽、雌二醇3，17-硫酸氫鹽、氟比洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、MK571、?；悄懰猁}，任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽與水合物形式。對映異構(gòu)體自外消旋體的分離可使用本領(lǐng)域已知的方法(例如在手性相色譜等)進(jìn)行。
與藥理學(xué)上可接受酸類的酸加成鹽，是指例如選自以下的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物制劑，其含有PDE4B-抑制劑、MRP4-抑制劑及根據(jù)本發(fā)明的另一種活性物質(zhì)的三重組合，該活性物質(zhì)例如抗膽堿能藥、類固醇、LTD4-拮抗劑或β模擬劑，以及其制備及其在治療呼吸道病癥中的用途。
可作為iNOS抑制劑使用的化合物為選自以下的化合物S-(2-氨基乙基)異硫脲、氨基胍、2-氨基甲基吡啶、AMT、L-刀豆氨酸、2-亞氨基哌啶、S-異丙基異硫脲、S-甲基異硫脲、S-乙基異硫脲、S-甲基硫瓜氨酸、S-乙基硫瓜氨酸、L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲酯)、L-NMMA(NG-單甲基-L-精氨酸)、L-NIO(Nω-亞氨基乙基-L-鳥氨酸)、L-NIL(Nω-亞氨基乙基-賴氨酸)、(S)-6-亞胺代乙?；被?2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002，45，1686-1689)、1400W、(S)-4-(2-亞胺代乙酰基氨基-乙基硫基)-2-氨基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006，69，328-337)、2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟芐腈(WO 01/62704)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-煙腈(WO 2004/041794)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-芐腈(WO 2004/041794)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-芐腈(WO 2004/041794)、(2S，4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO 2004/041794)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-煙腈(WO 2004/041794)、4-((S)-3-氨基-4-羥基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-煙腈(WO 02/090332)，被取代的3-苯基-3，4-二氫-1-異喹啉胺，如AR-C102222(J.Med.Chem.2003，46，913-916)，(1S，5S，6R)-7-氯-5-甲基-2-氮雜-雙環(huán)并[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，270，663-667)、(4R，5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑烷-2-亞基胺(Bioorg.Med.Chem.2004，12，4101)、(4R，5R)-5-乙基-4-甲基-硒唑烷-2-亞基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1361)、4-氨基四氫生物蝶呤(Curr.Drug Metabol.2002，3，119-121)、(E)-3-(4-氯苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005，509，71-76)、3-(2，4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002，303，52-57)、3-{[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸甲酯(BBS-1)(Drugs Future 2004，29，45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-羧酸(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)(Drugs Future 2004，29，45-52)，及其醫(yī)藥鹽、前體藥物或溶劑合物。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，iNOS-抑制劑的實(shí)例亦可包括反義寡核苷酸，特別是會結(jié)合iNOS-編碼核酸的反義寡核苷酸。例如，WO 01/52902描述了反義寡核苷酸，特別是會結(jié)合iNOS編碼核酸以調(diào)節(jié)iNOS的表達(dá)的反義寡核苷酸。如特別于WO 01/52902中所述的iNOS-反義寡核苷酸由于其與iNOS-抑制劑的類似作用可因此亦與本發(fā)明的PDE4-抑制劑組合。
可作為SYK-抑制劑使用的化合物優(yōu)選為選自以下的化合物 2-[(2-氨基乙基)氨基]-4-[(3-溴苯基)氨基]-5-嘧啶羧酰胺； 2-[[7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶羧酰胺； 6-[[5-氟-2-[3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮； N-[3-溴-7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺 7-(4-甲氧苯基)-N-甲基-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(2-噻吩基)-1，6-萘啶-5-基-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-乙二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-(7-苯基-1，6-萘啶-5-基)-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3-氯苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-氯苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，6-萘啶-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-(4-溴苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-甲基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(甲硫基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基-1，6-萘啶-5-胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N，N-二甲基-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，5-戊烷二胺； 3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-1-丙醇； 4-[5-(4-氨基丁氧基)-1，6-萘啶-7-基]-N，N-二甲基-苯胺； 4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-1-丁醇； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N-甲基-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N′-甲基-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N，N′-二甲基-1，3-丙烷二胺； 1-氨基-3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-2，2-二甲基-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，6-萘啶-5-胺； N-[(2-氨基苯基)甲基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[6-(二甲基氨基)[1，1′-聯(lián)苯基]-3-基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[3-氯-4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-3-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，2-乙二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，6-萘啶-1，3-丙烷二胺； N，N′-雙(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧苯基)-2，5-二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-2-(苯基甲氧基)-1，6-萘啶-5-基]-1，6-萘啶-1，3-丙烷二胺； N5-(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧苯基)-N2-(苯基甲基)-2，5-二胺； N-[7-(2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(2′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3，4-二甲基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 1-氨基-3-[[7-(2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(2′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(4-溴苯基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； N-[7-(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-2，2-二甲基-1，3-丙烷二胺； 1-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 2-[[2-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]乙基]硫基]-乙醇； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-1，6-萘啶-5-胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-4-嘧啶基-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-環(huán)己烷二胺； N，N-二甲基-4-[5-(1-哌嗪基)-1，6-萘啶-7-基]-苯胺； 4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-7-基]-N，N-二甲基-苯胺； 1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-4-哌啶醇； 1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-3-吡咯烷醇； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-1，6-萘啶-5-胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1，6-萘啶-5-胺； 1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-4-哌啶羧酰胺； 1-[3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]丙基]-2-吡咯烷酮； N-[3′-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1，6-萘啶-7-基][1，1′-聯(lián)苯基]-3-基]-乙酰胺； N-[7-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[4′-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1，6-萘啶-7-基][1，1′-聯(lián)苯基]-3-基]-乙酰胺； N-[7-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(3-吡啶基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(4-吡啶基甲基)-1，6-萘啶-5-胺； 3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]甲氨基]-丙腈； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-環(huán)己烷二胺，(1R，2S)-相對構(gòu)型； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-苯二甲胺； N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺； N-[7-[3′，5′-雙(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]-1，6-萘啶-5-基].3-丙烷二胺； N-[7-(3′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-1-丁醇； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環(huán)己烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2.2.6.6-四甲基-4-哌啶基)-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[3-溴-4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3-溴基-4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環(huán)己烷二胺； N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環(huán)己烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環(huán)己烷二胺； N-[7-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環(huán)己烷二胺； N-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環(huán)己烷二胺； 4-[[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-環(huán)己醇； N-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N，N-二甲基-4-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，6-萘啶-7-基]-苯胺； 4-[[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-環(huán)己醇； N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺； [3-[[5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-2-基]氨基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
制劑 給藥的適合劑型為例如片劑、膠囊、溶液、糖漿、乳劑或可吸入粉末或氣霧劑。在每種情況中，一種或多種藥物活性化合物的含量為全部組合物的0.1至90重量％的范圍，優(yōu)選為0.5至50重量％的范圍，即以足以達(dá)成后文所指定劑量范圍的量。
制劑可呈片劑形式，作為粉末，作為在膠囊(例如硬明膠膠囊)中的粉末，作為溶液或懸浮液，以口服方式給藥。當(dāng)通過吸入給藥時(shí)，活性物質(zhì)組合可作為粉末，作為含水或含水-含乙醇溶液或使用推進(jìn)劑氣體制劑給予。
因此，優(yōu)選情況是，藥物制劑的特征在于一種或多種根據(jù)上文優(yōu)選具體實(shí)施方案的式1化合物的含量。
特別優(yōu)選情況是，若式1化合物以口服方式給藥，而亦特別優(yōu)選情況是，若其一天給藥一或兩次。適當(dāng)片劑可例如通過將活性物質(zhì)與已知賦形劑混合而獲得，所述賦形劑例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸，黏合劑，如淀粉或明膠，潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石，和/或用于延遲釋出的試劑，如羧甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑亦可包含數(shù)層。
包衣片劑可因此通過以通常用于片劑包衣的物質(zhì)包衣類似片劑所制備的片芯而制備，該物質(zhì)例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為實(shí)現(xiàn)延遲釋放或防止不相容性，片芯亦可由許多層組成。相似地，片劑包衣可由數(shù)層組成，以實(shí)現(xiàn)延遲釋放，可使用上文涉及片劑所提及的賦形劑。
含有根據(jù)本發(fā)明活性物質(zhì)或其組合的糖漿，可另外含有增甜劑，如糖精、環(huán)己氨基磺酸鹽、甘油或糖，與矯味增強(qiáng)劑，例如矯味劑，如香草醛或橘子提取液。其亦可含有助懸佐劑或增稠劑，如羧甲基纖維素鈉，潤濕劑，例如脂肪醇類與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑，如對-羥基苯甲酸酯類。
含有一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合的膠囊，可通過例如將活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨醇混合，并將其填充至明膠膠囊中而制備。適當(dāng)栓劑可通過例如與針對此目的提供的載體混合而制備，如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。
可使用的賦形劑包括例如水，可藥用的有機(jī)溶劑，如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如落花生或芝麻油)、單-或多官能醇類(例如乙醇或甘油)，載體，如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散的硅酸與硅酸鹽)、糖類(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質(zhì)素、廢亞硫酸鹽液體(spent sulphite liquors)、甲基纖維素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
對口服給藥而言，片劑除了上文所指出的載體以外，當(dāng)然可含有添加劑，如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣，以及各種添加劑，如淀粉，優(yōu)選為馬鈴薯淀粉、明膠等。再者，潤滑劑，如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石，可同時(shí)用于壓片制程。在含水懸浮液的情況中，除了上文所提及的賦形劑以外，活性物質(zhì)可與各種矯味增強(qiáng)劑或著色劑組合。
亦優(yōu)選情況是，若式1化合物通過吸入給藥，特別優(yōu)選情況是，若其一天給藥一或兩次。對此目的而言，式1化合物必須被制備成可用于適合吸入的形式。可吸入制劑包括可吸入粉末、含推進(jìn)劑經(jīng)計(jì)量劑量的氣霧劑或不含推進(jìn)劑的可吸入溶液，其任選與常規(guī)生理學(xué)上可接受的賦形劑存在于混合物中。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語不含推進(jìn)劑的可吸入溶液，亦包括濃縮液或無菌即用的可吸入溶液。根據(jù)本發(fā)明可用的制劑，更詳細(xì)描述于本專利說明書的下一部分中。
可吸入粉末 若式1活性物質(zhì)存在于與生理學(xué)上可接受賦形劑的混合物中，則下列生理學(xué)上可接受的賦形劑可用以制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、雙糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡與多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑的混合物。優(yōu)選使用單-或雙糖，而優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，特別是，但并非排外地，呈其水合物形式。對本發(fā)明的目的而言，乳糖為特別優(yōu)選的賦形劑，而乳糖單水合物為最特別優(yōu)選的。通過將成分研磨與微粉化，及通過最后混合在一起，以制備根據(jù)本發(fā)明可吸入粉末的方法是現(xiàn)有技術(shù)已知的。
含推進(jìn)劑的可吸入氣溶膠氣霧劑 可根據(jù)本發(fā)明使用的含推進(jìn)劑的可吸入氣霧劑，可含有已溶于推進(jìn)劑氣體中或呈分散形式的式1化合物?？捎靡灾苽涓鶕?jù)本發(fā)明的吸入氣霧劑的推進(jìn)劑氣體是現(xiàn)有技術(shù)已知的。適當(dāng)推進(jìn)劑氣體選自烴類，如正-丙烷、正-丁烷或異丁烷，及鹵代烴，如優(yōu)選為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推進(jìn)劑氣體可獨(dú)自或以其混合物使用。特別優(yōu)選推進(jìn)劑氣體為氟化烷衍生物，選自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物。于本發(fā)明使用范圍內(nèi)使用的經(jīng)推進(jìn)劑驅(qū)動的吸入氣霧劑，亦可含有其它成分，如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH值調(diào)節(jié)劑。所有這些成分均為本領(lǐng)域中已知的。
不含推進(jìn)劑的可吸入溶液 根據(jù)本發(fā)明的式I化合物優(yōu)選用于制備不含推進(jìn)劑的可吸入溶液與可吸入懸浮液。供此目的使用的溶劑包括含水或含醇，優(yōu)選為含乙醇溶液。溶劑可為獨(dú)自的水，或水與乙醇的混合物。溶液或懸浮液使用適當(dāng)酸，調(diào)節(jié)至pH值為2至7，優(yōu)選為2至5。pH值可使用選自無機(jī)或有機(jī)酸的酸調(diào)節(jié)。特別適合的無機(jī)酸類的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特別適合的有機(jī)酸類的實(shí)例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。優(yōu)選無機(jī)酸類為鹽酸與硫酸。亦可使用已經(jīng)與活性物質(zhì)之一形成酸加成鹽的酸類。在有機(jī)酸類中，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸為優(yōu)選的。若需要，則上述酸類的混合物亦可使用，特別是在除了其酸化質(zhì)量以外具有其它性質(zhì)的酸的情況中，例如作為矯味劑、抗氧化劑或絡(luò)合劑，如檸檬酸或抗壞血酸。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選使用鹽酸，以調(diào)節(jié)pH。
可將共溶劑和/或其它賦形劑添加至供根據(jù)本發(fā)明目的使用的不合推進(jìn)劑可吸入溶液中。優(yōu)選共溶劑為含有羥基或其它極性基團(tuán)的那些，例如醇類-特別是異丙醇，二醇類-特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚，甘油、聚氧化乙烯醇類及聚氧化乙烯脂肪酸酯類。在本文中，術(shù)語賦形劑與添加劑表示任何藥理學(xué)上可接受的物質(zhì)，其并非活性物質(zhì)，但其可與一種或多種活性物質(zhì)在藥理學(xué)上適當(dāng)?shù)娜軇┲信渲?，以改善活性物質(zhì)制劑的定性性質(zhì)。這些物質(zhì)優(yōu)選不具有藥理學(xué)作用，或連同所需的療法，沒有或至少無不期望的藥理學(xué)作用。賦形劑與添加劑包括例如表面活性劑，如大豆卵磷脂、油酸，脫水山梨糖酯類，如聚山梨酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其它溫定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑和/或防腐劑(其保證或延長最后完成藥物制劑的貯架壽命)、矯味劑、維生素和/或本領(lǐng)域中已知的其它添加劑。添加劑亦包括藥理學(xué)上可接受的鹽，如氯化鈉，作為等滲劑。優(yōu)選賦形劑包括抗氧化劑，如抗壞血酸，例如條件是其未曾被用于調(diào)節(jié)pH值，維生素A、維生素E、生育酚，及在人體中出現(xiàn)的類似維生素或維生素原。防腐劑可用以保護(hù)制劑，免于被病原污染。適當(dāng)防腐劑為本領(lǐng)域中已知的，特別是西吡氯銨、苯扎氯銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，如苯甲酸鈉，濃度在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
涉及上述治療形式，提供用于治療呼吸道病癥的藥物的即用包裝，含有包括例如關(guān)于呼吸道疾病、COPD或哮喘的密封說明，伴隨著二氫噻吩并嘧啶及一種或多種選自上述的組合配對物。
權(quán)利要求
1.式1化合物，及其藥理學(xué)上可接受的鹽
其中
X表示SO或SO2，
R1表示H、C1-6-烷基，
R2為H或選自C1-10-烷基與C2-6-烯基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素與C1-3-氟烷基的基團(tuán)所取代，或其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、het、雜芳基、單-或雙-環(huán)C3-10-環(huán)烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、OR2.1、氧代基團(tuán)、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
其中R2.1為H或選自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-鹵代烷基、單-或雙-環(huán)C3-10-環(huán)烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、單-或雙-環(huán)雜芳基-C1-6-亞烷基、het-C1-6-亞烷基、C3-10-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基、單-或雙-環(huán)C6-10-芳基、雜芳基和het的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、O-(C1-3-烷基)、鹵素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基團(tuán)所取代，
同時(shí)R2.2與R2.3彼此獨(dú)立地表示H或選自C1-6-烷基、單-或雙-環(huán)C3-10環(huán)烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、單-或雙-環(huán)C6-10-芳基、het、雜芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2-(C1-C2-烷基)、CO-R2.1和COOR2.1的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和COOR2.1的基團(tuán)所取代，
同時(shí)
het為3-至11-元、單-或雙-環(huán)、飽和或部分飽和、任選稠合的或任選橋接的雜環(huán)，其含有1、2、3或4個(gè)彼此獨(dú)立選自N、S或O中的雜原子，
且同時(shí)
雜芳基為5-至11-元、單-或雙-環(huán)、任選稠合的雜芳基，其含有1、2、3或4個(gè)彼此獨(dú)立選自N、S或O中的雜原子，
且同時(shí)
環(huán)烷基可為飽和或部分飽和的，
或
R2表示單-或多環(huán)C3-10環(huán)烷基，其可任選通過C1-3-烷基橋接一或多次，且其可任選被選自支鏈或直鏈的C1-6-烷醇、C1-3-氟烷基、C1-3-亞烷基-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、單-或雙-環(huán)C3-10環(huán)烷基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、氧代基團(tuán)、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
或
R2表示單-或多環(huán)C6-10-芳基，其可任選被OH、SH或鹵素，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-環(huán)烷基、het、-C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、het-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、氧代基團(tuán)、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
或
R2表示選自het與雜芳基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、氧代基團(tuán)、CF3、CHF2和CH2F的基團(tuán)所取代，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R2.1、C1-3-亞烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1與SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-環(huán)烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、het、雜芳基、C1-3-亞烷基-OR2.1和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、氧代基團(tuán)、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
或其中
NR1R2一起表示可任選經(jīng)橋接的雜環(huán)4-至7-元環(huán)，其含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子，且其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、C1-3-亞烷基-OR2.1、氧代基團(tuán)、鹵素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
且其中
R3為選自het與雜芳基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基團(tuán)、-C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、C1-3-亞烷基-C6-10-芳基、-C1-3-亞烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-環(huán)烷基、C1-3-亞烷基-C3-10-環(huán)烷基、het、雜芳基、C1-3-亞烷基-雜芳基和C1-3-亞烷基-het的基團(tuán)所取代，其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基團(tuán)所取代。
2.權(quán)利要求1的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
X表示SO或SO2，
R1表示H，
R2為H或C1-10-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素與C1-3-氟烷基的基團(tuán)所取代，或其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、苯基、單環(huán)3-至7-元雜環(huán)、單環(huán)5-至6-元雜芳基、單環(huán)C3-7-環(huán)烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、OR2.1、氧代基團(tuán)、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
同時(shí)R2.1為H或選自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-鹵代烷基、單環(huán)C3-7環(huán)烷基、苯基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、het-C1-6-亞烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基、苯基、雜芳基和het的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、C1-6-烷基、O-(C1-3-烷基)和苯基的基團(tuán)所取代，
同時(shí)R2.2與R2.3彼此獨(dú)立地表示H或選自C1-6-烷基、單環(huán)C3-7環(huán)烷基、苯基-C1-3-亞烷基、雜芳基-C1-3-亞烷基、苯基、het、雜芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、-SO2-(C1-2-烷基)、-CO-R2.1和-COOR2.1的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、C1-6-烷基、苯基和COOR2.1的基團(tuán)所取代，
同時(shí)
het為3-至7-元、單環(huán)、飽和或部分飽和的雜環(huán)，或7-至11-元、雙環(huán)、飽和或部分飽和的雜環(huán)，其含有1、2、3或4個(gè)彼此獨(dú)立選自N、S或O中的雜原子，
且其中
雜芳基為5-至6-元、單環(huán)、芳香雜芳基，或7-至11-元、雙環(huán)、芳香雜芳基，其在各種情況中含有1、2、3或4個(gè)彼此獨(dú)立選自N、S或O中的雜原子，
且其中
環(huán)烷基可為飽和或部分飽和的，
或
R2表示單環(huán)C3-7環(huán)烷基，其可任選被選自支鏈或直鏈的C1-6-烷醇、C1-3-氟烷基、OR2.1、C1-3-亞烷基-OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、苯基、-C1-6-烷基、苯基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、單環(huán)C3-7-環(huán)烷基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、氧代基團(tuán)、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
或
R2表示苯基，其可任選被OH、SH或鹵素，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-環(huán)烷基、het、C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、苯基-C1-6-亞烷基、het-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、氧代基團(tuán)、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
或
R2表示選自het與雜芳基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、氧代基團(tuán)、CF3、CHF2和CH2F的基團(tuán)，或被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R2.1、-C1-3-亞烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-環(huán)烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、het、雜芳基、C1-6-烷醇和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、氧代基團(tuán)、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
且其中
R3為選自het與雜芳基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基團(tuán)、-C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、C1-3-亞烷基-C6-10-芳基、-C1-3-亞烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-環(huán)烷基、C1-3-亞烷基-C3-10-環(huán)烷基、het、雜芳基、C1-3-亞烷基-雜芳基和C1-3-亞烷基-het的基團(tuán)所取代，
其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基團(tuán)所取代。
3.權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
X表示SO，
R1表示H，
R2為H或C1-6-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、CF3、CHF2或CH2F的基團(tuán)所取代，或其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、苯基、het、雜芳基、單環(huán)C3-7-環(huán)烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、氧代基團(tuán)、甲基、乙基、丙基、異丙基、C1-2-烷醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
同時(shí)R2.1為H或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、單環(huán)C3-7環(huán)烷基、苯基-C1-2-亞烷基、雜芳基-C1-2-亞烷基、het-C1-2-亞烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-2-亞烷基、苯基、雜芳基和het的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基和苯基的基團(tuán)所取代，
同時(shí)R2.2與R2.3彼此獨(dú)立地表示H或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、單環(huán)C3-7-環(huán)烷基、苯基-C1-3-亞烷基、雜芳基-C1-3-亞烷基、苯基、het、雜芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、SO2-(C1-C2-烷基)、CO-R2.1和COOR2.1的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基和COOR2.1的基團(tuán)所取代，
其中
het為3-至7-元、單環(huán)、飽和或部分飽和的雜環(huán)，其含有1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立選自N、S或O中的雜原子，
且其中
雜芳基為5-至6-元、單環(huán)、芳香雜芳基，其含有1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立選自N、S或O中的雜原子，
且其中
環(huán)烷基可為飽和或部分飽和的，
或
R2表示單環(huán)C3-7環(huán)烷基，其可任選被選自支鏈或直鏈的C1-2-烷醇、C1-3-氟烷基、C1-3-亞烷基-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、苯基-C1-2-亞烷基、雜芳基-C1-2-亞烷基、單環(huán)C3-7環(huán)烷基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、氧代基團(tuán)、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
或
R2表示苯基，其可任選被OH、SH、F、Cl或Br，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-環(huán)烷基、het、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、CHF2、CH2F、苯基-C1-2-亞烷基、het-C1-2-亞烷基、雜芳基-C1-2-亞烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、氧代基團(tuán)、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
或
R2表示選自het與雜芳基的基團(tuán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、Cl、Br、OH、氧代基團(tuán)、CF3、CHF2、CH2F和SH的基團(tuán)所取代，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R2.1、C1-3-亞烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-2-烷醇、C3-10-環(huán)烷基、苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基-C1-2-亞烷基、雜芳基-C1-2-亞烷基、het、雜芳基、C1-2-烷醇和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、氧代基團(tuán)、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
且其中
R3表示選自飽和或部分飽和、單環(huán)3-至7-元雜環(huán)、飽和或部分飽和、雙環(huán)5-至11-元雜環(huán)、單環(huán)5-至6-元雜芳基和雙環(huán)7-至11-元雜芳基的基團(tuán)，
其在各種情況中含有1、2、3或4個(gè)彼此獨(dú)立選自N、O和S中的雜原子
且其在各種情況中可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基團(tuán)、-C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、C1-3-亞烷基-C6-10-芳基、-C1-3-亞烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-環(huán)烷基、C1-3-亞烷基-C3-10-環(huán)烷基、het、雜芳基、C1-3-亞烷基-雜芳基和C1-3-亞烷基-het的基團(tuán)所取代，其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基團(tuán)所取代。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R2表示式2的基團(tuán)
其中R5為OH或NH2，且
其中R4為選自C1-4-烷基、雜芳基和苯基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、F、Br、OR2.1、氧代基團(tuán)、甲基、乙基、C1-2-烷醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代。
5.權(quán)利要求4的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R2表示式2的基團(tuán)
其中R5為OH或NH2，且
其中R4為甲基、乙基、丙基、異丙基。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R2為單環(huán)3-、4-、5-、6-或7-元環(huán)烷基環(huán)，其可任選在螺位置上被選自-CH2-OR2.1、支鏈或直鏈的C2-6-亞烷基-OR2.1、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基、-CF3、CHF2、CH2F和C2-4-氟烷基的基團(tuán)所取代，同時(shí)
R2.1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R2為苯基，其可任選在一或兩個(gè)間位上被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2和N(CH3)2的基團(tuán)所取代，其中R2.1可為H、甲基或乙基。
8.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R2為具有1、2或3個(gè)各自選自N、O和S中的雜原子的單環(huán)、飽和3-、4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、溴、CF3、CHF2、CH2F、OH、氧代基團(tuán)和SH的基團(tuán)所取代，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R2.1、C1-3-亞烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-環(huán)烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亞烷基、雜芳基-C1-6-亞烷基、het、雜芳基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、OR2.1、氧代基團(tuán)、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基團(tuán)所取代，
其中R2.1、R2.2和R2.3均權(quán)利要求1至3中的定義。
9.權(quán)利要求8的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R2為選自具有選自N、O和S中的雜原子的單環(huán)、飽和、6元雜環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、氧代基團(tuán)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基和乙氧基的基團(tuán)所取代。
10.權(quán)利要求8或9的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R2表示選自哌啶或四氫吡喃的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、氧代基團(tuán)、甲基和甲氧基的基團(tuán)所取代。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R3為單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、異丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基-苯基、-亞乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、-亞甲基-NH(CH3)、-亞甲基-N(CH3)2、C3-6-環(huán)烷基、亞甲基-C3-6-環(huán)烷基、飽和或部分飽和、5-至6-元雜環(huán)、5-或6-元雜芳基、-亞甲基-雜芳基和-亞甲基-het的基團(tuán)所取代，其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基團(tuán)所取代。
12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R3為雙環(huán)9-至11-元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、異丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基-苯基、-亞乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、-亞甲基-NH(CH3)、-亞甲基-N(CH3)2、-C3-6-環(huán)烷基、-亞甲基-C3-6-環(huán)烷基、飽和、部分不飽和或不飽和5-至6-元雜環(huán)、5-至6-元雜芳基、-亞甲基-雜芳基和-亞甲基-het的基團(tuán)所取代，
其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基團(tuán)所取代。
13.權(quán)利要求11的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R3為單環(huán)5-或6-元雜芳基環(huán)，其選自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噻二唑、噁二唑、三嗪、異噁唑、異噻唑和吡啶，
其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、異丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基-苯基、-亞乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、-亞甲基-NH(CH3)、-亞甲基-N(CH3)2、C3-6-環(huán)烷基、亞甲基-C3-6-環(huán)烷基、het、雜芳基、-亞甲基-雜芳基和-亞甲基-het的基團(tuán)所取代，
其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基團(tuán)所取代。
14.權(quán)利要求12的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中
R3為雙環(huán)9-至11-元雜環(huán)，其選自苯并噁唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯、苯并二氧雜環(huán)己烯、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、異吲哚、喹喔啉、萘啶、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、6，7，8，9-四氫-5H-吡嗪并[2，3-d]氮雜
苯并噻吩、苯并呋喃、喹唑啉、吲唑、異苯并呋喃和蝶啶，
其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、異丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基-苯基、-亞乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、-亞甲基-NH(CH3)、-亞甲基-N(CH3)2、C3-6-環(huán)烷基、亞甲基-C3-6-環(huán)烷基、het、雜芳基、-亞甲基-雜芳基和-亞甲基-het的基團(tuán)所取代，
其可再任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基團(tuán)所取代。
15.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式1化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有式A，
其中
R1為H，
R2選自
及
R3選自
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
17.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于治療可通過抑制PDE4酶而被治療的疾病。
18.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于治療呼吸道或胃腸道疾病或病癥，以及關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病，癌癥及末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
19.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防與治療呼吸道或肺部疾病，所述疾病伴隨呼吸道的粘液產(chǎn)生增加、炎癥和/或阻塞性疾病。
20.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于治療炎性和/或阻塞性疾病，如COPD、慢性鼻竇炎、哮喘、節(jié)段性回腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎。
21.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于治療胃腸道的炎性疾病。
22.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物在制備下述藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防與治療末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如抑郁、雙相性或躁狂性抑郁、急性與慢性焦慮狀態(tài)、精神分裂癥、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性與慢性多發(fā)性硬化或急性與慢性疼痛，以及因中風(fēng)、缺氧或顱-腦創(chuàng)傷所造成的腦部損傷。
23.藥物制劑，其特征在于其含有一或多種上述權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的式1化合物。
24.藥物制劑，其特征在于其含有一或多種式1化合物，以及一種或多種活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)選自β模擬劑、皮質(zhì)類固醇、其它PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑和LTD-4拮抗劑、CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑和SYK-抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(1)的二氫噻吩并嘧啶亞砜，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中X為SO或SO2，但優(yōu)選為SO，且其中R3表示任選取代的單-或雙-環(huán)、不飽和、部分飽和或飽和的雜環(huán)或任選取代的單-或雙-環(huán)雜芳基，且其中R1與R2具有權(quán)利要求1中所述的意義。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物。這些新的二氫噻吩并嘧啶亞砜適于治療呼吸道或胃腸道病癥或疾病，關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病，末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或癌癥。
文檔編號C07D519/00GK101827853SQ200880112298
公開日2010年9月8日 申請日期2008年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者帕斯卡爾·波澤特, 拉爾夫·安德斯克維茨, 豪斯特·多林格, 丹尼斯·菲根, 托馬斯·?？怂? 羅爾夫·戈格爾, 克里斯托弗·霍恩克, 多姆尼克·馬蒂萊斯, 彼得·尼克勞斯, 克勞斯·克林德 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司