專利名稱：一種苯并二氮類亞硝胺化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿普唑侖合成中一種1，4-苯并二氮

—N-亞硝胺類中間體化合物及其制備方法和它在制備阿普唑侖中的應(yīng)用，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
苯并二氮

類衍生物(benzodiazepines)是具有廣泛的生理活性和藥理作用的雜環(huán)化合物，本類化合物具有鎮(zhèn)靜、抗痙攣、抗驚厥、催眠、抗焦慮和抗抑郁等作用。其中一些化合物作為催眠安定劑在臨床上得到廣泛應(yīng)用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，有些此類雜環(huán)化合物具有抗AIDS的活性。阿普唑侖(Alprazolam)是近年來發(fā)展的第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物，1981年在美國上市，常用于治療失眠、焦慮、憂郁等精神神經(jīng)癥狀。由于其分子中含有1個代謝穩(wěn)定的三唑環(huán)，使其生理活性強于一般的苯并二氮雜

，并且有明顯的抗癲癇和抗抑郁作用。
目前合成阿普唑侖傳統(tǒng)有多種方法，其合成路線因起始原料不同而有所不同。選擇不同的起始原料，可以制備不同的中間體，其合成阿普唑侖的工藝路線、工藝條件等完全不同，其效果也不同。傳統(tǒng)的路線一般是先合成二氮雜環(huán)，然后再并聯(lián)三唑環(huán)。由于它和三唑侖(triazolam)結(jié)構(gòu)類似，僅在于5位取代的苯環(huán)上相差一個氯原子。因此有關(guān)文獻給予了另一條合成路線(scheme 1)。
Scheme 1
其合成起始原料為2，6-二氯-4—苯基喹啉，先與水合肼進行親核取代反應(yīng)，然后在二甲苯中和原甲酸三乙酯閉環(huán)形成三唑喹啉中間體。此中間體在高碘酸鈉和氧化釕的作用下，喹啉環(huán)被氧化開環(huán)而形成三氮唑聯(lián)二苯甲酮；然后苯環(huán)在甲醛作用下形成羥甲基中間體，在三溴化磷的作用下溴化形成溴甲基三唑環(huán)，最后與氨發(fā)生閉環(huán)合成阿普唑侖。此路線合成中所用原料和中間體不易合成，文獻中并沒有作詳細試驗驗證。
合成二氮雜環(huán)后并聯(lián)三唑環(huán)是阿普唑侖合成中的關(guān)鍵步驟。傳統(tǒng)合成路線如圖(scheme2) Scheme 2
7-氯-5-苯基苯駢二氮雜酮在堿性條件下被五硫化二磷硫化催化形成硫酮，再與乙酰肼進行縮合閉環(huán)反應(yīng)合成阿普唑侖。在閉環(huán)形成三唑環(huán)的過程中，很多文獻給出了三唑環(huán)閉環(huán)的不同方法。Belupo等人在HR P20010081中采用原甲酸三乙酯替代乙酰肼進行環(huán)合，縮合閉環(huán)反應(yīng)需要在絕對無水的條件下進行，反應(yīng)條件苛刻，不利于工業(yè)規(guī)模生成。雖然縮合閉環(huán)反應(yīng)不同，上面兩種路線都要進行硫化催化反應(yīng)，使用了高燃危險性物品，對環(huán)境造成了嚴(yán)重污染。


發(fā)明內(nèi)容
針對以上背景技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供了一種1，4-苯并二氮

-N-亞硝胺類中間體化合物；本發(fā)明的另一目的是提供上述中間體化合物的制備方法以及通過該中間體化合物制備阿普唑侖的方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是 本發(fā)明1，4-苯并二氮

-N-亞硝胺類中間體化合物用下述通式(I)表示
本發(fā)明1，4-苯并二氮

-N-亞硝胺類中間體化合物制備方法是 7-氯-5-苯基苯駢二氮雜酮(II)經(jīng)過甲氨基化后在酸性條件下和亞硝酸鈉發(fā)生N-亞硝基化反應(yīng)，形成N-亞硝胺基中間體(III)，此中間體產(chǎn)物可以經(jīng)溶劑分離，也可以不經(jīng)分離直接進行下步縮合閉環(huán)反應(yīng)合成阿普唑侖。
具體路線如下(scheme 3) Scheme 3
上述中間體化合物的制備方法中反應(yīng)原料摩爾配比7-氯-5-苯基苯駢二氮雜酮(II)甲胺亞硝酸鈉＝11～50.5～15，優(yōu)選原料配比苯并二氮

雜酮(II)甲胺亞硝酸鈉＝11～20.5～2；N-亞硝基化反應(yīng)在酸性條件下進行，選用酸類是無機酸或有機酸，無機酸優(yōu)選鹽酸；有機酸優(yōu)選冰醋酸。
上述反應(yīng)中有機溶劑為低級酮類、低級醇類、低級脂肪酯類、腈類、鹵代烷烴類、烴類、芳香族、醚類或它們的混合溶劑。其中，低級酮類如丙酮、甲乙酮，低級醇類如乙醇、異丙醇、2—丁醇，腈類如乙腈，醚類如四氫呋喃、二氧六環(huán)，鹵代烷烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，烴類如己烷、庚烷、石油醚，芳香族類為甲苯、苯、二甲苯，酯類為乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等或上述溶劑的二元、三元混合溶劑。
上述反應(yīng)溫度范圍為—50～250℃，最優(yōu)反應(yīng)溫度為-20～150℃。
上述反應(yīng)時間為5分鐘至50小時，最優(yōu)反應(yīng)時間為0.5～30小時。
本發(fā)明化合物在制備阿普唑侖中的應(yīng)用 步驟如下 a)化合物I的制備； b)化合物I并環(huán)形成三唑環(huán)，制備阿普唑侖。
其反應(yīng)式如下
本發(fā)明在于開發(fā)不經(jīng)過硫化過程合成阿普唑侖的新工藝。以該1，4-苯并二氮

-N-亞硝胺類中間體(I)進行阿普唑侖合成反應(yīng)，可以減少反應(yīng)步驟，控制生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染。本發(fā)明制備的阿普唑侖產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，所用試劑廉價易得，工藝條件溫和易控，反應(yīng)簡便易行，收率較好，無需特殊設(shè)備，適合工業(yè)化生成。

具體實施例方式 下面結(jié)合實例對本發(fā)明做進一步描述但不僅限于這些實施例。
實施例1.1，4-苯并二氮

—N-亞硝胺類中間體(I)的制備 1、甲氨基化反應(yīng) 在潔凈的燒瓶中加入7-氯-5-苯基苯駢二氮雜酮(II)17.5g(0.068mol)，四氫呋喃90ml，甲苯25ml。冰浴冷卻至0～5℃。通入甲胺氣體至飽和。然后于15分鐘內(nèi)向該反應(yīng)液中滴加四氯化鈦19g(0.1mol)和苯20ml的溶液。滴畢，攪拌加熱至回流，反應(yīng)3小時。冷卻至室溫，向溶液中緩慢加入80ml水。過濾除去不溶物，濾餅用少量四氫呋喃洗滌。合并濾液和洗液，靜置分層，分出的有機層，用飽和氯化鈉洗滌后，減壓蒸餾回收溶劑，加入異丙醇，冷卻后析出固體。過濾，真空干燥，得到7-氯-5-苯基-2-甲氨基-3H-1，4-苯并二氮雜

(III)18g。熔點205～210℃，收率98％。
2、N-亞硝基化反應(yīng) 在潔凈的燒瓶中加入500ml冰醋酸和7-氯-5-苯基-2-甲氨基-3H-1，4-苯并二氮雜

120g(0.4mol)，攪拌至固體完全溶解，降溫至—5～0℃。于45分鐘內(nèi)分批多次加入34.5g亞硝酸鈉(0.5mol)。加完后升至室溫。攪拌下反應(yīng)3小時。HPLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中緩慢加入水700ml。然后加入二氯甲烷500ml×2提取，提取后有機相依次用水洗滌，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓蒸餾出二氯甲烷后加入500ml異丙醇析晶，過濾，異丙醇洗滌。得到黃白色1，4-苯并二氮

—N-亞硝胺類中間體(I)102g。熔點158～160℃，收率85％。
實施例2.阿普唑侖的合成 將由實施例1得到的1，4-苯并二氮

—N-亞硝胺類中間體(I)18g(0.06mol)加入到80ml N，N-二甲基甲酰胺，攪拌均勻，加入對甲基苯磺酸5.3g(0.0308mol)，乙酰肼5g(0.068mol)；加熱到100℃反應(yīng)2小時。HPLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，降至室溫，向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉溶液50ml。然后加入二氯甲烷120ml提取，水相再用60ml二氯甲烷提取，合并所得二氯甲烷層，依次用水洗滌，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌。減壓濃縮，然后加入80ml乙醇稀釋，降溫至0～5℃靜置1小時后過濾，乙醇洗滌，母液回收。所得粗品用乙醇或異丙醇精制后于50℃下真空干燥?？傻冒⑵者騺?5g。收率80％。
權(quán)利要求
1.一種1，4-苯并二氮
-N-亞硝胺類中間體化合物用下述通式(I)表示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，4-苯并二氮
-N-亞硝胺類中間體化合物的制備方法，其特征在于，7-氯-5-苯基苯駢二氮雜酮(II)經(jīng)過甲氨基化后在酸性條件下和亞硝酸鈉發(fā)生N-亞硝基化反應(yīng)，形成N-亞硝胺基中間體(III)，此中間體產(chǎn)物經(jīng)溶劑分離或不經(jīng)分離直接進行下步縮合閉環(huán)反應(yīng)合成阿普唑侖。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種1，4-苯并二氮
-N-亞硝胺類中間體化合物的制備方法，其特征在于，N-亞硝基化反應(yīng)在酸性條件下進行，選用酸類是無機酸或有機酸，無機酸優(yōu)選鹽酸；有機酸優(yōu)選冰醋酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種1，4-苯并二氮
-N-亞硝胺類中間體化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)原料7-氯-5-苯基苯駢二氮雜酮、甲胺和亞硝酸鈉的摩爾配比為11～50.5～15，優(yōu)選摩爾配比為11～20.5～2。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種1，4-苯并二氮
-N-亞硝胺類中間體化合物的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為低級酮類、低級醇類、低級脂肪酯類、腈類、鹵代烷烴類、烴類、芳香族、醚類或它們的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種1，4-苯并二氮
-N-亞硝胺類中間體化合物的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為異丙醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、2—丁醇；丙酮、甲乙酮、戊酮；乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃；石油醚、甲苯、乙酸乙酯或乙酸丙酯中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一所述的一種1，4-苯并二氮
-N-亞硝胺類中間體化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為—50～250℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-20～150℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一所述的一種1，4-苯并二氮罩-N-亞硝胺類中間體化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)時間為5分鐘至50小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為0.5～30小時。
9.權(quán)利要求1所述的一種1，4-苯并二氮
-N-亞硝胺類中間體化合物在制備阿普唑侖中的應(yīng)用，其特征是包括以下步驟
a)化合物I的制備；
b)化合物I并環(huán)形成三唑環(huán)，制備阿普唑侖；
其反應(yīng)式如下
(I) 阿普唑侖
全文摘要
本發(fā)明涉及阿普唑侖合成中一種1，4-苯并二氮-N-亞硝胺類中間體(I)化合物及其制備方法和它在制備阿普唑侖中的應(yīng)用。以7-氯-5-苯基苯駢二氮雜酮為起始原料，通過甲氨基化反應(yīng)和N-亞硝基化反應(yīng)后，經(jīng)縮合閉環(huán)等一定的工藝合成得到阿普唑侖。并且可以通過合成中得到的1，4-苯并二氮-N-亞硝胺類中間體合成其他苯并二氮類衍生物。本發(fā)明工藝獨特，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。工藝條件溫和，易于控制，收率高，可控制較低生產(chǎn)成本和減少環(huán)境污染。
文檔編號C07D487/00GK101440066SQ20081023847
公開日2009年5月27日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者王樹鵬, 于志海, 董廷華, 李保勇, 任保剛 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司