專利名稱：：用于治療神經(jīng)變性疾病的1-苯基烷羧酸衍生物的制作方法用于治療神經(jīng)變性疾病的1-苯基烷羧酸衍生物本發(fā)明涉及1-苯基烷羧酸類、在其羧酸部分上的前體藥物和生物等排物。本發(fā)明還涉及它們的制備方法及其在預(yù)防或治療神經(jīng)變性疾病，特別是阿爾茨海默病中的應(yīng)用。引言阿爾茨海默病是一種神經(jīng)變性疾病，其特征在于大腦皮質(zhì)萎縮和皮質(zhì)神經(jīng)元大量缺失以及基底核膽堿能投射向皮質(zhì)。從組織病理學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，阿爾茨海默病患者彌散性存在細(xì)胞外和血管周圍神經(jīng)斑和大腦實(shí)質(zhì)中胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。神經(jīng)斑主要由帶有39-43位氨基酸殘基的稱作p-淀粉狀蛋白(PA)的蛋白質(zhì)聚集物組成且隨氨基酸數(shù)量的不同，所述的蛋白質(zhì)為Ap39、Ap4。、Ap"和Ap43。除這些組織病理學(xué)損害外，還缺乏某些神經(jīng)遞質(zhì)，特別是乙酰膽堿、5-羥色胺、去曱腎上腺素、多巴胺、谷氨酸和物質(zhì)P。目的在于主要通過(guò)乙酰膽堿酯酶抑制劑增加乙酰膽堿大腦水平的藥理學(xué)手段從臨床觀點(diǎn)來(lái)看獲得的效果較差或無(wú)論如何不能獲得顯著防止該病發(fā)展的效果。由于這一原因，在近年中的注意力已經(jīng)集中在患者大腦內(nèi)主要病理?yè)p害形成的機(jī)制上，即神經(jīng)斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，且已經(jīng)尋求了更為有效的治療手段?，F(xiàn)有技術(shù)流行病學(xué)研究證實(shí)長(zhǎng)期給予非類固醇消炎藥(NSAIDs)在定期服用這些藥物的人群中顯著減少了阿爾茨海默病的發(fā)作。這類NSAID預(yù)防作用的機(jī)制尚未得到完全闡明，但明顯與其抑制環(huán)加氧酶(C0X)的能力相關(guān)。近來(lái)已經(jīng)描述了某些非類固醇消炎藥(NSAIDs)的新藥理學(xué)作用吲哚美辛、舒林酸、布洛芬和氟比洛芬可以選擇性地減少細(xì)胞培養(yǎng)物中l(wèi)3-淀粉狀蛋白肽的大部分神經(jīng)毒性同種型產(chǎn)生，即含有42個(gè)氨基酸的形式(A(342)，由此有利于少量有害的同種型A(338釋放(Weggen等，《自然》(Nature)2001;414(6860):212-6)。然而，已經(jīng)在體外極高濃度下觀察到了AP42產(chǎn)生受到抑制，這可以歸因于這些藥物與y-分泌酶(具有天冬氨酰蛋白酶活性的大分子/多蛋白酶復(fù)合物)的相互作用。相當(dāng)于體外實(shí)驗(yàn)中所用劑量的血漿和大腦濃度可以顯著增加所治療患者典型COX抑制劑副作用的危害，諸如胃腸道出血和穿孔性潰瘍。WO01/78721中要求保護(hù)預(yù)防、延緩或逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病發(fā)展的方法，通過(guò)在AP38水平增加而Ap"水平保持不變的條件下給予降低Ap42的活性劑來(lái)進(jìn)行。此外，公開(kāi)了用于鑒定和研發(fā)降低APw的活性劑的方法和物質(zhì)以及用于鑒定增加阿爾茨海默病發(fā)展或快速發(fā)展的危害的活性劑的方法。報(bào)導(dǎo)了涉及吲哚美辛和氟芬那酸衍生物的實(shí)施例，但無(wú)涉及氟比洛芬衍生物的實(shí)施例。Jantzen等在《神經(jīng)科學(xué)雜志》(JNeurosci)2002;22:2246-2254中描述了能夠釋放氧化氮的氟比洛芬衍生物。該文件一般性地描述了氟比洛芬衍生物顯然比NSAIDs在清除P-淀粉狀蛋白沉積物方面更為有效，但對(duì)任何降低Al^的選擇活性均沒(méi)有涉及。在這種治療方案中并根據(jù)常用NSAIDs可能存在的問(wèn)題，對(duì)肽A|342更具有選擇性和具有更有效的抑制活性、而對(duì)環(huán)加氧酶的抑制程度較低或完全沒(méi)有抑制作用的新衍生物可以成為目的在于預(yù)防阿爾茨海默病發(fā)作和/或延緩代表早期疾病階段的認(rèn)知能力下降的療法中的明顯改進(jìn)。在GB1,198,212、US3,978,071、US757,136、GB1,352,723、JP49100089和JP50046669中將取代的1-苯基-2，2-二烷基羧酸衍生物描述為抗炎藥、止痛藥和解熱藥。JP-4，7047，375和FR-2，012，285中將3-卣代-4-烷基-或環(huán)烷基-取代的1-苯基環(huán)烷羧酸衍生物描述為具有相同活性的物質(zhì)。在來(lái)自涉及一系列苯乙酸衍生物的結(jié)構(gòu)-活性研究的KuzunaS等的文件中(TakedaKenkyushoho1975，34，467-473)—般性地描述了在a碳原子位置上引入環(huán)丙烷基降低了抗炎和止痛活性。在W099/41224中，要求保護(hù)用于治療許多疾病，包括阿爾茨海默病的具有抗炎活性的新雙芳基-乙酸衍生物作為環(huán)加氧酶-2抑制劑發(fā)明概述本發(fā)明涉及1-苯基烷羧酸類、在其羧酸部分上的前體藥物和生物等排物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其在預(yù)防或治療神經(jīng)變性疾病，特別是阿爾茨海默病中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物抑制A^2肽釋放，由此能夠調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性而不影響其它重要的代謝過(guò)程。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其藥物上可接受的鹽和其它酯類其中R和R相同且選自直鏈或支鏈d-C4烷基；或它們與它們所連接的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的環(huán)；G為-COOR"基團(tuán)，其中R"為H、直鏈或支鏈C廣C,烷基、C廣Cs環(huán)烷基或抗壞血酸基(ascorbyl);-C0NH2或C0NHS02R"基團(tuán)，其中R'"為直鏈或支鏈d-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；一四哇殘基；R2為H、CF3、0CFs或選自F、Cl、Br、I的組的卣素，優(yōu)選氟;Ar為如下通式其中R3表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的基團(tuán)-上述定義的鹵素；-CF3;-任選被一個(gè)或多個(gè)d-巳烷基和/或氧代基取代的C3-Cs環(huán)烷基；-CH=CH2;-CN;-CH20H;-亞甲二氧基或亞乙二氧基；-N02;-任選被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的苯基卣素；CF3;0CF3;OH;直鏈或支鏈d-。烷基；含有至少4個(gè)碳原子和至少1個(gè)雜原子的飽和雜環(huán)；任選依次被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的C「Cs環(huán)烷基直鏈或支鏈C「C4烷基、CF3或0H;0R4或NHC0R4，其中l(wèi)為CF3、直鏈或支鏈C2-Ce鏈烯基或炔基；節(jié)基；任選被如下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基鹵素、CF3、0CF3、0H、直鏈或支鏈C廣a烷基；含有至少4個(gè)碳原子和至少l個(gè)雜原子的飽和雜環(huán)；任選依次被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的CrC8環(huán)烷基直鏈或支鏈d-。烷基、CF3或0H;-SR5、S02R5或CORs，其中Rs為直鏈或支鏈d-C6烷基；或Ar為選自如下的組的雜環(huán)瘺吩、苯并噻吩、二苯并噻吩、噻蒽、吡咯、吡唑、呋喃、苯并呋喃、二苯并呋喃、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、咪唑、苯并咪唑、噁唑、異噁唑、苯并噁唑、鑲唑、吡咬、嘧啶、吡漆、噠喚、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡唑、吡喃、苯并吡喃、pyrrolizine、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、1,3-間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)如上述定義的R3基團(tuán)取代。第一組優(yōu)選化合物為，其中R和K與它們所連接的碳原子一起形成3個(gè)碳原子的環(huán)；R2為氟；G為C00R"基團(tuán)，其中R"為H、直鏈或支鏈d-C4烷基、C「C6環(huán)烷基或抗壞血酸基；Ar為如上述所定義的苯基。第二組優(yōu)選化合物為，其中R和Ri與它們所連接的碳原子一起形成3個(gè)碳原子的環(huán)；R2為氟；G為C0冊(cè)2或CONHS02R"，其中R"'為直鏈或支鏈d-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；Ar為如上述所定義的苯基。第三組優(yōu)選化合物為，其中R和Ri均為甲基；R2為氟；G為COOR"，其中R"如上述所定義；Ar為如上述所定義的苯基。第四組優(yōu)選化合物為，其中R和^均為甲基；R2為氟；G為C0麗2或C0NHS02R"'，其中R"如上述所定義；Ar為如上述所定義的苯基。第五組優(yōu)選化合物為，其中R和R,與它們所連接的碳原子一起形成3個(gè)碳原子的環(huán)；R2為氟；G為C00R"，其中R"如上述所定義;Ar為如上迷所定義的雜環(huán)。第六組優(yōu)選化合物為，其中R和Ri均為甲基；Rs為氟；G為C00R"，其中R"如上述所定義；Ar為如上述所定義的雜環(huán)。特別優(yōu)選如下化合物2-甲基-2(2-氟-4'-三氟曱基聯(lián)苯-4-基)丙酸(CHF4810);2-甲基-2(2-氟-4'環(huán)己基聯(lián)苯-4-基)丙酸(CHF4961);2-氟-4'-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5022);-環(huán)己基-2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5023);4'-芐氧基-2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5042);2-氟-4'-異丙氧基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5044);2-氟-3'-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5045);2-氟-4'-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5046);2-氟-3'-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5058);4'-環(huán)戊基-2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5059);4'-環(huán)庚基-2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5060);2'-環(huán)己基-2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5061);2-氟-4'-羥基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5070);2-氟-4'-(四氫吡喃-4-基氧基)聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷-羧酸(CHF2，，4'-三氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5073);3'，4'-二氯-2-氣聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5074);3'，5'-二氯-2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5075);3'-氯-2，4'-二氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5076);4-苯并[b]噻吩-3-基-3-氟苯基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5077);2-氟-4'-丙-2-炔氧基-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(CHF5078);4'-環(huán)己氧基-2-氟-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(CHF5079);2-氟-4'-(四氫吡喃-4-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(CHF1-[2_氟-4'-(4-氧代-環(huán)己基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(CHF5081);2-(2"-氟-4-羥基-[1，l':4'，l"]叔苯基-4"-基)-環(huán)丙烷羧酸(CHF5083);1-[4'一(4，4-二甲基環(huán)己基)-2-氟[1，1'-聯(lián)苯基]-4-基]-環(huán)丙烷-羧酸(CHF5084);1-[2-氟-4'-[[4-(三氟曱基)苯曱?；鵠氨基][1，r-聯(lián)苯基]+基]-環(huán)丙烷羧酸(CHF5094);1-[2-氟-4'-[[4-(三氟甲基)環(huán)己基]氧基][1，l'-聯(lián)苯基]-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(CHF5096);1-[2-氟-4'-[(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)氧基][1，1'-聯(lián)苯基]-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(CHF5102);1-[4'一[(4，4-二甲基環(huán)己基)氧基]-2-氟[1，r-聯(lián)苯基]+基]—環(huán)丙烷羧酸(CHF5103);1-(2，3'，4"-三氟[1，l':4'，1"-叔苯基]-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(CHF5104);1-(2，2、4"-三氟[1，1。4、1"-叔苯基]-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(CHF5105);1-(2，3'-二氟-4"-羥基[1，1W，1"-叔苯基]-4-基)-環(huán)丙烷-羧酸(CHF5106);1-(2，2'-二氟-4"-羥基[1，1':4'，1"-叔苯基]+基)-環(huán)丙烷-羧酸(CHF5107);2-(2-氟-3'，-雙(氯)聯(lián)苯-4-基)丙酸酰胺(CHF5125)。更優(yōu)選的一組化合物為，其中R和比與它們所連接的碳原子一起形成3個(gè)碳原子的環(huán)；R2為氟；G為C00H;Ar為被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的苯基，照此使得整個(gè)分子的logP(正辛醇與水之間的分配系數(shù))等于或大于4.5,正如通過(guò)使用軟件QikProp2.1版(SchrodingerInc)所計(jì)算的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)分子的logP越高，則對(duì)AP42肽釋放的抑制功效越大且特別有效的化合物為這類化合物，其logP等于或大于4.5，優(yōu)選大于5.0。這些化合物的實(shí)例為CHF5022、CHF5074、CHF5096、CHF5105、CHF5106和CHF5107。本發(fā)明還涉及為增加跨過(guò)血腦屏障而制備的藥物上可接受的鹽和酯類。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于通式(I)的化合物作為藥物的應(yīng)用，特別是它們?cè)谥苽溆糜谥委熀?或預(yù)防神經(jīng)變性疾病，諸如阿爾茨海默病的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于優(yōu)選用于口服使用的固體或液體藥物組合物，包括至少一種通式(I)化合物與藥物上可接受的賦形劑和/或載體的混合物，所述的賦形劑和/或載體例如描述在《Remington氏藥物科學(xué)手冊(cè)》(Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook)XVIIEd.，MackPub.，N.Y.，U.S.A.中。可以按照文獻(xiàn)方法，通過(guò)下列步驟制備一般通式(I)的化合物，其中R"為H:在方案1中報(bào)導(dǎo)的條件下使通式(II)的芳基鹵與硼酸或酯ArB(OL)2之間進(jìn)行鈀-催化的反應(yīng)，其中通式(II)的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R、^和R2如上述所定義且X為溴或碘，優(yōu)選硪;在ArB(0L)2中,L為烷基鏈。DME80。C,15-48小時(shí)ArB(OL)2(L-H,烷基)Pd(TTP)4DME-l，2-二甲氣基乙烷rn>=三苯膦方案1通式(II)的化合物是商購(gòu)的或可以按照下列合成途經(jīng)制備。衍生物，其中R和K為直鏈或支鏈d-C4烷基(IIa)可以按照方案2中所示的合成途經(jīng)以通式(III)的芳基乙酸類作為原料制備所述的化合物，在通式(III)中，R和R2如上述所定義且X為溴或石輿。使通式(III)的酸酯化、烷基化且任選進(jìn)行水解，條件是終產(chǎn)物上的基團(tuán)G為C00H。方案2衍生物，其中R和Ri與它們所連接的碳原子形成3-6個(gè)碳的環(huán)(lib)所述的化合物是商購(gòu)的或可以按照方案3中報(bào)導(dǎo)的合成途經(jīng)制備，其中n為1-4的整數(shù)。方案3硼酸或相應(yīng)的硼酸鹽是商購(gòu)的或可以按照文獻(xiàn)中已知的方法由相應(yīng)的卣化物制備。可以通過(guò)酯化G為COOH的通式(I)的化合物制備通式(I)的化合物，其中G為COOR"，其中R"為直鏈或支鏈d-C烷基、C廣C6環(huán)烷基或抗壞血酸基?？梢酝ㄟ^(guò)使相應(yīng)的酯類與冊(cè)3或胺匪2S02R"'反應(yīng)制備通式(I)的化合物，其中G為C0匪2或CONHSOW,其中R"'為直鏈或支鏈C,-C4烷基或C「C6環(huán)烷基。可以按照已知方法，例如將羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺、使酰胺脫水得到腈并使后者與三丁基錫疊氮化物反應(yīng)制備通式(I)的化合物，其中G為四唑基。實(shí)施例化學(xué)制備實(shí)施例實(shí)施例1:2-甲基-2-(2-氟-4'-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)丙酸(CHF4810)的制備[2-(2-氟-^-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)]丙酸甲酯的制備向2-(2-氟-4'-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)丙酸(O.2g，O.64mmoles)在甲醇(3ml)中的溶液中加入98%硫酸(0.5g)并回流2.5小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(5ml)并用5WNaHC03溶液(5ml)、然后用水洗滌。用Na2S04干燥該溶液并在真空中濃縮而得到油狀物(O.2g,95%)。HPLC-UV純度(215nm):99%[2-曱基-2-(2-氟-4'-三氟曱基聯(lián)苯-4-基)丙酸曱酯的制備向在O'C下和氮?dú)猸h(huán)境中的[2-(2-氟-4'-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)]丙酸甲酯(O.2g，O.61mmoles)在無(wú)水THF(3ml)中的溶液中加入60%NaH(30mg，0.75mmoles)。將該混合物攪拌30分鐘并加入CH3I(70|il,0.91mmoles)。3小時(shí)后，在真空中濃縮該混合物并使用乙酸乙酯(5ml)溶解。用5。/。NaHC03溶液(5ml)、然后用水洗滌所得溶液，用Na2S04干燥該溶液，并真空中濃縮而得到油狀物(O.18g，87%)，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于隨后的反應(yīng)。2-甲基-2-(2-氟-4'-三氟曱基聯(lián)苯-4-基)丙酸的制備向[2-甲基-2-(2-氟-4'-三氟曱基聯(lián)苯-4-基)]丙酸甲酯(0.18g，0.53mmoles)在乙醇(5ml)中的溶液中加入KOH(60mg，1mmol)并在室溫下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。用H20(5ml)稀釋該混合物并用乙醚(5ml)洗滌該溶液。棄去有機(jī)相。用HC1將水相酸化至pH-2，然后用乙酸乙酯(10ml)提取。用Na2S04干燥該有機(jī)相并在真空中濃縮而得到白色固體，將其通過(guò)快速Si02色譜法純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯8/2v/v)而得到產(chǎn)物，為白色固體(16mg,10y。)。HPLC-UV純度(215nm):97%。!HNMR(DMS0-d6):12.56(sbr，lH);7,84(d，2H);7.78(d，2H);7.57(dd，lH);7.32(s，lH);7.29(m，1H);1.52(s，6H);MS(EI):326m/z(M+.)，281,253。按照相同步驟并使用合適的反應(yīng)劑制備化合物CHF4961。實(shí)施例2:l-(2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(CHF5041)的制備4-溴-3-氟芐基溴的制備向4-溴-3-氟甲苯(10g，0.053moles)在四氯化碳(100ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(NBS;14g，0.08moles)。回流該混合物，向其中加入過(guò)氧化二苯酰(100mg，0.4mmoles)，回流1小時(shí)，然后在室溫下冷卻并用水提取。棄去水相，用鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮而得到油狀物(16g)，使其進(jìn)行硅膠柱色鐠(150g)，用己烷洗脫而得到產(chǎn)物。4-溴-3-氟苯基乙腈的制備向4-溴-3-氟千基溴(12.2g，0.03moles)在乙醇(100ml)中的溶液中加入NaCN(2g，0.04moles)并回流2小時(shí)。在真空中濃縮該混合物；用水溶解所得殘佘物，然后用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮而得到深色油狀物(IOg)，使其進(jìn)行硅膠柱色譜(150g)，用己烷乙醚7:3洗脫而得到固體形式的產(chǎn)物。4-溴-3-氟苯基環(huán)丙腈的制備向4-溴-3-氟苯基乙腈(5g，23mmoles)在甲苯(20ml)中的溶液中加入35mmoles的1，2-二溴乙烷、50%NaOH水溶液(20ml)和溴化四丁基銨(1.6g，5mmoles)。將該混合物在室溫下保持?jǐn)嚢?-12小時(shí)，然后用水稀釋并用乙酸乙酯提取。用INHC1然后用鹽水洗滌有機(jī)相，最終干燥并在真空中濃縮而得到棕色固體，使其進(jìn)行硅膠柱色譜(200g)，用己烷-乙醚1-1洗脫而得到固體形式的產(chǎn)物。4-溴-3-氟苯基環(huán)丙烷羧酸的制備向4-溴-3-氟笨基環(huán)丙腈(21mmoles)在甲醇(10ml)中的混懸液中加入35%NaOH水溶液(40ml)和35。/。&02水溶液(3ml),然后回流4小時(shí)，在室溫下冷卻并加入2NHC1(250ml)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體并再溶于5%NaHC03水溶液(300ml)。過(guò)濾出不溶性級(jí)分并用MHC1將澄清濾液酸化至pH=2。產(chǎn)物沉淀，為白色固體，將其通過(guò)過(guò)濾回收并在真空中干燥。l-(2-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸的制備將800mg(3.1mmoles)的4-溴-3-氟苯基環(huán)丙烷羧酸和650mg(3.4mmoles)的苯基硼酸懸浮于8ml的2M^0)3水溶液中。向該混合物中加入溴化四丁基銨(960mg，3mmoles)和乙酸把(II)(40mg，0.18mmoles)并在130。C下的封閉反應(yīng)器中加熱30分鐘。在室溫下冷卻后，向該混合物中加入2MHC1(25ml)并用乙酸乙酯提取。用1NHC1，然后用鹽水洗滌有機(jī)相，最終干燥并在真空中濃縮而得到油狀物(1.7g)，使其從異丙醚-己烷中結(jié)晶而得到產(chǎn)物，為白色固體(O.2g)。HPLC(215nm)98%。MS(EI;TSQ700;參數(shù)180C;70V;200uA):256(M+.);210;196.^一NMR(DMS0):12.41(sbr，1H);7.56-7.35(m，6H);7.27(m，lH);7.24(s，lH);1.48(m，2H);1.22(m，2H)。按照與實(shí)施例1中所述相同的步驟，以合適的4-溴苯基環(huán)烷羧酸類為原料并使用合適的反應(yīng)劑制備化合物CHF5022、CHF5023、CHF5042、CHF5045、CHF5046、CHF5058、CHF5059、CHF5060、CHF5061、CHF5070、CHF5071、CHF5073、CHF5074、CHF5075、CHF5076、CHF5077、CHF5078、CHF5079、CHF5080、CHF5081、CHF5083、CHF5084、CHF5094、CHF5096、CHF5102、CHF5103、CHF5104、CHF5105、CHF5106、CHF5107和CHF5002。實(shí)施例3-藥理活性H4-15x細(xì)胞上清液中A^2釋放的抑制在有潮霉素和殺稻瘟菌素存在下的燒瓶?jī)?nèi)(在3TC下的保溫箱內(nèi)，在水蒸氣飽和的含有5。/。二氧化碳的氣體環(huán)境中)培養(yǎng)H4-15x^胞(用編碼p-淀粉狀蛋白APP695前體的人基因轉(zhuǎn)染的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞)，該體系對(duì)連續(xù)表達(dá)所關(guān)注基因的細(xì)胞維持選擇性壓力。當(dāng)細(xì)胞達(dá)到約90%融合率時(shí)，收集它們并重新接種在24孔平板(各2xl()5個(gè)細(xì)胞)上的0.5ml完整培養(yǎng)基內(nèi)。在約M小時(shí)后，當(dāng)細(xì)胞與孔表面粘著并得到融合時(shí)，用0.5ml補(bǔ)充了至100微摩爾終濃度的化合物(I)的新鮮培養(yǎng)基取代各孔中的培養(yǎng)基。對(duì)每一測(cè)試濃度按照一式三份重復(fù)。預(yù)先將用于處理的分子溶于二甲亞砜(DMSO)或溶于二甲亞砜/水混合物，匿SO在孔中的終濃度不超過(guò)1%。因此，再次將制備的平板保溫過(guò)夜(14-16小時(shí))；此后從各孔中取上清液并對(duì)A(^2和A卩4。蛋白定量。使用用于微量培養(yǎng)板化學(xué)發(fā)光分析的儀器操作進(jìn)行本試驗(yàn)，它允許對(duì)兩種蛋白質(zhì)分別定量且基于分析物-抗體復(fù)合物在順磁微珠上的固定化。用釕化合物標(biāo)記該復(fù)合物的抗體之一，在進(jìn)行電化學(xué)激發(fā)時(shí)，這種化合物可以產(chǎn)生與存在的分析物的量成正比強(qiáng)度的光信號(hào)。大鼠全血中環(huán)加氧酶-1(C0X-1)的抑制從大鼠腹主動(dòng)脈取全血并立即放入肝素化試管。用100nM濃度的測(cè)試化合物或僅用載體(DMSO)將肝素化全血的等分部分(50(^1)在37匸下預(yù)保溫l小時(shí)。通過(guò)添加4丐離子載體A23187(終濃度5xl(T5M)誘導(dǎo)類二十烷酸產(chǎn)生并在30分鐘后通過(guò)將樣品快速放入干冰中而中斷保溫。此后離心樣品(在4X:下12000gx3分鐘)并通過(guò)放射性免疫測(cè)定法計(jì)算TxB2血栓烷B2的產(chǎn)量。將表示為在100pM下A^釋放抑制百分比和在相同濃度下C0X-1抑制活性百分比的結(jié)果報(bào)導(dǎo)在表1中。以相同濃度用作對(duì)比的氟比洛芬表現(xiàn)出約25%的A^釋放抑制作用和100%的C0X-1抑制活性。表1:本發(fā)明有代表性的化合物在100nM濃度下的Apw釋放抑制百分比和C0X-1抑制活性百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1.制備通式(I)的化合物、其藥物上可接受的鹽的方法其中R和R1與它們所連接的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的環(huán)；R3表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的基團(tuán)選自F、Cl、Br、I的鹵素；-CF3；-任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基和/或氧代基取代的C3-C8環(huán)烷基；-任選被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的苯基如上所定義的鹵素；CF3；OCF3；OH；直鏈或支鏈C1-C4烷基；含有至少4個(gè)碳原子和至少1個(gè)雜原子的飽和雜環(huán)；任選依次被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的C3-C8環(huán)烷基直鏈或支鏈C1-C4烷基、CF3或OH；OR4或NHCOR4，其中R4為CF3、直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基或炔基；芐基；任選被如下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基鹵素、CF3、OCF3、OH、直鏈或支鏈C1-C4烷基；含有至少4個(gè)碳原子和至少1個(gè)雜原子的飽和雜環(huán)；任選依次被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的C3-C8環(huán)烷基直鏈或支鏈C1-C4烷基、CF3或OH；所述方法包括使適當(dāng)?shù)谋交鹚峄蚱渫榛ヅc通式(II)的芳基鹵縮合，id="icf0002"file="A2008101007040002C2.tif"wi="33"he="26"top="221"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R和R1如上述所定義且X為鹵原子。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R和l與它們所連接的碳原子一起形成3個(gè)碳原子的環(huán)。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中R3為CL。4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中通式(II)的化合物的卣原子X(jué)選自Br或I。5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的方法，其中縮合步驟是鈀-催化的反應(yīng)o6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其中通式(II)的芳基鹵是通過(guò)包括下述步驟的方法制備的(a)將4-卣-3-氟甲苯轉(zhuǎn)化成4-卣-3-氟芐基溴；(b)將步驟(a)的溴轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的4-鹵-3-氟苯基乙腈；(c)將步驟(b)的乙腈與適當(dāng)?shù)亩逋榛苌锟s合，得到相應(yīng)的4-卣-3-氟苯基環(huán)烷基腈；和(d)將步驟(c)的環(huán)烷基腈轉(zhuǎn)化成4-卣-3-氟環(huán)烷基羧酸。7.如權(quán)利要求6中所述的方法，其中所述步驟(c)的二溴烷基衍生物是l，2-二溴乙烷。全文摘要本發(fā)明涉及如右通式(I)的1-苯基烷羧酸類、在其羧酸部分上的前體藥物和生物等排物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其在預(yù)防或治療神經(jīng)變性疾病，特別是阿爾茨海默病中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物抑制Aβ₄₂肽釋放，由此能夠調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性而不影響其它重要的代謝過(guò)程。文檔編號(hào)C07C233/11GK101328117SQ20081010070公開(kāi)日2008年12月24日申請(qǐng)日期2004年2月19日優(yōu)先權(quán)日2003年2月21日發(fā)明者A·里茲,B·P·艾姆畢姆伯,G·維勒緹,I·佩勒托,L·拉維格里亞,S·拉達(dá)里申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司