專利名稱：：1，7-萘啶衍生物作為p38裂原活化蛋白激酶抑制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種新型的p38裂原活化蛋白激酶抑制劑。
背景技術：
：裂原活化蛋白(MAP)激酶是進化的守恒酶，其能將膜的信號轉化為基因表示的響應。在哺乳動物中，可以辨別四個MAPK族類細胞外信號相關的激酶(ERK1/2)，Jun氨基酸終端激酶(JNK1/2/3)，p38蛋白(阿爾法，貝塔，嘎瑪和德耳塔)和ERK5。這些蛋白的規(guī)則是由MAPK(裂原活化蛋白激酶)，MAPK(裂原活化蛋白激酶)激酶，和MAPK(裂原活化蛋白激酶)激酶激酶組成的三層復疊產(chǎn)生的。p38裂原活化蛋白激酶原來被定義為CSAIDs(細胞因子抑制消炎藥)的指標，其在引起腫瘤壞死因子-阿爾法(TNF-alpha)和其他細胞因子(Lee等，1984)產(chǎn)生的信號傳導途徑中起到重要的作用。p38能夠被在MKK3,MKK4或MKK6(Kyriakis和Avruch，2001)中的蘇氨酸(Thr)和酪氨酸(Tyr)通過磷酸化作用活化，響應應激性和促炎性刺激。反過來，p38磷酸化它在絲氨酸(Ser)和蘇氨酸殘留物中的效應物，即蛋白激酶磷酸酯酶和轉錄因子，諸如ATF-2，MEF2，MAPKAPK2，MSK1/2，MSK1/2或MNK1/2。總而言之這種活化層疊結果是通過四種不同機理控制了基因的表達轉錄因子活化；信使核糖核酸(mRNA)穩(wěn)定性；信使核糖核酸(mRNA)轉化；和組蛋白在染色質(Shi和Gaestel，2002;Sacanni等，2001)的核因子-kB(NF-kB)結合位上的磷酸化作用。p38有四種不同的亞型，按獨立的基因編為p38阿爾法，貝塔，嘎瑪和德耳塔，每一種都展現(xiàn)出一個不同的組織表達譜。用信使核糖核酸和蛋白10質水平作為評估(Beardmore等，2005;王等，1997)，p38阿爾法和貝塔被無處不在地表現(xiàn)，p38貝塔表現(xiàn)出與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)組織(腦，腦皮層，小腦，海馬體等)有更大的關聯(lián)度。p38嘎瑪在骨骼肌肉中表現(xiàn)得更突出，p38德耳塔則主要位于心臟，腎臟，肺和腎上腺。從細胞級來看，在免疫細胞中(單核細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞和T細胞)，p38阿爾法和德耳塔似乎是最相關的亞型(Hale等，1999)。將具有特效的p38阿爾法/貝塔抑制劑用作藥理抑制作用以及基因靶向學已經(jīng)表明p38阿爾法是調(diào)節(jié)炎性響應的亞型，這很有可能是通過它下游的基質MAPKAP-K2(Kotlyarov等，1999)。同樣的，這一亞型在早期的胚胎發(fā)育過程中是必需的，例如p38阿爾法基因敲除(knock-out)由于胎盤不足和血管缺陷而在胚胎期12.5天死亡的老鼠(Allen等，2000;Tamura等，2000;Adams等，2000)，一個顯形也在MKK3/MKK6中再生而雙倍基因敲除老鼠(Brancho等，2003)。與此相反，p38貝塔，嘎瑪和德耳塔基因敲除的老鼠沒有顯示任何發(fā)展不足(Beardmore等2005;Sabio等，2005)。p38貝塔基因敲除的老鼠表現(xiàn)出相似的響應促炎性剌激(內(nèi)毒素(LPS))作為原型的調(diào)控，表明這一亞型在炎癥中沒有作用(Beardmore等，2005)。已經(jīng)通過使用不同化學系列的p38抑制劑，既在體外也在體內(nèi)研究了p38裂原活化蛋白激酶到促炎癥的途徑的貢獻(Pargellis和Regan，2003;Kumar等，2003)。使用最廣泛的抑制劑分子，SB203580,事實上是一種雙重p38阿爾法/貝塔抑制劑。p38抑制劑中止了在PBMC中，在整個血液中，或者在人類單核細胞線THP-1中釋放腫瘤壞死因子-阿爾法以及其他促炎性細胞因子諸如1L-1，1L-6和lL-8。由于TNF阿爾法生產(chǎn)中包含p38，p38抑制劑已經(jīng)在動物標本上進行了疾病的測試，其中TNF阿爾法起到了病理生理的作用。p38抑制郭j大大降低了鼠科動物的膠原誘導性關節(jié)炎和鼠的佐劑性關節(jié)炎(Pargellis和里根，2003)。此外，在關節(jié)炎的動物標本中，p38抑制劑也提高了骨質吸收，可能是由于P38裂原活化蛋白激酶涉及到破骨細胞的誘導分化。在一個克羅恩斯(Crohn's)病的鼠科動物標本中，p38抑制劑削弱了炎癥性反應；在人類克羅恩斯病患者的活組織檢査中，p38抑制劑減少了腫瘤壞死因子TNF-阿爾法的產(chǎn)生。由于只能通過嗜中性粒細胞的途徑來使用p38，p38已被認為是慢性阻礙性肺病(COPD)的起因(Nick等，2002)。p38抑制劑可以減少中性白細胞增多，炎癥性細胞因子，MMP-9和肺內(nèi)的纖維癥(Underwood等，2000)。在光照射的皮膚模型中，通過防礙細胞凋亡和炎癥響應，p38抑制劑保護了表皮抵抗暴露在強烈的紫外線下的照射(Hildesheim等，2004)。p38抑制劑也能逆轉該患有骨髓增生異常綜合癥病人的骨髓中的造血缺陷，其中，TNF-阿爾法增生具有生理病理作用(Katsoulidis等，2005)。在造血惡性腫瘤中，有一項研究表明，p38抑制劑能夠通過抑制在骨髓基質細胞中產(chǎn)生IL-6和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)從而阻礙多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖(Hideshima等，2002)。p38涉及到關鍵的細胞機理諸如細胞凋亡，纖維癥和細胞肥大，這對于心臟和血管的病理學是普通的。p38的藥理學抑制作用已經(jīng)被證明在提高缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠脈綜合癥，慢性心力衰竭和心肌梗塞后的重構上具有作用(See等，2004)。p38實驗性的抑制作用已經(jīng)被報道了其在降低神經(jīng)病變的動物標本的疼痛具有效果，這依賴于通過膠質細胞的COX-2的出現(xiàn)和TNF-阿爾法的產(chǎn)生(Schafers等，2003;Jin等，2003;Tsude等，2004)。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的化合物可能被用在預防或者治療任何病變或者失調(diào)，p38激酶起的作用包括由過多和不調(diào)的促炎性細胞因子的產(chǎn)生所引起的情況，包括例如在人體或者其他哺乳動物中過多或不調(diào)的TNF，IL-I，1L-6和1L-S。本發(fā)明還可以延伸到這樣一種用途和一種化合物在制造一種用來治療諸如細胞因子介導病變或失調(diào)的藥劑的應用。此外，本發(fā)明延伸到向人體給藥一個有效含量的p38抑制劑以治療任何這種病變和失調(diào)。p38激酶在病變和失調(diào)中直接或者間接的通過促炎性細胞因子，包括細胞因子TNF，1L-1，1L-6和1L-8包含了沒有限定的自身免疫性疾病，免疫和炎癥性病變，破壞性骨病，腫瘤性疾病，神經(jīng)退行性疾病，病毒性疾病，傳染性疾病，心血管疾病，血管生成性疾病，和疼痛相關的疾病中起了作用?？梢灶A防或者治療的自身免疫疾病包括(但不限于)牛皮癬，類風濕性關節(jié)炎，牛皮癬性關節(jié)炎，強直性脊柱炎(ankylosingspondilytis)，雷特綜合癥，纖維肌瘤，炎癥性腸病諸如潰瘍性結腸炎和克羅恩病(Crohn'sdisease),多發(fā)性硬化癥，糖尿病，腎小球性腎炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，慢性甲狀腺炎，格雷夫斯病，溶血性貧血，自身免疫性胃炎，自身免疫性中性白細胞減少，血小板減少癥，自身免疫性慢性活動型肝炎，重癥肌無力，或愛迪生氏病?？梢灶A防或者治療的免疫和炎癥性疾病包括(但不限于)支氣管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，呼吸窘迫綜合癥，急慢性胰腺炎，移植物抗宿主病，貝赫切特綜合癥，眼部炎癥諸如結膜炎和葡萄膜炎，牛皮癬，接觸性皮炎，特應性皮炎，結節(jié)病，痛風癥，胃灼熱，移植排斥反應，變應性鼻炎，變應性結膜炎。可以預防或者治療的心血管疾病包括(但不限于)缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠脈綜合癥，充血性心力衰竭，心肌病，心肌炎，動脈粥樣硬化，血管炎和再狹窄?？梢灶A防或者治療的破壞性骨病包括(但不限于)骨質疏松，骨關節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤相關的骨病?？梢灶A防或者治療的腫瘤性疾病包括(但不限于)實體瘤諸如卡波濟氏肉瘤，轉移性黑色素瘤，惡性血液病諸如急慢性粒細胞性白血病和多發(fā)性骨髓瘤?？梢灶A防或者治療的神經(jīng)退行性疾病包括(但不限于)帕金森病，阿爾茨海默病，由外部創(chuàng)傷或亨廷頓病導致的神經(jīng)退行性疾病?？梢灶A防或者治療的病毒性疾病包括(但不限于)急性肝炎感染(包括甲肝，乙肝和丙肝)，艾滋病病毒感染，伯斯坦-巴爾病毒感染，巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎，非典型肺炎或禽流感病毒A感染?？梢灶A防或者治療的感染性疾病包括(但不限于)膿毒癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素休克，革蘭陰性菌膿毒癥，中毒性休克綜合癥，細菌性痢疾，腦型瘧疾?？梢灶A防或者治療的血管生成相關的疾病包括(但不限于)血管瘤，眼部新生血管，黃斑病變或糖尿病性視網(wǎng)膜病。可以預防或者治療的疼痛相關性疾病包括(但不限于)神經(jīng)病理性疼痛(諸如糖尿病神經(jīng)病變，皰疹后遺或三叉神經(jīng)痛)，癌癥相關的疼痛，慢性病痛(諸如低背疼痛綜合癥)，和炎癥性疼痛?？梢灶A防或者治療的其他雜病包括(但不限于)骨髓增生異常綜合癥，惡病體質，子宮內(nèi)膜異位，急性皮膚創(chuàng)傷渚如曬傷，和傷口愈合。鑒于由p38裂原活化蛋白激酶抑制劑調(diào)解的生理學的影響，最近已經(jīng)披露幾種化合物被用來治療或預防風濕性關節(jié)炎，缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠脈綜合癥，慢性阻塞性肺病，克羅恩氏病，腸道易激綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，骨質疏松癥，神經(jīng)退化性疾病諸如阿耳茨海默氏病，類風濕性脊椎炎，牛皮癬，動脈硬化，骨關節(jié)炎，多發(fā)性骨髓瘤。見例如WO99/01449,WO00/63204,WO01/01986，WO01/29042，WO02/046184,WO02/058695,WO02/072576,WO02/072579,WO03/008413,WO03/033502，WO03/087087，WO03/097062,WO03/103590,WO2004/010995，WO2004/014900,WO2004/020438,WO2004/020440.WO2005/018624，WO2005/032551,WO2005/073219?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些1,7-萘基衍生物是新型的p38裂原活化蛋白激酶抑制劑并且因此能夠用在治療和預防這些疾病上。本發(fā)明的進一步目的是提供一種制備上述化合物的方法；包含一定有效量的上述化合物的處方組成；該化合物在生產(chǎn)用來治療容易被p38裂原活化蛋白激酶抑制劑改善的病理情況或疾病的藥劑中的應用。治療容易被p38裂原活化蛋白激酶抑制劑改善的病理情況或疾病的方法包含了向一種需要治療的主題給與本發(fā)明的混合物。因此，本發(fā)明是針對新型的1,7-萘啶衍生物，其分子式(I)在其中RM戈表鹵素原子，一個d-4的垸基基團可選擇的被一個，兩個，三個鹵素原子或Q-4烷氧基基團取代。W代表一個鹵素原子或者一種基團，所述基團選自羥基，d-4烷基，Cm烷氧基，C"烷硫基，CM烷氧基-CL4垸氧基，嗎啉-CM烷氧基，d4鏈烷磺胺和CM垸氧基-CL4烷基氨基甲酰。RS代表一個氫原子或者一個分子式為-L-G1的基團，在其中L是選自一個直接的鍵合(directbond),-O-，-S-和-NH-組成的群的連接物，G1是一個選自芳(香)族化合物或非芳(香)族雜環(huán)化合物的環(huán)狀系統(tǒng)，其環(huán)隨意地被選自鹵素原子，氨基，單或二CL4垸氨基，Cl4院基，CM垸氧基和C3.6環(huán)烷基基團中的一個或兩個基團所取代。n是一個從0-4的整數(shù)m是一個從0-4的整數(shù)x有一個值其為零或一和由此藥學上可容許的鹽。為了避免任何混淆，這里澄清下，在上述分子式中當x的值為零的時候，分子式(I)的化合物為1,7-二氮雜萘，當x的值其為一的時候，化合物為1，7-二氮雜萘7-氧化物。本文這里用的術語烷基包括一可隨意地被取代，直線排列的或支狀的(branched)自由基具有l(wèi)-8，較佳的1-6和更佳的1-4個碳原子。上述的垸基基團中的取代基選自鹵素原子。實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。本文這里用的術語烷氧基包括一可隨意地被取代，直線排列的或支狀的(brached)含氧基，每個含氧基具有1-8，較佳的1-6和更佳的1-4個碳原子的垸基部分。上述的這些垸基基團的取代基選自鹵素原子。首選的垸氧基包含甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，和叔丁氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，羥基甲氧基，2-羥基乙氧基或2-羥基丙氧基這些基。本文這里用的術語烷硫基包括的基含有一可隨意地被取代，直線排列的或支狀的1-8，較佳的l-6和更佳的l-4個碳原子的烷基。上述的烷基基團中的取代基選自鹵素原子。首選的可隨意地取代的垸硫基包含甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基，和叔丁硫基，三氟甲硫基，二氟甲硫基，羥基甲硫基，2-羥基乙硫基或2-羥基丙硫基。本文這里用的術語單垸氨基包括的基含有一可隨意地被取代，直線排列的或支狀的具有l(wèi)-8碳原子連接到一個二價的-NH-基的烷基。更佳的單烷氨基是"較低單烷氨基"基具有1-6，更好的l-4個碳原子。首選的可隨意地取代的單烷氨基基包含甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，正丁基氨基，仲丁基氨基，和叔丁基氨基。本文這里用的術語二垸氨基包括的基含有三價的氮原子有兩個能被隨意地通過直線排列的或支狀的具有1-8個碳原子連接到其上的烷基來取代。更佳的二烷氨基是"較低雙烷氨基"基具有1-6和更佳的1-4個碳原子在每個院基基o首選的隨意地取代的二烷氨基基包含雙甲基氨基，雙乙基氨基，甲基(乙基)氨基，二(正丙基)氨基，正丙基(甲基)氨基，正丙基(乙基)氨基，二(異丙基)氨基，異丙基(甲基)氨基，異丙基(乙基)氨基，二(正丁基)氨基，正丁基(甲基)氨基，正丁基(乙基)氨基，正丁基(異丙基)氨基，二(仲丁基)氨基，仲丁基(甲基)氨基，仲丁基(乙基)氨基，仲丁基(正丙基)氨基，仲丁基(異丙基)氨基，二(叔丁基)氨基，叔丁基(甲基)氨基，叔丁基(乙基)氨基，叔丁基(正丙基)氨基，叔丁基(異丙基)氨基。本文這里用的術語鏈烷磺胺包括的基含有一個可被隨意地取代，直線排列的或支狀的具有l(wèi)-4碳原子的烷基基并連接到一個-S02NH-基的硫原子上。首選的鏈烷磺胺基是不可取代的選自含有甲基磺酰胺基，乙基磺酰胺基，正丙基磺酰胺基，異丙基磺酰胺基，正丁基磺酰胺基，仲丁基磺酰胺基和叔丁基磺酰胺基的列表的基。本文這里用的術語單烷基氨基甲酰包括的基含有一個可被隨意地取代，直線排列的或支狀的具有1-4碳原子的烷基基并連接到一個-NHCO-基的氮原子上。首選的單烷基氨基甲?；谆被柞；一被柞；?，正丙基氨基甲?；惐被柞；?，正丁基氨基甲?；俣』被柞；?，叔丁基氨基甲酰基。本文這里用的術語d—4烷氧基-Ci—4烷基氨基甲?；ǖ幕幸粋€具有1-4碳原子的烷氧基基連接到具有1-4個碳原子的亞烷基基上，其亞垸基基連接到一個NHCO-基的氮上。首選的CM烷氧基-CM垸基氨基甲?；籽趸谆被柞＃籽趸一被柞?，乙氧基甲基氨基甲酰，^氧基乙基氨基甲酰，甲氧基丙基氨基甲酰和乙氧基丙基氨基甲酰。17本文這里用的術語環(huán)狀基團包括(除非另作說明)碳環(huán)的和雜環(huán)的基。環(huán)狀基可含有一個或者更多個環(huán)狀物。碳環(huán)基可以是芳香烴的或脂環(huán)族的，例如環(huán)烷基基。雜環(huán)的基也包括雜烷基。本文這里用的術語環(huán)烷基包括飽和碳環(huán)基和(除非另作說明)一個代表性的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基。實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊烷基和環(huán)己基。較好的是環(huán)丙基，環(huán)戊垸基或環(huán)己基。當環(huán)垸基帶有2個或更多個取代基時，取代基可以是相同的也可以是不同的。本文這里用的術語芳香烴基團包括典型的一個5-到14-成分的芳香烴環(huán)狀體系，諸如一個5-或6-成分的環(huán)狀物，其可能含有一個或更多個選自O,S和N的雜原子。當沒有雜原子存在時，基被命名為芳基，且當有至少一個雜原子存在時，其被命名為雜芳基。芳香烴基可能是單環(huán)的諸如苯基或氮苯基或多環(huán)的，諸如萘基或喹啉基。當一個芳香烴基或一部分帶有2個或更多個取代基，取代基可能是相同的或不同的。本文這里用的術語芳基包括典型的一個C5-C14單環(huán)或多環(huán)芳基諸如苯基或萘基，蒽基或菲基。苯基是首選的。當一個芳基帶有2個或者更多個取代基，取代基可能是相同的或不同的。本文這里用的術語雜芳基(也命名為芳香烴雜環(huán))包括典型的5-到14-成分的環(huán)狀體系，其包含至少一種雜環(huán)芳香烴環(huán)狀物并且含有至少一種選自O，S和N的雜原子。一個雜芳基可能是單獨得環(huán)狀物或兩個或更多個混合的環(huán)狀物，在其中至少有一個環(huán)狀物包含了雜原子。實例包括氮苯基，吡嗪基，嘧啶堿基，噠嗪基，呋喃基，氧雜二唑基(oxadiazolyl)，氧雜唑基，咪唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，苯并噻唑基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹嗪基，鄰二氮(雜)萘基(cinnolinyl)，三氮(雜)茂基，氮茚基，二氫吲哚基，異二氫氮茚基，異氮(雜)茚基，咪唑烷基(imidazolidinyl)，蝶啶基(pteridinyl)和吡唑基的基。氮苯基，噻吩基喃基，噠嗪基，嘧啶堿基和喹啉基的基是首選的。當一個雜芳基帶有2個或更多個取代基，取代基可以是同樣的或者不同的。本文這里用的術語非-芳香烴雜環(huán)基團包括典型的非芳香烴，飽和的或不飽和的C3-Cn)碳環(huán)的環(huán)狀物，諸如一個5，6或7成分的基，在其中有一個或更多個，例如，碳原子的l，2，3或4個較好地1個或2個碳原子被一個選自N，O和S的雜原子取代。首選的是飽和的雜環(huán)基。一個雜環(huán)基可能是一個單環(huán)或者兩個或者更多個混合的環(huán)狀物，在其中至少一個環(huán)包含一個雜原子。當雜環(huán)基帶有2個或多個取代基，取代基可以是相同的或者是不同的。雜環(huán)基的實例包含哌啶基，吡咯垸基，吡咯啉基，對二氮己環(huán)基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯基，吡唑啉基，吡唑烷基(pirazolidinyl)，奎寧環(huán)基，三唑基，吡唑基，四唑基，苯并二氫吡喃基(cromanyl)，異苯并二氫吡喃基(isocromanyl)，咪唑烷基，咪唑基，環(huán)氧乙基，氮雜環(huán)丙基(azaridinyl)，4，5二氫-噁唑基和3-氮(雜)四氫呋喃基。當這個雜環(huán)基帶有2個或更多個取代基，這些取代基可以是相同的或不同的。本文所用的，出現(xiàn)在本發(fā)明的一般結構中的某些原子，基，部分，鏈或環(huán)是"選擇性取代"。這意味著這些原子，基，部分，鏈或環(huán)狀物可以是未被取代的，或在任意位置被一個或更多個例如，1，2，3或4取代，取代基，因此連接到未取代的原子，基，部分，鏈或環(huán)上的氫原子被化學上可接受的原子，基，部分，鏈或環(huán)所取代。當兩個或更多個取代基存在時，每個取代基可能是相同的或不同的。當芳香烴或非芳香烴雜環(huán)被取代，首選的取代基選自鹵素原子，dV烷基基團，CL4烷氧基基團和三氟甲基基團組成的群。本文這里用的術語鹵素原子包括氯，氟，溴或碘原子，典型的一種氟，氯或溴原子，最佳的是氯或氟。當術語暈狀環(huán)作為前綴使用時具有相同的含義。本文這里用的術語藥學上可接受的鹽包括具有一種藥學上可接受的酸或堿的鹽。藥學上可接受的酸既包括無機酸，例如鹽酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，也包括有機酸，例如檸檬酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，蘋果酸，扁桃酸，抗壞血酸，乙二酸，丁二酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸或對甲苯磺酸。藥學上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿稀土金屬(例如f丐或鎂)的氫氧化物和有機堿，例如垸基胺，芳烷基胺和雜環(huán)胺。依據(jù)本發(fā)明另一種首選的鹽是季銨化合物，在其中一個陰離子(X-)的等價物與N原子的正電荷相聯(lián)系。X-可以是不同無機酸諸如，例如，氯化物，溴化物，碘化物，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽的一種陰離子，或一種有機酸諸如，例如，醋酸鹽，順丁烯二酸鹽，延胡索酸鹽，檸檬酸鹽，草酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽，扁桃酸鹽，三氟醋酸鹽，甲烷磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽的一種陰離子。x-較佳的是選自氯化物，溴化物，碘化物，硫酸鹽，硝酸鹽，醋酸鹽，順丁烯二酸鹽，草酸鹽，琥珀酸鹽，三氟醋酸鹽的陰離子。x-更佳的是氯化物，溴化物，三氟醋酸鹽，甲烷磺酸鹽。本文這里用的，一種含氮的氧化物是由存在于分子中的叔堿性胺或亞胺組成，使用一種容易得到的氧化劑。在本發(fā)明的一個實施例中，化合物是l，7-萘啶-7-氧化物，例如，如分子式(I)的化合物，其中x的值為l。在本發(fā)明的另一個實施例中，n是l或2，且每一個R1獨立地代表一個鹵素原子或一個CM烷基基團。在一個更具體的實施例中，至少一個基團W在相對碳原子的鄰位上，經(jīng)由該碳原子，苯基基團連接到萘啶原子核上。仍然在另一個實施例中，n是2，且兩個基團R都是鹵素原子，較佳的選自氯或氟原子。在本發(fā)明的另一個實施例中，m是1或2，且每一個W獨立地代表一個鹵素原子或一個CM垸基基團。在一個更具體的實施例中，至少一個基團f在相對碳原子的鄰位上，經(jīng)由該碳原子，苯基基團連接到萘啶原子核上。在仍然是一個更具體的實施例中，m是2，兩個基團f在相對碳原子的鄰位上，經(jīng)由該碳原子，苯基基團連接到萘啶原子核上。在仍然是一個更具體的實施例中，兩個f基團都是鹵族原子，較佳的選自氯或者氟原子。在本發(fā)明的另一實施例中，R3代表一個氫原子或一個基團其分子式為-L-G1，其中L是一個選自一個直接的鍵，-O-,-S-和-NH-組成的群，且^是選自可隨意地取代，含氮的，芳香烴的或非芳香烴的雜環(huán)的環(huán)狀系統(tǒng)。在本發(fā)明的更具體的實施例中，RS代表一個氫原子或一個基團其分子式g巾G2是一個選自-CH-和-N-的基團的兩者之一p和q是獨立的0，l或2，R"代表一個氫原子或直的或枝狀的d—4垸基基團，且每個RS獨立地代表一個氫原子或一個甲基基團。仍然是在本發(fā)明的另一實施例中，RM戈表一個氫原子或一個基團1-叔丁基哌啶-4-基。本發(fā)明中的詳細個別化合物包括4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲苯基)-l，7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶4-[4-(2，4-二氟苯基)-l，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯酚8-(l,3-苯并二惡茂基(Benzodioxol)-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-1,7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l,7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲苯基]-l,7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-[2-甲基-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-l，7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲基苯基)-1,7-萘啶214-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二甲氧苯基)-1，7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-(2.-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶8-(2氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-[4-(2,4-二氟苯基)-7-氧化物-l,7-萘啶-8-基]-3-甲基苯酚8-(l,3-苯并二惡茂基-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二甲基苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二甲氧基苯基)-l,7-萘啶-7氧化物N-(4-[4-(2,4-二氟苯基)-7-氧化物-l,7-萘啶-8-基]-3-甲基苯基)甲基磺酰胺8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物8-(2，6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化224-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物8-(2，6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘卩定7-氧化物2-(l-叔丁基哌啶-4-基)-8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶4-(2-氯-4-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2-氯苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4—(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1,7-萘啶7-氧化物2-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-l,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-l，7-萘啶8-(2，6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-l,7-萘啶N^4-(4-(2-甲氧基苯基)H萘啶-8-蜀-3一甲基苯基)甲基磺酰胺8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-l,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二甲基苯萄-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物]^_{4-[4-(2-甲氧基苯基)-7-氧化物-1，7萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺8-(2-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-l,7-萘啶7-氧化物4,8-雙(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶7-氧化物8-(2-甲氧基苯萄-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,7-萘啶7-氧化物8-(2，6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基H,7-萘啶7-氧化物8-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯蜀-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氟苯基)-4-[4誦(三氟甲基)苯基]畫l，7-萘啶7-氧化物8-(2，6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-l,7-萘啶7-氧化物8-(2，6-二氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶7-氧化物8-(2，6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1,7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺7-氧化物8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶7-氧化物8-(2-氯苯基)-4-(2,4畫二氟苯基)畫2畫哌嗪畫l陽基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2，4隱二氟苯基)畫8-(2畫甲基苯基)畫2國哌嗪畫l誦基-l，7國萘啶7-氧化物8-(2，6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-(l，2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-l，7-萘啶-2-胺7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧基)-l，7-萘啶7-氧化物受到突出關注的是4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1,7-萘啶7-氧化物2-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物2-(l-叔丁基哌啶-4-基)-8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶7-氧化物4陽(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶7-氧化物2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1,7-萘啶7-氧化物2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物2-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺7-氧化物8陽(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶7-氧化物4陽(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2，4畫二氟苯基)畫8-(2畫甲基苯基)畫2漏哌嗪-l-基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(哌嗪-4-基氧基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，分子式①的其中R3是一個氫原子，其制備依據(jù)表述在圖示1中的合成式。圖13-氨基吡啶(XI)與酰基氯(XII)諸如新戊酰氯的反應，在堿諸如三乙胺，或二異丙基乙胺存在的情況下，使用一種鹵化的溶劑諸如二氯甲垸或者一種醚溶劑諸如二氧雜環(huán)乙垸，在一個0。C到ll(TC溫度范圍內(nèi)，產(chǎn)出化合物(IX)?？梢酝ㄟ^用BuLi(正)己烷鋰化分子式(IX)的化合物來獲得分子式(VII)的化合物，可能存在一種助溶劑諸如N，N,N，,N，-四甲基乙烷-l,2-二胺和后續(xù)添加的相符的分子式為(X)的醛，在溫度范圍為從-78t:到室溫的情況下。用一種氧化劑諸如二氧化錳，戴斯一馬丁試劑，四丙基高釕酸銨或氯代鉻酸吡啶鹽來氧化醇化化合物(vni)，較佳的是在溫度范圍從室溫到溶劑沸點的區(qū)間內(nèi)，使用二氧化錳在鹵化的溶劑諸如氯仿中產(chǎn)出分子式(VII)的化合27物。隨后在分子式(VII)的化合物中棕櫚酰胺基團在酸性條件下的水解，諸如用5N的HC1處理其使用一種易與水混合的諸如乙醇為溶劑，在溫度為100。C-15(TC下，產(chǎn)出分子式為(VI)的氨基吡啶。隨后用諸如過硫酸氫鉀制劑@，六水單過氧化酞酸鎂，過氧化氫或間氯過氧苯甲酸做氧化劑來氧化分子式為(VI)的氨基吡啶，較佳的，用間氯過氧苯甲酸在一種鹵化的溶劑諸如二氯甲垸中，在自0"C到溶劑的沸點的溫度范圍內(nèi)，產(chǎn)出分子式(V)的吡啶N-氧化物。在溫度為60。C到14(TC下，通過分子式(V)中的吡啶N-氧化物與純的三溴氧磷的反應或在一種鹵化的試劑諸如二氯甲烷中反應可獲得分子式(III)的中間體。分子式(IIa)的化合物可通過分子式(ni)的溴衍生物與分子式(IV)相應的硼酸或硼酸基用鈴木(Suzuki)反應(Miyaura，N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995，95，2457)偶聯(lián)而獲得。在堿諸如碳酸銫，碳酸鈉或磷酸鉀存在，溫度范圍為80。C-14(TC的情況下，這些反應可以由鈀催化劑諸如[l,l，-雙(二苯基膦基)-二茂(絡)鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1:1)的復合體，四(三苯基膦)-鈀(O)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)在非質子有機溶劑諸如二惡垸，甲苯，二甲基甲酰胺或l,2-二甲氧基乙烷來催化。當Ri和W基團選自烷基基團，烷氧基基團，羥基基團，鹵族，羧酸基團，不含有氨垸基鏈的酰胺基團時，分子式(IIa)的化合物中的吡啶環(huán)中的氮原子可被一種氧化劑諸如過硫酸氫鉀制劑@，六水單過氧化酞酸鎂，過氧化氫或間氯過氧苯甲酸做氧化劑氧化，較佳的是用間氯過氧苯甲酸在一種鹵化的溶劑諸如二氯甲垸中，在一個自0"C到這種溶劑的沸點的溫度范圍內(nèi)，產(chǎn)出分子式(IIb)的吡啶氧化物。在特定情況下，即當m是2且f基團都是在鄰位并選自烷基基團，烷氧基基團或鹵族，分子式(m)的溴衍生物可與相應的硼酸或硼酸基發(fā)生鈴木(Suzuki)反應(Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457)而偶聯(lián)，即在溫度為80°C-MO。C，存在配位體諸如2-(二環(huán)己基膦基)-2，,6，-二甲氧基-1-1，-聯(lián)苯(S-PHOS)及一種堿諸如磷酸鉀的情況下，并在一種溶劑諸如甲苯中，使用一種鈀催化劑諸如三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)，產(chǎn)出分子式(IIa)的混合物。在特定情況下，即當m是2且兩個f基團都是氟原子，則溴衍生物(III)可與相應的1,3-二氟苯通過一個根岸(Negishi)反應偶聯(lián)(Negishi，E.-I.;Baba，S.J.Chem.Soc.,ChemCommun.1976,596)以產(chǎn)出化合物(IIa)。在這個反應中，第一步是通過用一種堿諸如BuLi在-78'C下用四氫呋喃作為溶劑進行處理來鋰化1,3-二氟苯，隨后一個金屬轉移作用(transmetalation)步驟是通過用二氯化鋅在-5(TC下來處理相應的有機鋰衍生物來實現(xiàn)的，最后，在溫度為室溫到溶劑沸點的范圍內(nèi)，用一種鈀催化劑諸如四(三苯基膦)-鈀(O)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)將生成的有機金屬鋅與分子式(m)的溴的衍生物偶聯(lián)。在溫度為8(TC-14(TC下，在微波照射一個密封的容器內(nèi)，以乙酸作為溶劑，相應的3-氨基-4-羧基-吡啶(IIa)或它的N-氧化物(IIb)和乙醛通過一種改性的酸催化的弗里德蘭登環(huán)化反應(acid-catalyzedFriedlandercyclisation)(Cheng,C.C.;Yan，S.J.Org.Recat.1982,28,37)可有助于獲得分子式(Ia)和(Ib)的化合物。在特定情況下，即當R3是分子式-L-G1的一個基團，其中L代表一個直接的鍵合，GM戈表一種未被取代的或被烷基基團取代的哌啶基團，以下顯示的合成的圖解圖2可能被用到。圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在存在一種強酸諸如鹽酸，硫酸或高氯酸的條件下，在一種非質子有機溶劑諸如甲苯或二甲苯(xilenes)中，存在一種干燥劑諸如無水硫酸鎂或硫酸鈉，溫度在8(TC到14(TC范圍內(nèi)，分子式(IIa)和分子式(IIb)的化合物與分子式(XIII)的甲基酮反應，分別產(chǎn)出分子式(Ic)和(Id)的化合物。化合物(Ie)可以通過在一種有機溶劑諸如丙酮或甲乙酮屮，在室溫到140'C范圍內(nèi)的溫度下，由(Id)和甲基化劑諸如甲基碘或硫酸甲酯反應制得。化合物(Ie)也可以通過在室溫到14(TC溫度范圍內(nèi)的溫度下，用甲醛在一種溶劑諸如甲酸中，由相應的哌啶衍生物(Id)制得。化合物(If)可以由(Id)和烷化劑諸如2-溴丙烷或2-碘丙烷，在一種存在堿諸如碳酸銫，碳酸鉀，碳酸鈉或磷酸鉀的非質于溶劑諸如二惡垸，甲苯，二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷中，在從室溫到14(TC的溫度范圍內(nèi)制得。在特定情況下，L是一個直的鍵并且G1是一個非芳香烴的雜環(huán)鏈，以下顯示的合成的圖解圖3可能被用到。圖33-氨基-4-羰基-吡啶(IIa)或它的N-氧化物(IIb)可以與分子式(XIV)的甲基酮反應，在一種強酸諸如鹽酸，硫酸或高氯酸的存在下，在一種存在干燥劑諸如無水硫酸鎂或硫酸鈉的非質子有機溶劑諸如甲苯或二甲苯中，在80°C-140°C溫度范圍內(nèi)，分別產(chǎn)出分子式(Ig)和(Ih)的化合物。本發(fā)明也提供了一種步驟，下列的說明在圖4中的合成式，為了制備分子式(I)的化合物，其中(a)L是選自-O-,-S-和-NH-的組成的群，(b)L是一種直鍵且^包含了一個堿性的雜原子連接到鍵合L，諸如4-氨基哌啶，4-羥基哌啶，哌嗪，高哌嗉，嗎啉，N，N-二甲基乙烯二胺，3-氨基吡咯垸以及諸如此類或(c)L是一個直的鍵并且G1是一個芳香烴雜環(huán)。圖431(Ik)在存在一種堿諸如三乙胺，或二異丙基乙胺的情況下，用一種鹵化的溶劑諸如二氯甲垸或一種醚溶劑諸如二惡烷，在ox:-ii(rc的溫度范圍內(nèi)，使3-氨基吡啶(IIa)與一種酰基氯諸如新戊酰氯反應產(chǎn)出化合物(XXI)。分子式(xx)的化合物可以由一種垸基醋酸鹽諸如叔丁基醋酸鹽的鋰烯醇的添加至中間化合物(XXI)，在一種溶劑諸如四氫呋喃中，在-78。C到室溫的溫度范圍內(nèi)制得。鋰烯醇可以采用眾所周知的在文獻中記載的用一種堿諸如LDA的步驟來制得。在室溫到15(TC的溫度范圍內(nèi)，化合物(XX)與有機或無機酸諸如3M的HC1發(fā)生反應，在分子內(nèi)部的環(huán)化反應后得到萘啶(XVII)。用鹵化的試劑諸如純的氧氯化磷或者在一種鹵化的溶劑中，在從室溫到150。C的溫度范圍內(nèi)來處理萘啶(XVII)產(chǎn)生出氯萘啶(XV)。當(a)L選自含有-O-，-S-和-NH-的基團，或(b)L選自直的鍵并且G'包含一個堿性的雜原子連接到鍵合L上，例如4-氨基哌啶，4-羥基哌啶，哌嗪，高哌嗪，嗎啉，N,N-二甲基乙烯二胺，3-氨基吡咯烷以及諸如此類。在質子溶劑諸如2-乙氧基乙醇中或在非質子溶劑諸如甲苯中，在存在或不存在一種堿諸如二異丙基乙胺，三乙胺，碳酸銫，碳酸鉀，碳酸鈉或磷酸鉀，在室溫到160。C的溫度范圍內(nèi)，化合物(XV)與分子式(XVI)化合物的反應得到了萘啶(Li)。當L是一個直鍵且G1是一個芳香烴雜環(huán)，氯萘啶(XV)可以與相應的硼酸或硼酸基通過鈴木(Suzuki)反應偶聯(lián)(Miyaura，N.;Suzuki,A.ChemRev.1995,95,2457)來產(chǎn)生分子式為(lk)的化合物。這些反應可以在溫度范圍為80。C到140。C的情況下，由鈀催化劑諸如[l,l'-雙(二苯基膦基)-二茂(鉻)鐵]二氯鈀(n)與二氯甲烷(i:i)的復合體，四(三苯基斷-鈀(O)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(n)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(o)在非質子有機溶劑諸如二惡垸，甲苯，二甲基甲酰胺或l,2-二甲氧基乙垸中，并且在存在一種堿諸如碳酸銫，碳酸鈉或磷酸鉀來催化。另一方面，它可能是由萘啶酮(xvn)和一種氧化劑諸如硫酸氫鉀制劑⑧，六水單過氧化酞酸鎂，過氧化氫或間氯過氧苯甲酸，較佳的是用間氯過氧苯甲酸在一種鹵化的溶劑諸如二氯甲垸中，在一個溫度范圍為自0。C到這種溶劑的沸點的條件下，來獲得分子式(XIX)的化合物。用鹵化的試劑諸如純的氧氯化磷或者在一種鹵化的溶劑中，在室溫到15(TC的溫度范圍內(nèi)來處理萘啶酮(XIX)來獲得分子式(VXin)的化合物。33當(a)L為選自-O-,-S-和-NH-組成的群或(b)L是一種直鍵且Gi包含了一個堿性的雜原子連接到鍵合L，諸如4-氨基哌啶，4-羥基哌啶，哌嗪，高哌嗪，嗎啉，N，N-二甲基乙烯二胺，3-氨基吡咯烷以及諸如此類。在質子溶劑諸如2-乙氧基乙醇或在非質子溶劑諸如甲苯中，在存在或者不存在一種堿諸如二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸銫，碳酸鉀，碳酸鈉或磷酸鉀，在^^度范圍為從室溫到16(TC的情況下，分子式(xvm)的化合物與分子式(xvi)的化合物反應獲得萘啶N-氧化物(lj)。當L是一種直鍵并且G1是一種芳香烴雜環(huán)，氯萘啶N-氧化物(XVIII)可以與相應的硼酸或硼酸基通過鈴木(Suzuki)反應偶聯(lián)(Miyaura,N.;Suzuki,A.ChemRev.1995,95，2457)以產(chǎn)生分子式為(lm)的化合物。在溫度范圍為8(TC到140"C的情況下，這些反應可以由鈀催化劑諸如[l，l'-雙(二苯基膦基)-二茂(鉻)鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1:1)的復合體，四(三苯基膦)-鈀(O)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(1I)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)在在存在一種堿諸如碳酸銫，碳酸鈉或磷酸鉀的非質子有機溶劑諸如二惡垸，甲苯，二甲基甲酰胺或1,2-二甲氧基乙烷中催化。中間體甲基酮(XIII)可以由以下展現(xiàn)在下方的圖5的合成式來獲得。圖5(XXIII)(XXII)(XIII)在溫度為室溫的情況下，在非質子溶劑諸如二甲基甲酰胺或乙腈中存在一種酰胺化試劑諸如2-苯并三唑-l-基-N，N，N，,N，-四甲基異脲六氟磷酸酯(HBTU),2-l-基-N,N,N，,N，-四甲基異脲四氟硼酸鹽(TBTU)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和一種有機堿諸如二異丙基乙胺或三乙胺的，分子式為(XXIII)的酸性化合物與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應生成分子式(xxn)的化合物。分子式(xm)的中間體可以通過在一種惰性溶劑諸如二氯甲垸，二乙醚或四氫呋喃中，在溫度范圍為-20。C到溶劑的沸點的情況下，由分子式(XXII)的氨基化合物與有機金屬化合物試劑諸如甲基氯化鎂，甲基溴化鎂或甲基鋰反應來獲得。中間體甲基酮(XIV)可以由以下展現(xiàn)在下方的圖6的合成式來獲得，其說明了在特定情況下即當Gi是一種叔丁基哌啶基團的合成路徑。圖6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化合物(XXIV)可以通過在一種非質子有機溶劑諸如二惡烷，甲苯，二甲基甲酰胺或1,2-二甲氧基乙垸中，并且在存在一種堿諸如叔丁醇鉀或乙氧基鈉，在溫度范圍為0"C到該溶劑沸點的情況下，由中間物(XXV)(Amato,J.S.;Chung，J.Y丄.；Cvetovich，R丄；Gong,X.;McLaughlin,M.andReamer,R.A.J.Org.Chem.2005,70,1930)與對甲苯磺酰甲基胩(TOSMIC)反應來獲得。中間體(XIV)可以由分子式(XXIV)的腈與有機金屬化合物試劑諸如甲基氯化鎂，甲基溴化鎂或甲基鋰在一種惰性溶劑諸如二氯甲垸，二乙醚或四氫呋喃中，在溫度范圍為-2(TC到溶劑的沸點的情況下，通過反應來獲得。分子式(I)的l,7-萘啶衍生物可以通過已知的方法自身轉化成藥用可接受的鹽或N-氧化物。較佳的鹽是獲得自通過有機或無機酸諸如反丁烯二酸，酒石酸，丁二酸或鹽酸處理的酸加成鹽。生物測試抑制試驗酶活性試驗使用由50mM的HEPESph7.5,10mM的MgCl2，1.75mM的Na3VO4組成的總量為50)il的測試緩沖液，在96-孔板微量滴定板中進行(康寧，目錄號數(shù)#2686)。不同濃度的測試化合物或溶劑對照通過一小時用0.055pg/ml的人體p38阿爾法(壓力活性蛋白激酶阿爾法(SAPKa)灘(獲得自鄧迪大學)預培養(yǎng)。反應自加入濃度為Km值左右的生物素ATF2基質和ATP(最終濃度分別為0.62laM和6(HiM)開始，并且在25"C進行一個小時。加入檢測試劑，抗生蛋白鏈菌素-XL665及與銪穴狀化合物偶聯(lián)的抗-磷酸殘留的抗體，引起穴狀化合物和XL665熒光團的并列(juxtaposition),導致熒光能量轉移(FRET)。FRET的強度由有界穴狀化合物抗體的數(shù)量決定的，其與基質磷酸化作用的程度成比例。FRET強度用維克托2V分光熒光計檢測。數(shù)據(jù)用非線性回歸(希爾方程)分析來生成一個劑量效應曲線。計算出的IC5C值為所測化合物的濃度，其導致在最高FRET強度時有50y。的下降。機能測試。在抑制TNFa產(chǎn)生中的化合物活性用人體單核細胞系THP-1在一個細胞化驗中計量。為了這個目的，在RPMI(含有10%FCS，L-Gln2mM，HEPES緩沖溶液10mM，丙酮酸鈉lmM，葡萄糖4.5gr/L，HNaC031.5g/L和p-巰基乙醇50pM)中，連同所期望測試濃度的化合物和LPS(Sigma，L2630)在最終為10Hg/ml濃度下，將2乂105細胞/孔板在組織培養(yǎng)處理過的圓底96-孔板上制成片狀?；衔锉辉賾腋∮跐舛葹閘mM的100%DMSO中，并且在其中用10倍(10x)的在媒介物中的稀溶液來滴定。調(diào)控包括單個促進細胞和用最高濃度的化合物載體(l。/。DMSO)處理的促進細胞。細胞在37"C下5%的C02氣氛下被培養(yǎng)5h。在標準人體TNFci酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)(RnD體系)中測試之前，細胞的上清液通過離心分離并稀釋5倍(5-fold)復原。數(shù)據(jù)用非線性回歸(希爾方程)分析來生成一個劑量效應的曲線。計算出的C5。值為所測化合物的濃度，其導致在最大TNF(x生產(chǎn)下有50%的下降。表l顯示一些本發(fā)明中的化合物在THP-1測試中的活性。表1實施例p38aIC50(nM)THP-1TNFaIC50(nM)1957223252814290.902.45301.51.6352.83.4361.21.6398763401443.5430.402.9481.63490.550.46520.274.2530340.53590.410.1860.370.9870.291.9901.10.8910.634.1950.920.2960.223.2從表l中可以看出，分子式(I)的化合物是有效力的p38裂原活化蛋白激酶抑制劑。首選的是本發(fā)明中的萘啶衍生物，其擁有一種IC5。值低于lpM的p38a抑制劑，較佳的是低于100nM，更佳的是低于10nM和最佳的低于37從表1中也可以看出，分子式(I)的化合物是有效力的TNFa產(chǎn)生抑制劑。首選的是本發(fā)明中的萘啶衍生物，其擁有一種ICs。值低于lpM的TNFa產(chǎn)生抑制劑，較佳的是低于100nM，更佳的是低于10nM和最佳的低于lnM。本發(fā)明中的萘啶衍生物在治療和預防疾病方面很有用，這些被認為容許被p38裂原活化蛋白激酶抑制劑所改進。類似的疾病為，例如類風濕性關節(jié)炎，缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠脈綜合癥，慢性阻塞性肺病(COPD)，克羅恩病，腸易激綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，骨質疏松癥，阿耳茨海默氏病，類風濕性脊椎炎，牛皮癬，動脈粥樣硬化，骨關節(jié)炎或多發(fā)性骨髓瘤。因此，本發(fā)明中的萘啶衍生物和其中的藥用可接受的鹽，以及包含例如化合物或其鹽的藥物合成物，可以用在治療人體異常的一種方法上，其包含對一個需要一定有效劑量的本發(fā)明中的吡啶-3-胺衍生物或其中的藥用可接受鹽的治療的主題給藥。當本發(fā)明中的萘啶衍生物被用來治療呼吸道疾病諸如哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纖維化或肺氣腫，將其與其他活性化合物結合使用可以具有優(yōu)勢，其他活性化合物為已知有效的用在治療呼吸道疾病諸如(1)M3毒蕈堿受體的對抗劑，(2)p2-激動劑，(3)PDE4抑制劑，(4)糖皮質激素(cortiocosteroids)，(5)白細胞三烯D4對抗劑，(6)EGFR-激酶抑制劑，(7)A2B腺苷受體的對抗劑，(8)NK1受體對抗劑，(9)CRTh2對抗劑，(10)酪氨酸激酶激酶抑制劑(sykkinaseinhibitors)，(11)CCR3對抗劑和(12)VLA-4對抗劑中。因此，本發(fā)明也提供了藥物組成，其包含一種本發(fā)明中的萘啶衍生物和另一種選自由(1)M3毒蕈堿受體的對抗劑，(2)p2-激動劑，(3)PDE4抑制劑，(4)糖皮質激素，(5)白細胞三烯D4對抗劑，(6)EGFR-激酶抑制齊!J，(7)A2B腺苷受體的對抗劑，(8)NK1受體對抗劑，(9)CRTh2對抗劑，(10)酪氨酸激酶激酶抑制劑，(11)CCR3對抗劑和(12)VLA-4對抗劑的組成的群的活性化合物。本發(fā)明也提供了藥物組成，其包含(作為一種活性成分)至少一種分子式(I)的萘啶衍生物或其藥物可接受的鹽與藥物可接受的賦形劑諸如一種載體或稀釋劑相聯(lián)合?；钚猿煞趾靠蔀橘|量百分比0.001%至99%，較佳的是合成物的質量百分含量0.01%至90%，其由制劑的性質和在應用前是否被進一步稀釋所決定。較佳的組分是包裝成一種能適合于口服的，外用，鼻腔，直腸，經(jīng)皮或注射給藥的形式。藥物可接受的賦形劑，其可與活性化合物或這種化合物的鹽混合來形成本發(fā)明中的組分，其本身是眾所周知的并且實際的被使用的賦形劑尤其取決于預期打算的用(藥)組分的方法。本發(fā)明的組分較佳的是適應于注射和口服給藥。在這種情況下，用來口服的組分可以采用藥片，緩釋片，舌下片，膠囊，吸入氣霧劑，吸入溶液，干粉吸入劑，或液體制劑，諸如合劑，酏劑，糖漿或懸浮液的形式，這些都含有本發(fā)明的化合物。這種制劑可以通過現(xiàn)有技術公知的方法制備得到。如果需要，稀釋劑可以和染色劑或增香劑一起，用在制備包含一致活性成分的液體和固體稀釋劑的組分。藥片或膠囊可以方便地含有2-500mg之間的活性成分或相當數(shù)量的其的鹽。適合于口服使用的液體組分可以溶液或懸浮液的形式存在。溶液可以是一種可溶鹽或其他活性化合物衍生物的水性溶液并與(例如)蔗糖結合來制成糖漿。懸浮液可以是包含一種本發(fā)明中不能溶解的活性化合物或其的藥物可接受的鹽與水、懸浮劑或增香劑一起結合。39用來胃腸外注射的組分可以由可溶鹽制備，其可以是或可以不是冷凍干燥的并且其可以溶解在沒有致熱原的水性媒介或其他適當?shù)奈改c外注射液體中。有效的劑量通常在每天2-2000mg之間的活性成分。每天的服藥量可以在一次或多次治療中給藥，較佳的是每天1-4次的治療。本發(fā)明中的化合物和中間體化合物的綜合體的用途，通過以下實施例(l至96)來說明，其包含制備實施例(制備1-56)，這并不是用任何方式來限定本發(fā)明的范圍。核磁共振光譜記錄自300型核磁共振光譜儀(VarianGemini300spectrometer)。熔點記錄自一臺BlichiB-540儀器。色譜分離取自一臺沃特斯2795系統(tǒng)(Waters2795system),其裝備了對稱的C18(2.1x100mm,3.5mm)柱。用一臺ES電離化作用的微小質量(Micromass)ZMD質譜儀作為檢測器，并且使用了一臺沃特斯996二極管陣列檢測器。流動相是甲酸(0.46ml)，氨水(0.115ml)和水(1000ml)(A)和甲酸(0.4ml)，氨水(O.lml)，甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B):首先B在20分鐘內(nèi)從0%-95%，接著在95%保持4分鐘。兩個注劑之間的重新平衡的時間為5分鐘。流動速率為0.4ml/min。注射的體積為5pL。二極管陣列色譜在210nm下進行。具體實施例方式制備制備l(2,4-二氟苯基)甲酮a)2，2-二甲基-N-哌啶-3-基丙酰胺40在氬氣氣氛下，在124mL二氯甲烷中，謹慎地將一種冰冷的3-氨基哌啶(6g，63.8mmo1)和三乙胺(9.72mL，70.2mmo1)溶液加入在16mL二氯甲烷中的三甲基乙酰氯(7.92mL，64.4mmo1)。添加后，在0。C下攪動反應混合物15分鐘，并且在室溫下放置18個小時。用水，4%碳酸氫鈉的水溶液，鹽溶液洗滌混合物，在硫酸鈉上干燥，在減壓下去除溶劑。殘留物通過在硅閃光(silicaflash)上以柱色譜法提純，用(正)己烷/乙酸乙酯(85:15)作為洗提液，來產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(8.5g,75%)。b)N-H-[(2，4-二氟苯基)(羥基)甲基]哌啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺nBuLi(2.5M在(正)己烷中，56mL，140mmol)被逐滴的加入到標題所示的制備la(10g，56.2mmol)化合物的干四氫呋喃(140mL)溶液中，在氬氣氣氛-7『C下，得到的混合物在該溫度下攪拌15分鐘，接著在(TC下攪拌3小時。接著，反應的混合物被冷卻到-78。C并且小心地加入在14ml四氫呋喃中的苯甲醛(11.9g，84mmo1)。15分鐘后，冷浴被移開，將混合物在室溫下攪拌一晚上。隨后，混合物被倒入水中(600mL)并且用乙酸乙酯萃取(3X300mL)。有機溶液用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并且在減壓下去除溶劑。殘留物通過在硅閃光上以柱色譜法提純，用(正)己烷/乙酸乙酯(1:4對于乙酸乙酯)作為洗提液，來產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(9.5g,53%)。c)N-[冬(H二氟苯甲酰)吡啶-3-基]-2,2-二甲基丙酰胺標題制備lb所示的化合物(20.1g，62.81mmo1)在一小時內(nèi)被溶解于三氯甲垸(550mL)且分層加入活化的氧化錳(IV)(54.8g，628.1mmo1)。懸浮溶液在室溫下攪拌16小時?；旌衔锿ㄟ^賽力特@過濾，用更多的三氯甲垸洗滌，并蒸發(fā)溶劑得到作為固體的標題所示的化合物(19.9g，99%)。d)(3-氨基吡啶-4-基)(2,4-二氟苯基)甲酮41標題制備lc(19.9g，62.7mmol)所示的化合物在190mL乙醇中的溶液，用HC15N(550mL)加熱到98。C并處理7小時。將反應的混合物冷卻，倒入冰水并用濃縮的氨水調(diào)節(jié)pH到9-10。溶液用乙酸乙酯(4x200mL)萃取，有機層用鹽溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥并在減壓下將溶劑去除來產(chǎn)出作為為黃色固體的標題所示化合物(12.2g，83%)。e)(3-氨基-l-氧化吡啶)(2，4-二氟苯基)甲酮標題制備ldU2.2g，52.07mmo1)所示的化合物在二氯甲垸(290mL)中的溶液，在(TC分層加入間氯過氧化苯甲酸(17.9g，79.82mmo1)并且反應混合物在室溫下攪拌一夜。接著，加入(2L)更多的二氯甲烷并且溶液用4。/。碳酸氫鈉水溶液(4x200mL)和鹽溶液洗滌。有機層在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮來得到殘余物，將其磨成粉末于(正)己垸和乙酸乙酯(9:1)的混合物中并過濾來產(chǎn)出所示的亮黃色固體的標題所示化合物(9.4g，72%)。f)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2,4-二氟苯基)甲酮標題制備le(9.4g，37.6mmo1)所示的化合物溶解入350mL干的二氯甲垸中，并且將三溴氧化磷(31.3g，109.2mmo1)分層加入?；旌衔镌?0。C下攪拌3小時。將反應物冷卻，倒到冷水中并用濃縮的氮水將pH調(diào)節(jié)至10-11。溶液用乙酸乙酯(2x500mL)來萃取，有機層用鹽溶液來洗滌，在硫酸鈉上干燥并在減壓下去除溶劑。殘留物通過在硅閃光上以柱色譜法提純，用(正)己烷/乙酸乙酯(4:1)作為洗提液，來產(chǎn)出一種亮黃色固體的標題所示的化合物(6.85g,58%)。JH陽NMR5(CDCl3):6.75(bs，2H),6.88-7.09(m，2H)，7.12(dd，P2禾口4Hz,lH)，7.45-7.56(m,lH),7.70(d，J=6Hz,lH)。g)[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](2,4-二氟苯基)甲酮在一個舒?zhèn)惪斯苤谐錆M制備lf的化合物(700mg，2.23mmo1)，2-甲基苯基硼酸(456mg，3.39mmo1)，碳酸銫(2M水溶液，3.35mL，6.7mmol)和二惡垸(18mL)。將混合物置于三真空氬氣循環(huán)中，接著加入[l,l，-雙(二苯基膦)二茂(絡)鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷混合(l:l)(]27mg，0.15mmol)，并將混合物用相同的方式提純。反應在80。C下氬氣氣氛下攪拌17h。隨后，將水當加入到冷卻的反應混合物中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，用鹽溶液來洗滌有機溶劑，在硫酸鈉上干燥并在減壓下去除溶劑。殘留物通過在硅閃光上以柱色譜法提純，用(正)己烷/乙酸乙酯(5:1)作為洗提液，來產(chǎn)出一種黃色固體的標題所示的化合物(656mg,90%)。L腿S(m/z):325(M+l)+。保持時間16分鐘。!H-NMRS(CDCl3):2.21(s,3H),6.17(brs,2H),6.91畫7.09(m,2H),7.13(dd,J=5.1和2.7Hz，lH)，7.31-7.37(m，4H),7.48-7.59(m,lH)，8.00(d,J=5.1Hz)。制備2(2，4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備lg中所表述的實驗歩驟，從標題制備1所示的化合物與2-甲氧基苯基硼酸中獲得的黃色固體(81%)。L腹S(m/z):341(M+l)+。保持時間14分鐘。'H-NMRS(CDCl3):3.85(s,3H)，6.30(brs，2H),6.91-7.14(m,5H),7.37-7.57(m，3H),8.00(d,J=5.5Hz，lH)。制備3(2,4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備lg(18小時，在85"C下)中所表述的實驗步驟從標題制備lf所示的化合物與標題制備52所示的化合物獲得的一種黃色的固體(58%)。L函S(m/z):341(M+l)+。保持時間14分鐘。iH-固RS(CDCl3):2.08(s,3H),6.25(brs,2H),6.58-6.62(m，2H),6"0-7.10(m,3H),7.18(dd,J=2和4Hz,lH)，7.48-7.59(m,lH),7.97(d,J=6Hz，lH)。制備4[3-氨基-2-(l,3-苯二氧基-4-基)吡啶-4-基](2,4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備lg(18小時，在IO(TC下)中所表述的實驗步驟從標題制備lf所示的化合物和標題制備53所示的化合物中獲得一種黃色的固體(56%)。LRMS(m/z):355(M+l)+。保持時間15分鐘。'H-畫RS(CDCl3):6.06(s，2H),6.8(brs,2H),6.90-7.11(m，5H),7.16(dd,J=2和6Hz,lH)，7.46-7.57(m,lH)，8.05(d,J=6Hz，lH)o制備5(2,4-二氟苯基)甲酮nBuLi(2.5M在(正)己垸中，0.56mL，)被逐滴的加入到1，3-二氟苯(146mg，1.28mmol)在干四氫呋喃(2mL)的溶液中，在-78"C氬氣氣氛下，得到的混合物在該溫度下攪拌30分鐘。接著，將反應混合物升溫到-5(TC并小心地加入ZnCl2(0.5M在2.8mL四氫呋喃中)。20分鐘后，繼續(xù)加入從標題制備lf(200m，0.64mmol,在1.5mL四氫呋卩南中)所示的化合物和四(三苯基膦)鈀(0)(66mg，0.06mmo1)。接著，將混合物置于三真空氬氣循環(huán)中，首先在室溫下15分鐘接著在40'C下48小時。在這之后，將反應降溫并且在減壓下蒸發(fā)去除溶劑。結果所得的未提煉的物質通過在硅閃光上以柱色譜法提純，用(正)己烷/乙酸乙酯(8:2到7:3)作為洗提液，來產(chǎn)出一種黃色固體的標題所示的化合物(150mg，68%)。L函S(m/z):347(M+1)+.保持時間15分鐘!H-NMRS(CDCl3):6.20(brs,2H)，6.93-7.14(m，4H)，7.22(dd,J=5.4禾口3.1Hz,lH),7.39-7.59(m，2H),8.08(d,J=5.5Hz,lH)。制備6(2,4-二氟苯基)甲酮在一個舒?zhèn)惪斯苤谐錆M制備lf的化合物(313mg,lmmol)，2,6-二甲基苯基硼酸(299mg，2mmo1)，碳酸鉀(636mg,3mmol)和甲苯(6.2mL)。將混合物置于三真空氬氣循環(huán)中，接著加入2-(二環(huán)六膦)2，,6，,-二甲氧基-l-l，二苯基(S畫PHOS)(24mg,0.06mmol)和三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(0)(27mg,0.03mmo1)，并且混合物用相同的方式提純。反應在10(TC下氬氣氣氛下攪拌持續(xù)2天。隨后，將水當加入到冷卻的反應混合物中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，用鹽溶液來洗滌有機溶劑，在硫酸鈉上干燥并在減壓下去除溶劑。殘留物通過在硅閃光上以柱色譜法提純，用(正)己烷/乙酸乙酯(6:1)作為洗提液，來產(chǎn)出一種黃色固體的標題所示的化合物(150mg,44%)。LRM(m/z):339(M+1)+.保持時間17分鐘^-NMR5(CDCl3):2.08(s,6H),6.08(brs,2H),6.91-7.30(m，6H)，7.55(m,lH),8.04(d，J=5.5Hz，lH)。制備7(2,4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備lg中所表述的實驗步驟，從一種標題制備If所示的化合物和2-氯苯基硼酸中獲得一種黃色的固體(78%)。LRMS(m/z):345，347(M+l)+。45保持時間16分鐘。JH隱NMRS(CDCl3):6.02(brs,2H)，6.92-7.10(m,2H),7.18(dd,J=5.5Hz禾口2.8Hz,lH)，7.47-7.75(m,4H)，7.88(m,lH)，8.00(d,J=5.4Hz,lH)。制備9(2,4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備lg中所表述的實驗步驟，從一種標題制備lf所示的化合物和2-氟苯基硼酸中獲得黃色的固體(86%)。L腿S(m/z):329(M+l)+。!H陽NMRS(CDCl3):6.30(brs,2H),6.91-7.09(m，2H)，7.17(dd,J=2Hz禾口4Hz,lH)，7.20-7.36(m,2H),7.40-7.59(m,3H)，8.04(d，J=6Hz，lH)。制備10(2,4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備6中所表述的實驗步驟，從一種標題制備If所示的化合物和2-氯苯基硼酸中獲得黃色的固體(50%)。LRMS(m/z):379，381，383(M+l)+。保持時間16分鐘。iH-NMRS(CDCl3):6.06(brs,2H),6.91-7.10(m,2H)，7.23(dd,片5.5Hz和3.1Hz,lH)，7.33-7.61(m,4H),8.09(d,J=5.4Hz,lH)。制備11(2,4-二氟苯基)甲酮在(TC下，向標題制備lg所示的化合物(500mg，1.54mmo1)在二氯甲垸(5.7mL)中的溶液中分層地加入間氯過氧苯甲酸(516mg,2.31mmo1)，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，加入更多的二氯甲垸(50mL)并用碳酸氫鈉水溶液4n/。(3x30mL)和鹽溶液洗滌。有機層在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮。制備得的殘留物通過在硅閃光上以柱色譜法提純，用(正)己烷/乙酸乙酯(l:4)作為洗提液，來產(chǎn)出一種黃色固體的標題所示的化合物(473mg，90%)。46L腿S(m/z):341(M+l)十。保持時間20分鐘。^-NMR5(CDCl3):2.21(s，3H)，6.40(brs,2H),6.91-7.10(m,2H)，7.20(dd,J=7.0Hz和31Hz，1H),7.29(m，1H),7.35-7.57(m，4H)，7.64(d,J=7.0Hz，1H)。制備12(2，4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備11中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備3所示的化合物中作為黃色的固體(99%)。LRM(m/z):357(M+l)+。保持時間13分鐘。iH陽NMRS(CDCl3):1.94(s,3H),6.70-6.80(m,2H)，6.88(brs,2H),6.97(d,^8Hz,1H),7.14(dd，^2和8Hz,lH),7.20-7.30(m，lH)，7.40-7.50(m，lH),7.51(d,J=8Hz，lH)，7.60陽7.70(m，lH)。制備14(2，4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備ll中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備4所示的化合物中作為黃色的固體(43%)。L謹S(m/z):371(M+l)+。保持時間13分鐘。47iH-麗R5(CDCl3):6.06(dd，^2和12Hz，2H)，6.62(brs，2H)，6.88-7.09(m,5H)，7.19(dd，J=4和8Hz，lH),7.43陽7.55(m,lH)，7.64(d,J=8Hz,lH)。制備15(2，4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備ll中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備5所示的化合物中作為黃色的固體(73%)。L函S(m/z):363(M+l)+。保持時間13分鐘。!H-NMR5(CDCl3):6.49(brs，2H),6.92畫7.17(m,4H),7.27(m,lH),7.46-7.60(m,2H),7.67(d，J=7.1Hz,lH)。制備16(2,4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備ll中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備6所示的化合物中作為黃色的固體(73%)。LRMS(m/z):355(M+l)+。保持時間14分鐘。'H陽畫RS(CDCl3):2.14(s,6H),6.35(brs,2H),6.92隱7.10(m，2H),7.19-7.38(m,4H),7.53(m,lH)，7.67(d,J=7.1Hz,lH)。制備17(2，4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備11中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備7所示的化合物中作為黃色的固體(83%)。L腹S(m/z):387(M+l)+。保持時間13分鐘。iH-NMRS(CDCl3):3.80(s,6H)，6.46(brs，2H)，6.72(d，卜8Hz，2H),6.卯誦7.08(m,2H)，7,14(d,J=2和8Hz,lH)，7.43-7.51(m,2H),7.60(d,J=8Hz,lH)。制備18^{4-[3-氨基-4-(2,4-二氟苯甲?；?-1-氧吡啶-2-蜀-3-甲基苯基}-甲基磺酰胺a)N-{4-[3-氨基-4-(2,4-二氟苯甲酰萄吡啶-2-基]-3-甲基苯基}-甲基磺酰胺根據(jù)在制備lg中所表述的實驗步驟，從一種標題制備If所示的化合物和標題54所示的化合物中獲得黃色的固體(54%)。L謹S(m/z):418(M+l)+。保持時間13.7分鐘。b)N-(4-[3-氨基-4-(2,4-二氟苯甲?；?l-氧吡啶-2-基]-3-甲基苯基卜甲基磺酰胺根據(jù)在制備11中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備18a所示的化合物中作為黃色的固體(54%)。L固S(m/z):434(M+l)+。保持時間13分鐘。!H-NMRS(CDC13):2.18(s,3H)，3.06(s,3H)，6.40(brs,2H),6.92-7.16(m,5H)，7.22(dd，J=4和6Hz,lH),7.47-7.58(m,lH)，7.69(d,J=6Hz,lH)，7.81(brs,lH)。制備19(2，4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備11中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備8所示的化合物中作為黃色的固體(72%)。LRMS(m/z):361，363(M+l)+。保持時間13分鐘。iH-NMRS(CDCl3):6.38(brs，2H)，6.92-7.10(m,2H),7.24(dd,J=7.0和2.8Hz,1H),738陽7.58(m,4H),7.62-7.67(m,2H)。制備20(2,4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備11中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備9所示的化合物中作為黃色的固體(100%)。LRMS(m/z):345(M+l)+。49'H-NMRS(CDCl3):6.51(brs，2H),6.95-7.09(m，2H),7.23-7.59(m，6H)，7.72(d，J=6Hz,lH)。制備21(2,4-二氟苯基)甲酮根據(jù)在制備11中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備IO所示的化合物中作為黃色的固體(87%)。L謹S(m/z):395，397,399(M+l)+。保持時間14分鐘。iH-NMRS(CDCl3):6.35(brs,2H)，6.92-7.11(m,2H),7.28(dd,J=7.4和2.7Hz，lH),7.40-7.59(m，4H)，7.67(d，J=7.0Hz,1H)。制備22吡啶-3-基p，2-二甲基丙酰胺nBuLi(2.5M在(正)己烷中，56.2mL，140.5mmol)被逐滴的加入到標題制備la(10g，56.2mmol)所示的化合物和N,N,N，,N，-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL，140.5mmol)在二乙醚(338mL)的溶液中。在氬氣氣氛-78。C下，得到的混合物在該溫度下攪拌15分鐘，接著在-l(TC下攪拌2小時。接著，反應的混合物被冷卻到-78'C并且小心地加入在34ml干四氫呋喃中的2-氯-4氟苯甲醛(20g,140.5mmo1)。15分鐘后，冷浴被移開，將混合物在室溫下攪拌隔夜。隨后，在燒瓶中倒入(lOOmL)水并且用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。有機溶劑用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并且在減壓下去除溶劑。殘留物通過在硅閃光上以柱色譜法提純，用二氯甲傲乙酸乙酯(7:3)作為洗提液，來產(chǎn)出一種固體的標題所示的化合物(6.15g，33%)。b)N-[4-(2-氯-4-氟苯甲酰)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺根據(jù)在制備lc中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備22a所示的化合物中作為黃色的固體(99%)。50c)(3-氨基吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮根據(jù)在制備lc中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備22b所示的化合物中作為亮黃色的固體(92%)。d)(3-氨基-1-氧吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮根據(jù)在制備le中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備22c所示的化合物中作為亮黃色的固體(83%)。e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮根據(jù)在制備lf中所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備22d所示的化合物中作為亮黃色的固體(46%)。^-麗RS(CDCl3):6.88(brs，2H)，6.96(d,卜6Hz,lH),7.08-7.17(m，lH),7.23(dd,J:2和8Hz,lH),7.34(dd,h6和10Hz，lH)，7.65(d，J=6Hz,lH)。f)(3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮根據(jù)在制備5中所表述的實驗步驟，從標題制備22e所示的化合物和1,3-二氟苯中獲得一種作為亮黃色的固體(93%)。iH-NMR5(CDCl3):6.32(brs,2H)，7.03-7.18(m,4H),7.27(dd,J=2禾口8Hz,lH),7.36-7.55(m,2H)，8.03(d,J=6Hz，lH)。制備23(3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮根據(jù)在制備6中所表述的實驗步驟，從一種標題制備22e所示的化合物和2,6-二氟苯基硼酸中獲得作為黃色的固體(93%)。LRMS(m/z):395，397，399，401(M+l)+。!H-畫RS(CDCl3):6.16(brs,2H),7.07(d,J=6Hz,1H),7.11-7.18(m，1H)，7.25-7.29(m，lH)，7.35-7.45(m，2H),7.48-7.52(m,2H),8.04(d,J=6Hz,lH).制備24(2-氯-4-氟苯基)甲酮a)[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮根據(jù)在制備lg所表述的實驗步驟，從標題制備22e所示的化合物和2-氯苯硼酸中獲得一種作為黃色的固體(69%)。LRMS(m/z):361，363，365(M+l)+。b)[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮根據(jù)在制備11所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備26a所示的化合物中作為黃色的固體(38%)。LRMS(m/z):377，379，381(M+l)+。制備27(2-氯苯基)甲酮a)N-(4-[(2-氯苯萄(羥基)甲基]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺52nBuLi(2.5M在(正)己烷中，30mL，75mmol)被逐滴的加入到標題制備la(5g，28.3mmol)所示的化合物在干四氫呋喃(70mL)的溶液中，在氬氣氣氛-78。C下，得到的混合物在該溫度下攪拌15分鐘，接著在(TC下攪拌3小時。接著，反應的混合物被冷卻至U-78"C并且小心地加入在7ml四氫呋喃中的苯甲醛(4.93g，43.34mmo1)。15分鐘后，冷浴被移開，將混合物在室溫下攪拌隔夜。隨后，混合物被倒入水中G00mL)并且用乙酸乙酯萃取(3x300mL)。有機溶劑用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并且在減壓下去除溶劑。殘留物通過在硅閃光上以柱色譜法提純，用(正)己烷/乙酸乙酯(1:4)作為洗提液，來產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(2.98g，33°/。)。b)N-[4-(2-氯苯甲酰)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺根據(jù)在制備lc所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備27a所示的化合物中作為黃色的固體(97%)。c)(3-氨基吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮根據(jù)在制備ld所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備27b所示的化合物中作為亮黃色的固體(95%)。(1)(3-氨基-1-氧吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮根據(jù)在制備le所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備27c所示的化合物中作為亮黃色的固體(88%)。e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮根據(jù)在制備lf所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備27d所示的化合物中作為亮黃色的固體(57%)。'H-畫RS(CDCl3):6.90(bs,2H),6.98(d,片6Hz，lH)，7.29-7.49(m,4H),7.64(d,J=6Hz,lH)。f)[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮根據(jù)在制備5所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備27e所示的化合物中作為黃色的固體(46%)。L脂S(m/z):345-347(M+l)十。保持時間15分鐘。'H-麗RS(CDCl3):6.3爭s,2H),7.05-7.13(m,3H),7.38-7.51(m,5H)，8.03(d,J=6Hz,1H)。制備28(2-氯苯基)甲酮根據(jù)在制備6所表述的實驗步驟，從標題制備27e所示的化合物和2，6-二氯苯基硼酸中獲得一種作為黃色的固體(46%)。LRMS(m/z):377，379，381，383(M+l)+。'H-NMRS(CDCl3):6.18(brs,2H),7.09(d,》4Hz,lH)，7.34-7.43(m,3H),7.47誦7.53(m，4H)，8.03(d,J=4Hz,lH)。制備29(2-甲氧基苯基)甲酮a)N-(4-[羥基(2-甲氧基苯基)甲蜀吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺nBuLi(2.5M在(正)己烷中，56.2mL，140.5mmol)被逐滴的加入到標題制備la(10g,56.2mmol)所示的化合物和N，N,N，,N，-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL,140.5mmol)在二乙醚(338mL)的溶液中，在氬氣氣氛-78。C下，得到的混合物在該溫度下攪拌15分鐘，接著在-l(TC下攪拌2小時。接著，反應的混合物被冷卻到-78"C并且小心地加入在34ml干四氫呋喃中的2-甲氧基苯甲醛(19.52g，140.5mmo1)。15分鐘后，冷浴被移開，將混合物在室溫下攪拌一晚上。隨后，在燒瓶中倒入(100mL)水并且用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。有機溶劑用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并且在減壓下去除溶劑。殘留物通過在硅閃光上以柱色譜法提純，用(正)己烷/乙酸乙酯(4:1)作為洗提液，來產(chǎn)出一種固體的標題所示的化合物(ll.lg，63%)。b)N-[4-(2-甲氧基苯甲酰.)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺根據(jù)在制備lc所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備3la所示的化合物中作為黃色的固體(99%)。c)(3-氨基吡啶-4-萄(2-甲氧基苯基)甲酮根據(jù)在制備ld所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備3lb所示的化合物中作為亮黃色的固體(85%)。dX3-氨基-1-氧吡啶-4-蜀(2-甲氧基苯基)甲酮根據(jù)在制備le所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備31c所示的化合物中作為亮黃色的固體(80%)。6)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮55根據(jù)在制備If所表述的實驗步驟來獲得一種標題制備31d所示的化合物中作為亮黃色的固體(61%)。!H-NMRS(CDCl3):3.75(s，3H),6.79(brs,2H),6.98-7.10(m，2H),7.04(d,J=6Hz,1H),7.27-7.3l(m,1H),7.45-7.52(m,lH)，7.62(d,J=6Hz，lH)。0[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮根據(jù)在制備5所表述的實驗步驟，從標題制備31e所示的化合物和1,3-二氟苯中獲得一種作為黃色的固體(60%)。LRMS(m/z):341(M+l)+。保持時間14分鐘。'H-NMRS(CDC13):3.80(s,3H)，6.24(brs，2H)，7.01-7.12(m,4H)，7.18(d,J=6Hz，1H),7.33(dd,J=2和8，H),7.37-7.54(m,2H),8.01(d,J=6Hz,lH)。制備32(2-甲氧基苯基)甲酮根據(jù)在制備6所表述的實驗步驟，從標題制備31e所示的化合物和2,6-二甲基苯基硼酸中獲得一種作為黃色的固體(50%)。LRMS(m/z):333(M+l)+。保持時間15分鐘。iH-NMRS(CDCl3):2.08(s,6H),3.80(s,3H),6.09(brs，2H),7.01陽7.25(m,6H)，7.34(dd，J=2和8Hz,lH)，7.45-7.54(m,lH),7.98(d，J=6Hz,lH)。制備33N-(4-氨基-4-(2-甲氧基苯甲酰)吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基磺酰胺根據(jù)在制備lg(18h，在IO(TC)所表述的實驗步驟從標題制備31e所示的化合物和標題制備54所示的化合物中獲得一種黃色的固體(57%)。LRMS(m/z):412(M+l)+。保持時間13分鐘。'H誦麗R5(CDCl3):2.21(s,3H)，3.06(s,3H)，3.81(s，3H)，6.20(brs，2H)，7.01-7.16(m,5H)，7.25-7.36(m，2H)，7.46-7.55(m,lH)，7.96(d,J=6Hz,lH)。制備34(2-甲氧基苯基)甲酮a)[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮根據(jù)在制備lg所表述的實驗步驟從標題制備3le所示的化合物和2-氯苯基硼酸中獲得一種黃色的固體(60%)。LRMS(m/z):339(M+l)+。b)[3-氨基-2-(2-氯苯基)-l-氧吡啶-4-蜀(2-甲氧基苯基)甲酮根據(jù)在制備11所表述的實驗步驟從標題制備37a所示的化合物中獲得一種黃色的固體(83%)。L謹S(m/z):355(M+l)+。保持時間13分鐘。tH畫NMRS(CDCl3):3.82(s，3H),6.39(brs，2H),7.01陽7.12(m，2H),7.19(d,J=6Hz,lH),7.33(dd,J=2和8Hz，lH)，7.38隱7.54(m，4H),7.60(d，J=6Hz,lH)，7.60畫7.66(m,lH)。制備38[3-(三氟甲基)苯蜀-甲酮a)N-(4-(羥基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺nBuLi(2.5M在(正)己烷中，56.2mL，140.5mmol)被逐滴的加入到標題制備la(10g，56.2mmol)所示的化合物和N,N,N，,N，-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL，140.5mmol)在二乙醚(338mL)的溶液中。在氬氣氣氛-78。C下，得到的混合物在該溫度下攪拌15分鐘，接著在-10。C下攪拌2小時。接著，反應的混合物被冷卻到-78。C并且小心地加入在34ml干四氫呋喃中的3-(三氟甲基)-苯甲醛(24.5g，140.5mmo1)。15分鐘后，冷浴被移開，將混合物在室溫下攪拌隔夜。隨后，在燒瓶中倒入(100mL)水并且用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。有機溶劑用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并且在減壓下去除溶劑。殘留物通過在正己垸(300mL)/乙酸乙酯(50mL)的再結晶來提純，產(chǎn)出一種固體的標題所示的化合物(10.29g,52%)。b)2，2-二甲基-N書-[3-(三氟甲基)苯甲酰]吡啶-3-基〉丙酰胺根據(jù)在制備lc所表述的實驗步驟從標題制備39a所示的化合物中獲得一種黃色的固體(96%)。c)(3-氨基吡啶-4-基)[3-(三氟甲基)苯萄甲酮59根據(jù)在制備Id所表述的實驗步驟從標題制備39b所示的化合物中獲得一種亮黃色的固體(89%)。d)(3-氨基-1-氧吡啶-4-基)[3-(三氟甲基)苯萄甲酮根據(jù)在制備le所表述的實驗步驟從標題制備39c所示的化合物中獲得一種亮黃色的固體(33%)。6)(3-氨基_2-溴吡啶-4-萄[3-(三氟甲基)苯基]甲酮根據(jù)在制備lf所表述的實驗步驟從標題制備39d所示的化合物中獲得一種亮黃色的固體(42%)。'H-固RS(CDCl3):6.53(brs,2H),7.18(d,J=4Hz,lH)，7.63-7.68(m,lH)，7.74(d,J=4Hz,lH)，7.83畫7.88(m，2H),7.94(s，lH)。f)[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)卩比啶-4-基][3-(三氟甲基)苯蜀甲酮根據(jù)在制備lg所表述的實驗步驟從標題制備39e所示的化合物和2-甲氧基苯基硼酸中獲得一種黃色的固體(90%)。LRMS(m/z):373(M+l)+。8)[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-l-氧吡啶-4-萄[3-(三氟甲基)苯蜀甲酮根據(jù)在制備11所表述的實驗步驟從標題制備39f所示的化合物中獲得一種黃色的固體(54%)。L函S(m/z):389(M+l)+。'H隱NMRS(CDCl3):3.84(s,3H),6.35(brs，2H),7.10-7.20(m，2H),7.26(d，J=8Hz,lH),7.31(dd，J=2和8Hz,lH),7.49-7.58(m,lH),7.62-7.70(m,lH)，7.65(d,J=8Hz,lH)，7.80-7.86(m,2H),7.92(s,lH)。制備40[3-(三氟甲基)苯蜀甲酮根據(jù)在制備5所表述的實驗步驟從標題制備39e所示的化合物和1,3-二氟苯中獲得一種黃色的固體(17%)。L畫S(m/z):379(M+l)+。'H-固RS(CDCl3):5.97(brs,2H),7.04-7.15(m，2H),7.27(d，J=6Hz,lH)，7.40-7.55(m,lH)，7.63-7.71(m，lH)，7.86-7.94(m,2H)，8.01(s,lH)，8.12(d,J=6Hz,lH)。b)[3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)l-氧吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮根據(jù)在制備11所表述的實驗步驟從標題制備40a所示的化合物中獲得一種黃色的固體(79%)。L畫S(m/z):395(M+l)+。iH-應RS(CDCl3):6.40(brs，2H),7.10畫7.18(m，2H),7.36(d，J=8Hz,lH)，7.49-7.64(m，2H),7.70(d,J=8Hz,lH)，7.83-7.87(m，2H)，7.94(s,lH)。制備41[3-(三氟甲基)苯蜀甲酮a)[3-氨基-2-(2,6-二氯苯基)卩比啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮根據(jù)在制備6所表述的實驗步驟從標題制備39e所示的化合物和2,6-二氯苯基硼酸中獲得一種黃色的固體(36%)。L腿S(m/z):411，413，415(M+l)+。b)[3-氨基-2-(2,6-二氯苯基)l-氧吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮根據(jù)在制備11所表述的實驗步驟從標題制備41a所示的化合物中獲得一種黃色的固體(49%)。L脂S(m/z):427，429，431(M+l)+。^-NMR5(CDCl3):6.29(brs,2H),7.37(d,J=6Hz,lH),7.41-7.58(3H),7.63-7.7l(m,lH),7.69(d，J=8Hz,lH),7.84-7.88(m,2H)，7.94(s，lH)。制備42[4-(三氟甲基)苯萄甲醇a)N-(4-(羥基[4-(三氟甲基)苯萄甲基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺nBuLi(2.5M在(正)己烷中，56.2mL，140.5mmol)被逐滴的加入到標題制備la(10g，56.2mmol)所示的化合物和N,N，N，，N，-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL,140.5mmol)在二乙醚(338mL)的溶液中。在氬氣氣氛-78。C下，得到的混合物在該溫度下攪拌15分鐘，接著在-l(TC下攪拌2小時。接著，反應的混合物被冷卻到-78t:并且小心地加入在34ml干四氫呋喃中的4-(三氟甲基)-苯甲醛(21.86g，125.6mmo1)。15分鐘后，冷浴被移開，將混合物在室溫下攪拌隔夜。隨后，在燒瓶中倒入(100mL)水并且用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。有機溶劑用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并且在減壓下去除溶劑。殘留物通過在正己垸(140mL)/乙酸乙酯(140mL)的再結晶來提純，來產(chǎn)出一種固體的標題所示的化合物(10.56g,53%)。b)2,2-二甲基-N-(4-[4-(三氟甲基)苯甲酰]吡啶-3-基}丙酰胺根據(jù)在制備lc所表述的實驗步驟從標題制備42a所示的化合物中獲得一種黃色的固體(95%)。c)(3-氨基吡啶-4-基)[t(三氟甲基)苯萄甲酮根據(jù)在制備ld所表述的實驗步驟從標題制備42b所示的化合物中獲得一種亮黃色的固體(89%)。d)(3-氮基-l-氧吡啶-4-基)[4-(三氟甲基)苯蜀甲酮根據(jù)在制備le所表述的實驗步驟從標題制備42c所示的化合物中獲得一種亮黃色的固體(74%)。e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)[4-(三氟甲基)苯蜀甲酮根據(jù)在制備lf所表述的實驗步驟從標題制備42d所示的化合物中獲得一種亮黃色的固體(58%)。fK3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)P比啶-4-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮62根據(jù)在制備5所表述的實驗步驟從標題制備42e所示的化合物中獲得一種黃色的固體(68%)。L腹S(m/z):379(M+l)+。!H-NMRS(CDCl3):6.03(brs，2H),7.06-7.14(m,2H),7.29(d，J=4Hz,lH)，7.40腸7.55(m,lH),7.77-7.87(m,4H),8.10(d,J=4Hz，lH)。g)(3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-l-氧吡啶-4-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲醇根據(jù)在制備11所表述的實驗步驟從標題制備42f所示的化合物中獲得一種黃色的固體(80%)。L腹S(m/z):395(M+l)+。!H-NMRS(CDCl3):6.44(brs，2H),7.10-7.18(m,2H),7.36(d,J=8Hz，lH),7.49-7.64(m,lH),7.68(d,J=8Hz,lH),7.74畫7.84(m,4H)。制備43[4-(三氟甲基)苯萄甲酮a)[3-氨基-2-(2,6-二氯苯基)吡啶-4-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮根據(jù)在制備6所表述的實驗步驟從標題制備42e所示的化合物和2,6-二氯苯基硼酸中獲得一種黃色的固體(34%)。L腹S(m/z):411，413，415(M+l)+。^-畫RS(CDCl3):5.92(brs,2H),7.30(d,J=6Hz，1H),7.34誦7.53(m，3H),7.77-7.87(m，4H),8.11(d,J=6Hz,1H)。b)[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-l-氧吡啶-4-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮根據(jù)在制備11所表述的實驗步驟從標題制備43a所示的化合物中獲得一種黃色的固體(78%)。LRMS(m/z):427，429，431(M+l)+。^-畫R5(CDCl3):6.32(brs，2H),7.37(d,J=6Hz，1H),7.41-7.58(m,3H),7.67(d,J=6Hz,1H)，7.57-7.84(m,4H)。制備442-氯-8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l,7-萘啶a)N-[2-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯甲?；?吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺小心地將在2ml二惡垸中的氯化特戊酰(0.226ml,1.83mmo1)添加至標題制備IO(0.5g,1.31mmo1)和二異丙基乙胺(0.345ml,1.97mmo1)在5ml的二惡垸中的溶液中。當添加完成后，反應混合物在110°C下攪拌18個小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水、4%的碳酸氫鈉水溶液、鹽水沖洗。在硫酸鈉上干燥，在減壓下去除溶劑。殘留物通過在硅閃光上以柱色譜法提純，用(正)己烷/二乙醚(0-100%的二乙醚)作為洗提液，來產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(0.447g,73%)。b)3-[2-(2,6-二氯苯基)-3-(2,2-二甲基丙酰胺((1^11611^*1"0^01^131^110))-吡啶-4-基]-3-(2，4-二氟苯萄-3-羥基丙酸叔丁基酯nBuLi(1.6M在(正)己垸中，1.8mL，3.02mmol)被逐滴的加入到二異丙胺在干四氫呋喃(2.1mL)溶液中，在氬氣氣氛-78'C下，得到的混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著，反應的混合物被冷卻到-78"C并且小心地加入在干四氫呋喃(lml)中的乙酸叔丁酯(0.350g，3.02mmo1)。然后，添加在干四氫呋喃(2ml)中的標題制備44a(0.350g，0.75mmo1)并將混合物在室溫下攪拌隔夜。隨后，在減壓下去除溶劑，殘留物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間被分隔(parititioned)，在無水硫酸鈉上干燥，溶劑在減壓下去除，得到一種固體的標題所示化合物(0.435g,100%)。c)8-(2，6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1，7萘啶-2(lH)酮將標題制備44b(5.97g,9.29mmol)和HCL(63mL,5M)的混合物在100°C下隔夜攪拌。反應通過飽和碳酸鉀水溶液中和，且固體沉淀物被過濾以產(chǎn)生固體的標題所示的化合物(3.4g，90%)。d)2-氯-8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7萘啶將標題制備44c(0.3g,0.74mmol)和氫氧化磷(2.22mL)的混合物在110。C下于密封管內(nèi)加熱2小時。反應冷卻，倒入冰水中并用濃氨水將pH值調(diào)節(jié)為6410-11。溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，有機層用鹽水沖洗，在硫酸鈉上干燥，并在減壓下去除溶劑，以產(chǎn)生固體的標題所示化合斷311.95g,100%)。'H國薩RS(CDCl3):7.06-7.17(m,2H),7.36-7.43(m，1H),7.45-7.50(m，3H)，7.55-7.58(m,2H)，8.76(dd,J=2.75和5.75Hz,1H)。制備452-氯-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-],7-萘啶a)N-[4-(2,4二氟苯甲酰)-2-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基丙酰胺根據(jù)在制備44a所表述的實驗步驟從標題制備5所示的化合物中獲得一種白色的固體(82%)。b)3-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(2,6-二氟苯基)-3-(2,2-二甲基丙酰胺)-吡啶-4-基]-3-羥基丙酸-叔丁基酯根據(jù)在制備44b所表述的實驗步驟從標題制備45a所示的化合物中獲得一種淺黃色的固體(100%)。c)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l，7-萘啶-2(lH)-酮根據(jù)在制備44c所表述的實驗步驟從標題制備45b所示的化合物中獲得一種白色的固體(88%)。d)2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-l，7-萘啶根據(jù)在制備44d所表述的實驗步驟從標題制備45c所示的化合物中獲得一種白色的固體(91%)。!H陽NMRS(CDCl3):7.06-7.13(m,4H)，7.40-7.51(m，2H),7.55-7.58(m,2H)8.76(d,J=5.77Hz，1H)。制備462-氯-8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l,7-萘啶a)N-[2-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基丙酰胺根據(jù)在制備44a所表述的實驗步驟從標題制備8所示的化合物中獲得一種淺黃色的固體(98%)。65b)3-[2-(2-氯苯基)-3-(2,2-二甲基丙酰胺)吡啶-4-基]-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基丙酸叔丁基酯根據(jù)在制備44b所表述的實驗步驟從標題制備46a所示的化合物中獲得一種淺黃色的固體(43%)。c)8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l,7-萘啶-2(lH)-酮根據(jù)在制備44c所表述的實驗步驟從標題制備46b所示的化合物中獲得一種淺黃色的固體(71%)。d)2-氯-8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l,7-萘啶根據(jù)在制備44d所表述的實驗步驟從標題制備46c所示的化合物中獲得一種白色的固體(86%)。iH-NMRS(CDCl3):7.06-7.16(m,2H)，7.42-7.47(m，3H),7.51-7.57(m,4H),8.71(dd,J=1.24禾口5.81Hz,1H)。制備472-氯-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l,7-萘啶a)N-[4-(2,4-二氟苯甲酰)-2-(2-甲基苯萄-3-基]-2,2-二甲基丙酰胺根據(jù)在制備44a所表述的實驗步驟從標題制備1所示的化合物中獲得一種黃色的固體(89%)。b)3-(2,4-二氟苯基)-3-[3-(2,2-二甲基丙酰胺)-2-(2-甲基苯基)卩比啶-4-基]-3-羥基丙酸叔丁基酯根據(jù)在制備44b所表述的實驗步驟從標題制備47a所示的化合物中獲得一種黃色的固體(100%)。c)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l,7-萘啶-2(lH)-酮根據(jù)在制備44c所表述的實驗步驟從標題制備47b所示的化合物中獲得一種米色的固體(88%)。d)2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l,7-萘啶根據(jù)在制備44d所表述的實驗步驟從標題制備47c所示的化合物中獲得一種白色的固體(100%)。'H-NMRS(CDC13):2.20(s,3H)7.06-7.17(m,2H)7.34-7.50(m,6H)7,54(s,1H)8.71(d,J=5.77Hz,1H)制備482-氯-8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物a)8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l,7-萘啶-2(lH)-酮7-氧化物在氮氣氣氛下，向標題制備44c(3.1g，7.69mmol)所示的化合物在58mL二氯甲烷的中的冰冷卻溶液中加入間氯過氧苯甲酸(2.57g，11.53mmo1)。加入完全之后，將反應混合物在室溫下攪拌16個小時。用二氯甲烷(50mL)稀釋混合物，再用碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，并且在減壓下去除溶劑來產(chǎn)出作為一種固體的標題所示化合物(2.77g,86M)。b)2-氯-8-(2，6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物標題制備48a所示化合物(2.67g,6.36mmol)和氧氯化磷(27mL)的混合物，在密封的試管中在110。C下加熱2h。將反應冷卻，在其中倒入冰水，用濃縮的氨水將調(diào)節(jié)PH值到10-11。用乙酸乙酯(2X100mL)萃取溶液后，有機層用鹽溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，并且在減壓下去除溶劑。用異丙醇晶化(cristalised)殘余物來產(chǎn)出作為一種黃色固體的標題所示的化合物(].71g,62%)。!H誦NMRS(CDC13):7.06-7.17(m,2H),7.38(s，1H),7.41-7.55(m,5H)，8.32(d,J=7.4Hz，1H)。制備492-氯-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l,7-萘啶7氧化物a)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l,7-萘啶-2(lH)-酮(one)7氧化物將標題制備45c所示化合物(0.3g,0.81mmo1)、乙酸(8mL)和過氧化氫(27mL)的混合物，在密封的試管中在95'C下加熱16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋并且用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。有機層在硫酸鈉上干燥，并且在減壓下去除溶劑產(chǎn)出作為一種固體的標題所示的化合物(0.289g,85%)。b)2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l,7-萘啶7氧化物67根據(jù)在制備48b所表述的實驗步驟從標題制備49a所示的化合物中獲得的--種固體(62%)。(反應時間lh)'H-NMRS(DMSO-d6):7.34-7.48(m,3H),7.63-7.83(m,4H),7.86(s,1H),8.54(d，J=7.4Hz,1H)。制備502-氯-8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物a)8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l，7-萘啶-2(lH)-酮7-氧化物根據(jù)在制備48a所表述的實驗步驟從標題制備46c所示的化合物中獲得的一種固體(84%)。b)2-氯-8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在制備48b所表述的實驗步驟從標題制備50a所示的化合物中獲得的一種固體(34%)。(反應時間lh)'H-NMRS(CDC13):7.07-7.16(m,2H),7.37(d,J=1.7Hz,1H)，7.42-7.53(m，5H),7.61(d,J=7.0Hz,1H)，8.32(dd,J=7.5,2.1Hz,1H)。制備512-氯-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l，7-萘啶7-氧化物a)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l,7-萘啶-2(lH)-酮7-氧化物根據(jù)在制備48a所表述的實驗歩驟從標題制備47c所示的化合物中獲得的一種黃色固體(96%)。b)2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在制備48b所表述的實驗步驟從標題制備51a所示的化合物中獲得的一種固體(99%)。(反應時間lh)!H-固RS(CDC13):2.17(s，3H),7.05-7.16(m,2H),7.31-7.48(m,7H),8.33(d，J=7.4Hz,1H)。制備523_甲基_4-{4,4,5,5-四甲基-[1,3，2]二雜氧戊硼烷-2-基}-苯酚68在一個舒?zhèn)惪斯苤?，一種4-溴-3-甲基苯酚(805mg,4.23mmol)，4,4,5,5，4，，4，，5，，5，，-八甲基-[2,2，]二[[1，3,2]二雜氧戊硼垸](1.64g,6.45mmol)，[1,1，-二(二苯基-膦基)二茂(絡)鐵]二氯鈀(11)與二氯甲垸(l:l)(344mg,0.42mmol)的復合物，和在N,N，-二甲基甲酰胺(15mL)中的乙酸鉀(2.1g，21mmol)的混合物，在8(TC下加熱18小時。冷卻的混合物用乙酸乙酯稀釋，用水，鹽溶液洗滌，并且在硫酸鈉上干燥。在減壓下去除溶劑，殘留物通過在硅閃光上以色譜柱法提純，用(正)己烷/乙酸乙酯(7:1)作為洗提液，來產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(617mg,63%)?；疦MRS(CDC13):1.32(s，12H),2.49(s,3H),6.62-6.64(m，2H),7.64-7.69(d,J=10Hz,1H).制備531，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-硼酸在氬氣氣氛-78。C下，nBuLi(2.5M在(正)己烷中，2.38mL,5.97mmo1)被逐滴的加入到4-溴-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(lg,4.97mmol)和硼酸三異丙酯(1.49mL,6.47mmol)在50mL干四氫呋喃的溶液中。反應在該溫度保持3小時，接著升溫到室溫再立刻冷卻到0°C。用HCL2N來酸化溶液使PH=2，并且用NaOH2N來中和使PH:7，接著將它用乙酸乙酯(3x25mL)萃取，有機溶液用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并且在減壓下去除溶劑來產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(570mg,69%)。iH-NMR5(CD3OD):5.92(s，2H),6鑒6.86(m，3H)。制備54N畫(4-(4,4，5，5-四甲基-[l,3,2]二氧雜己硼烷(dioxaborolan)-2-基)-3-甲基苯基〉甲基磺酰胺a)(4-溴-3-甲基苯基)胺將活化的雷尼鎳@(0.4§)添加至一種l-溴-2-甲基-4-硝基苯在200mL甲醇中的懸浮液中，并且將混合物在氫氣氣氛(30磅)下攪拌3小時。在這之后，反應混合物通過賽力特@過濾，在減壓下去除溶劑，殘留物在真空下干燥來產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(3.4g，99%)。'H畫NMRS(CDC13):2.28(s，3H)，3.39(brs,2H)，6.38(d，J=8Hz,1H),6.55(s,1H)，7.27(d,J=8Hz，1H)。b)N-(4-溴-甲基苯基)甲基磺酰胺甲磺酰氯化物(2.64g，20.96mmo1)被逐滴的加入到標題制備54a所示的化合物(3.25g,17.47mmol)在87mL吡啶中的溶液，并將反應混合物在室溫下攪拌18個小時。將溶劑蒸發(fā)并且將殘留物在乙酸乙酯(250mL)和5。/。檸檬酸(125mL)之間隔開。有機層再一次用5%的檸檬酸洗滌，在硫酸鈉上干燥并且在減壓下蒸發(fā)掉溶劑來得到一種殘留物，將其通過在硅閃光上色譜柱法來提純，用二氯甲烷作為洗提液(洗脫)，來產(chǎn)出標題所示的化合物(3.7g，800/。)。'H-NMRS(CDC13):2.38(s，3H)，3.02(s,3H)，6.97(d,J=2和8Hz,lH),7,03(brs，lH),7.12(d，J=2Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H)。c)N,-(4,4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧雜己硼烷-2-基)-3-甲基苯基〉甲基磺酰胺在一個舒?zhèn)惪斯苤校环N制備54b標題所示的化合物(3.7g,14mmo1)，4，4,5,5，4，，4，，5，,5，,-八甲基-[2，2，]二[[1,3,2]二氧雜己硼垸基(dioxaborolanyl)](5.33g,21mmo1)，[l，l，-二(二苯基-膦基)二茂(絡)鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(l:l)(114mg,0.14mmol)的復合物，和在N,N，-二甲基甲酰胺(48mL)中的乙酸鉀(6.86g,70mmol)的混合物，在8(TC下加熱18小時。冷卻的混合物用乙酸乙酯稀釋，用水，鹽溶液洗滌，并且在硫酸鈉上干燥。在減壓下去除溶劑，殘留物通過在硅閃光上以色譜柱法提純，用二氯甲像乙酸乙酯(1:3)作為洗提液，來產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(1.9g，43%)。^隱NMR5(CDC13):L34(s,12H),2.53(s，3H)，3.02(s，3H)，6.75(brs，lH)，6.99(s,lH)，7.01(d,J=8Hz，1H),7.74(d,J=8Hz,1H)。制備5570叔丁基4-乙酰哌啶-l-羧酸酯3)叔丁基-4-{[甲氧基(甲萄蹈羰基}哌啶-1-羧酸酯向N,0-二甲基羥胺鹽酸鹽(894mg,9.17mmo1)，2-苯并三唑-l-基^，>1,:^，,>1，-四甲基脲六氟磷酸鹽(11!;)(3.48§,9.1711111101)和二異丙基乙胺(DIPEA)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中，小心地加入l-(叔丁氧羰基)哌啶-4羧酸(2g，8.73mmo1)，并將反應混合物在室溫下攪拌2天?；旌衔镉盟?200mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取，用5%擰檬酸水溶液洗滌，4%碳酸氫鈉水溶液，水和鹽溶液洗滌，再在硫酸鈉上干燥。在減壓下去除溶劑，殘留物通過在硅閃光上以色譜柱法提純，用乙酸乙酯作為洗提液(洗脫)，來產(chǎn)出一種微黃色油狀的標題所示的化合物(2.63g，99%)。!H國NMR5(CDC13):1.46(s,9H),1.63隱1.74(m，4H),2.70國2.84(m，3H),3.19(s，3H)，3.72(s,3H),4.11-4.18(m,2H)。b)叔丁基4-乙酰哌啶-l-羧酸酯將溴化甲基鎂(3M在二乙醚中，2.45mL，7.35mmol)逐滴加入到一種冰冷的標題制備55a所示的化合物(lg，3.67mmol)的溶液中，在氬氣氣氛下，將混合物在該溫度下攪拌18小時。加入冰使反應冷浸并激烈攪拌30分鐘?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。名}水洗滌并且在硫酸鈉上干燥。在減壓下去除溶劑，殘留物通過在硅閃光上以色譜柱法提純，用正己烷/乙酸乙酯(l:l)作為洗提液，來產(chǎn)出一種無色油狀的標題所示的化合物(680mg，82%)。'H-NMR5(CDC13):1.46(s,9H),1.41陽1.62(m，2H),1.78-1.88(m，2H)，2,17(m，3H),2.38畫2.54(m,lH),2.71-2.86(m,2H),4.05國4.15(m，2H)。制備56l-(l-叔丁基哌啶-4-基)乙醇a)l-叔丁基哌啶-4-腈l-叔丁基哌啶-4-酮(Amato，J.S.;Chung,J.Y丄.；Cvetovich，R丄；Gong,X.;McLaughlin,M.andReamer,R.A.J.Org.Chem.2005,70,1930)(500mg,3.22mmol)被加入一種對甲苯磺酰甲基胩(TOSMIC)(1.13g，5.80mmol)在l，2-二甲氧71基乙烷(20mL)的溶液中，在氬氣氣氛下，在室溫下攪拌10分鐘?；旌衔镉帽±鋮s接著加入純的乙醇(0.46mL)。叔丁醇鉀95%(1.32g，11.2mmo1)被逐步地加入，反應混合物在氬氣氣氛下在0-5"C下攪拌l小時，在室溫下攪拌3小時，并且在40。C下再多攪拌3小時。用水(100mL)稀釋反應，用HC12N中和，用NaOH2N重新堿化到PH^0，用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。結合的有機相用鹽溶液洗漆，在無水硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑得到680mg近褐(或棕)色的油狀物。用從Biotage⑧得到的在SPl系統(tǒng)上的閃光色譜來提純原油，用二氯甲烷/甲醇/NH40H(95:5:0.5)作為洗提液，一種油狀的殘留物被分離出來(220mg，34%)并且通過iHNMR鑒定作為最終產(chǎn)物。^-NMRS(DMSO-d6):1.12(s，9H)，1.71-1.81(m,2H)，1.90-2.00(m，2H),2.40畫2.50(m,2H)，2.75誦2.80(m，2H),2.93(m，lH)。b)l-(l-叔丁基哌啶-4-基)乙醇將溴化甲基鎂(3M在二乙醚中，1.45mL，4.35mmol)逐滴加入到一種冰冷的標題制備56a所示的化合物(174mg，1.048mmol)在四氫呋喃的溶液中，在氬氣氣氛下，將混合物在該溫度下攪拌18小時。加入冰使反應冷浸并激烈攪拌30分鐘，用HCl2N將其酸化(PI^2)，用NaOH2N將其重新堿化到PH=10,用乙酸乙酯萃取(3x80mL)。結合的有機相用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑得到118mg近褐(或棕)色的油狀物。用從Biotage得到的在SP1系統(tǒng)上的閃光色譜來提純原油，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(95:5:0.5)作為洗提液，產(chǎn)出一種近褐(或棕)色的油狀的標題所示的化合物(91mg，43%)。JH-畫RS(CDC13):1.12(s,9H),1.62-1.75(m，2H),1.89-1.96(m,2H),2.13-2.21(m，2H)，2.19(s,3H),2.30(m,1H),3.08-3.14(m，2H).實施例實施例14-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l,7-萘啶72向標題制備l所示的化合物(20mg，0.062mmol)在0.4mL冰醋酸中的溶液被加入乙醛(0.3mL)并且混合物在一個微波系統(tǒng)中("發(fā)起人60"(Initiator81乂^)來自于81(^§6@)在45分鐘內(nèi)被加熱到IO(TC。冷卻的反應被倒入水(50mL)中并且用2MNaOH將pH值調(diào)整到6-7。用乙酸乙酯(3x25mL)來萃取溶液。結合的有機層用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，在減壓下去除溶劑。殘余物用硅閃光上的色譜柱來提純，用正己烷/乙酸乙酯(8:2)作為洗提液，產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(12mg，56%)。L腿S(m/z):333(M+l)+。保持時間17分鐘。^-畫RS(CDCl3):2.15(s，3H)，7.03-7.17(m，2H)，7.33畫7.54(m,7H),8.67(d,J=6Hz,1H),9.04(d，J=4Hz，1H)。實施例24-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-l,7-萘啶根據(jù)在實施例1所表述的實驗步驟從標題制備2所示的化合物中獲得的一種白色固體(61%)。L腿S(m/z):3493(M+l)+。保持時間15分鐘。^-畫RS(CDCl3):3.74(s，3H)，7.02-7.18(m,4H)，7.40畫7.52(m,5H),8.67(d,J=6Hz，1H),9.03(d，J=4Hz，1H)。實施例34-[4-(2,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-8-基]-3-甲基苯酚根據(jù)在實施例1所表述的實驗步驟從標題制備3所示的化合物中獲得的一種白色固體(99%)。L腹S(m/z):349(M+l)+。保持時間15分鐘。^-畫RS(CDCl3):2.10(s，3H),6.70-6.76(m,2H),7.03-7.17(m,2H)，7.27-7.54(m，3H),7.55(d,J=4Hz,lH)，8.66(d，J=6Hz，lH),9.07(d，J=4Hz,lH)。73實施例48-(l,3-苯并氧-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-l,7，萘啶根據(jù)在實施例1所表述的實驗步驟從標題制備4所示的化合物中獲得的一種白色固體(59%)。L腹S(m/z):363(M+l)+。保持時間15分鐘。iH-NMRS(CDCl3):6.03(s,2H)，6.96-7.16(m,4H),7.27-7.43(m,2H),7.51(d,J-2和4Hz,lH),7.56(d,J=6Hz,lH)，8.71(d，J=6Hz，lH)，9.09(d,J=4Hz,lH)。實施例54-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-l,7-萘啶根據(jù)在實施例1所表述的實驗步驟從標題制備5所示的化合物中獲得的一種白色固體(20%)。LRMS(m/z):355(M+l)+。保持時間15分鐘。^-NMR5(CDCi3):7.03-7.16(m,4H),7.38國7.52(m,2H)，7.55畫7.62(m，2H),8.74(d,J=6Hz,1H)，9.05(d,J=4Hz,1H)。實施例64隱(2,4-二氟苯基)-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1，7-萘啶向標題實施例3所示的化合物(57mg，0.16mmo1)在1.5mL乙腈中的溶液中加入l-氯-2-甲氧基乙烷(22.6mg，0.24mmo1)和碳酸鉀(86mg，0.62mmo1)，并將混合物加熱到8(TC保持12小時。在減壓下將溶劑去除，殘留物通過色譜柱(<:-18硅來自沃特斯@，反相水/乙腈作為洗提液0%-60%)來得到一種白色固體的標題所示的化合物(9mg，9%產(chǎn)率)。L謹S(m/z):術(M+l)+。保持時間15分鐘。!H-NMRS(CDCl3):2.16(s，3H)，3.48(s，3H)，3.77-3.82(m，2H),4.18-4.23(m,2H),6.89-7.6(m，4H)，7.28-7.41(m,2H),7.48(dd，J=2和4Hz，lH),7.52(d，J=4Hz,lH)，8.66(d,J=6Hz,lH)，9.05(d,J=4Hz，lH)。實施例74-(2，4-二氟苯基)-8-[2-甲基-4-(2-嗎啉-4-基乙氧萄苯基]-1,7-萘啶向標題實施例3所示的化合物(57mg，0.16mmo1)在1.5mL乙腈中的溶液中加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(45mg,0.24mmol)和碳酸鉀(89mg，0.62mmo1)，并將混合物加熱到8(TC保持12小時。在減壓下將溶劑去除，殘留物通過色譜柱(C-18硅來自沃特斯②，反相水/乙腈作為洗提液0%-60%)來得到一種白色固體的標題所示的化合物(17mg，23%產(chǎn)率)。LRMS(m/z):462(M+l)+。保持時間IO分鐘。^-畫RS(CDCl3):2.15(s,3H),2.60-2.72(m,4H),2.85-2.93(m,2H),3.71-3.84(m,4H)，4.19-4.27(m，2H),6.88-7.10(m,4H),7.28-7.41(m，2H),7.48(dd,J=2and4Hz，1H)，7.52(d,J=4Hz,1H),8.65(d,J=6Hz，1H),9.05(d,J=4Hz,m)。實施例84-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲基苯基)-l，7-萘啶根據(jù)在實施例1所表述的實驗步驟從標題制備6所示的化合物中獲得的一種白色固體(66%)。L腿S(m/z):347(M+l)+。保持時間17分鐘。!H-NMRS(CDCl3):1.95(s,6H)，7.05-7.33(m,4H),7.40-7.54(m，4H),8.70(d,J=6Hz,1H),9.02(d,J=4Hz,1H)。實施例94-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲氧基苯基)-l,7-萘啶根據(jù)在實施例1所表述的實驗步驟從標題制備7所示的化合物中獲得的一種白色固體(47%)。L謹S(m/z):379(M+l)+。保持時間14分鐘。iH-NMRS(CDCl3):3.68(s,6H),6.75(d,J=8Hz,2H),7.02-7.14(m,2H),7.38隱7.52(m，3H)，7.41(d,J=8Hz,lH)，8.70(d,J=6Hz,lH),9.01(d，J=4Hz，lH)。實施例104-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶將硫磺酸98M(0.47mL)逐滴地加入到含標題制備1所示化合物(470mg，1.45mmo1)、無水硫酸鎂(940mg)和標題制備55所示的化合物(725mg，3.19mmo1)在15mL甲苯中的懸浮液中，將混合物在115'C油浴預熱下激烈攪拌。60分鐘后，反應冷卻后將溶劑去除。殘留物用乙酸乙酯洗滌，溶解在甲醇中，通過燒結的玻璃來過濾去除大多數(shù)的無機鹽。在減壓下去除溶劑，通過色譜柱(C-18硅來自沃特斯⑧，反相水/乙腈作為洗提液[O.P/。v/v緩沖的甲酸]0%-30%)來提純油狀物質。通過適當?shù)姆逐s將乙腈蒸發(fā)掉，將水相堿化到pH-10。用乙酸乙酯萃取，在硫酸鈉上干燥并且減壓下去除溶劑來得到一種白色固體的標題所示的化合物(542mg，90%產(chǎn)率)。LRMS(m/z):416(M+l)+。保持時間ll分鐘。!H-NMRS(DMSO腸d6):1.47-1.60(m,2H)，1.72-1.79(m，2H)，2.05(s,3H),2.47匿2.58(m，2H),2.88陽3.00(m,3H)，7.25-7.40(m，5H),7.45(dd,J=2和4Hz，lH),7.50隱7.74(m,3H),8.59(d，J=6Hz，1H)。實施例118-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶根據(jù)在實施例10所表述的實驗步驟從標題制備8所示的化合物中獲得的一種白色固體(84%)。L腹S(m/z):436，438(M+l)+。76保持時間14分鐘。'H-NMRS(DMSO-d6):1.45國1.60(m,2H)，1.70-1.80(m,2H),2.45-2.58(m,2H)，2.85-3,00(m,3H)，7.28誦7.40(m,lH)，7.45-7.65(m,6H),7.66-7.75(m,2H),8.60(d,J=6Hz,lH)。實施例124-(2,4-二氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶根據(jù)在實施例10所表述的實驗步驟從標題制備9所示的化合物中獲得的一種白色固體(97%)。L謹S(m/z):420(M+l)+。保持時間ll分鐘。'H-NMRS(DMSO-d6):1.45畫1.64(m，2H)，1.72-1.82(m，2H),2.48-2.60(m，2H),2.85-3.00(m,3H),7.28畫7.40(m,3H),7.50(dd,J=4和6Hz,lH),7.53-7.74(m,5H)，8.62(d,J=6Hz，lH)。實施例134-(2,4-二氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶根據(jù)在實施例10所表述的實驗步驟從標題制備5所示的化合物中獲得的一種白色固體(82%)。LRMS(m/z):438(M+l)+。保持時間ll分鐘。^-NMR5(DMSO-d6):1.45-1.62(m,2H),1.72-1.82(m,2H),2.45-2.60(m，2H),2.85-3.00(m,3H),7.22-7.40(m,3H),7.51-7.77(m，5H)，8.66(d,J=6Hz,lH)。實施例148-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶根據(jù)在實施例IO所表述的實驗步驟從標題制備IO所示的化合物中獲得的一種白色固體(40%)。L腿S(m/z):470,472，474(M+l)+。保持時間12分鐘。77'H-畫RS(CDCl3):1.65-2.20(m，4H)，2.70-3.25(m，2H),7.00隱7.15(m,2H)，7.35-7.60(m,6H)，8.67(d,J=6Hz,lH)。實施例154-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l，7-萘啶7氧化物向標題制備11所示的化合物(500mg，1.47mmo1)在2mL冰醋酸中的溶液中加入乙醛(2mL)并且混合物在一個微波系統(tǒng)中("發(fā)起人60"來自于Biotage)被加熱到IO(TC保持18小時。冷卻的反應被倒入水(50mL)中并且用2MNaOH將pH值調(diào)整到6-7。用乙酸乙酯(3x25mL)來萃取溶液。結合的有機層用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，在減壓下去除溶劑。殘余物用硅閃光上的色譜柱來提純，用正己烷/乙酸乙酯(3:7)作為洗提液，產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(232mg，45%)。L畫S(m/z):349(M+l)+。保持時間14分鐘。!H-NMRS(CDCl3):2,18(s,3H),7.03-7.18(m,2H),7,30-7.54(m,7H),8.33(d，J=8Hz,lH),8.96(d,J=6Hz,lH)。實施例164-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備12所示的化合物中獲得的一種白色固體(55%)。LRMS(m/z):365(M+l)+。保持時間13分鐘。iH-NMRS(CDCl3):3.80(s,3H)，7.02國7,21(m,4H),7.33-7.59(m,5H),8.32(d，J=8Hz，1H),8.96(d,J=4Hz,1H)。實施例174-[4-(2,4-二氟苯基)-7-氧化物-l,7-萘啶-8-萄-3-甲基苯基根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備13所示的化合物中獲得的一種白色固體(32%)。LRMS(m/z):365(M+l)+。保持時間12分鐘。iH-NMRS(CDCl3):2.09(s，3H),6.64-6.69(m，2H)，7.04-7.16(m，3H),7.38-7.44(m,2H),7.54(dd,J=2和8Hz,lH)，8.37(d，J=6Hz,lH),9.02(d,J=4Hz,lH)。實施例188-(l,3-苯二氧基-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備14所示的化合物中獲得的一種白色固體(54%)。LRMS(m/z):379(M+l)+。保持時間12分鐘。^-麗RS(CDCl3):6.00(d,J=2Hz,lH)，6.08(d,J=2Hz,lH)，6.99-7.15(m，5H)，7-35-7.41(m,2H)，7.50(dd，J=2和8Hz，lH),8.33(d,J=8Hz,lH),9.01(d,J=4Hz,lH)。實施例194-(2,4-二氟苯基)-8-(2.6-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備15所示的化合物中獲得的一種白色固體(17%)。LRMS(m/z):371(M+l)+。保持時間14分鐘。)H-麗R5(CDCl3):7.06-7.16(m,4H),737-7.55(m，3H),7.57(dd，J=2和6Hz，1H)，8.34(d,J=8Hz,1H),8.97(d,J=6Hz,1H)。實施例204-(2,4-二氟苯基)-8-(2.6-二甲基苯基H,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備16所示的化合物中獲得的一種白色固體(53%)。L腿S(m/z):363(M+l)+。保持時間14分鐘。'H-麗RS(CDC13):2.03(s，6H)，7.04-7.17(m,1H),7.11(d,J=8Hz,1H),7.22-7.26(m,2H),7.35(d，J=6Hz，1H)，7.38-7.47(m,2H),7.53(dd,J=2和8Hz,1H),8.36(d,J=8Hz,IH)，8.96(d,J=6Hz,IH)。實施例214-(2,4-二氟苯基)-8-(2.6-二甲氧基苯基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備17所示的化合物中獲得的一種白色固體(63%)。LRMS(m/z):395(M+l)+。保持時間13分鐘。!H-NMRS(CDCl3):3.74(s,6H),6.76(d,J=8Hz,2H),7.02-7.16(m,2H)，7.33(d,J=6Hz，lH),7.35-7.53(m,2H)，7.47(d,J=8Hz，lH)，8.30(d,J=8Hz，lH)，8.94(d，J=6Hz，lH)。實施例22N-{4-[4-(2，4-二氟苯基)-7-氧化-1,7-萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備18所示的化合物中獲得的一種白色固體(2P/。)。LRMS(m/z):442(M+l)+。保持時間12分鐘。!H-NMRS(CDCl3):2.15(s，3H),3.08(s,3H),7.04-7.23(m,5H),7.39國7,45(m,2H)，7.57(dd，J=2和6Hz，lH),8.00(brs，lH),8.37(d,J=8Hz，lH)，8.99(d，J=6Hz,lH)。實施例238-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備19所示的化合物中獲得的一種白色固體(85%)。L謹S(m/z):369，371(M+l)+。保持時間14分鐘。80'H-NMRS(DMSO-d6):7.30-7.41(m,lH),7.45-7.70(m，8H),8.38(d,J=8Hz,lH),8.94(d，J=4Hz,lH)。實施例244-(2,4-二氯苯基)-8-(2-氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備20所示的化合物中獲得的一種白色固體(51%)。LRMS(m/z):353(M+l)+。保持時間B分鐘。^-NMRS(DMSO-d6):7.30-7.42(m，lH),7.50-7.74(m,8H),8.38(d，片6Hz，lH)，8.96(d，J=4Hz,lH)。實施例258-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備21所示的化合物中獲得的一種白色固體(57%)。L腹S(m/z):403，405，術(M+l)+。保持時間14分鐘。^-NMR5(CDCl3):7.04-7.20(m,2H),7.39畫7.61(m，6H),8.33(d,片8Hz，lH)，8.96(d,J=6Hz,lH)。實施例264-(2,4-二氯苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，115。C時)所表述的實驗步驟從標題制備11所示的化合物中獲得的一種白色固體(43%)。L脂S(m/z):432(M+l)+。保持時間9分鐘。^-NMRS(CDCl3):1.8陽2.20(m,4H),2.15(s,3H)，2.80匿3.00(m，2H)，3.05陽3.35(m，3H),7.03-7.15(m,2H),7.29-7.43(m,6H),7.49(dd,J=4和8Hz,lH)，8.32(d,J=6Hz，lH)。81實施例278-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例IO所表述的實驗步驟從標題制備19所示的化合物中獲得的一種白色固體(27%)(90分鐘，在115°C)。LRMS(m/z):452，454(M+l)+。保持時間9分鐘。iH-NMRS(CDCl3):1.53-1.90(m,4H),2.64-2.76(m,2H)，2.82-3,OO(m,lH)，3.10-3.16(m,2H)，7.00-7.16(m,2H)，7.36-7.62(m,7H)，8.28(d,J=8Hz,lH)。實施例284-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115。C)所表述的實驗步驟從標題制備20所示的化合物中獲得的一種白色固體(75%)。L腹S(m/z):436(M+l)+。保持時間9分鐘。'H-NMRS(DMSO-d6):1.38-1.55(m,2H)，1.65-1.75(m,2H)，2.42-2.56(m,2H),2.75-3.00(m,3H)，7.30-7.40(m,3H)，7.50-7,72(m，6H),8.32(d,J=8Hz,1H)。實施例294-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115i:)所表述的實驗步驟從標題制備15所示的化合物中獲得的一種白色固體(68%)。L謹S(m/z):454(M+l)+。保持時間9分鐘。^-NMRS(CDCl3):1.65-1.95(m,4H),2.65-2.80(m，2H),2.85-3.00(m,lH)，3.10-3.25(m,2H),7.02畫7.16(m，4H),7.29-7.60(m,4H),8.28(d,J二8Hz,lH)。實施例308-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物82根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115。C)所表述的實驗步驟從標題制備21所示的化合物中獲得的一種白色固體(73°/。)。LRMS(m/z):486，488，490(M+l)+。保持時間9分鐘。，H-應R5(CDCl3):1.55-1.94(m,4H),2.64-2.77(m，2H)，2.84畫3.00(m,lH),3.08-3.20(m,2H),7.02-7.16(m,2H)，7.29-7.55(m，6H),8.28(d，J=8Hz,lH)。實施例314-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物將甲酸(0.075mL,1.99mmol)和甲醛(37o/o在水中)(0.15mL，1.99mmo1)加入至標題實施例29所示的化合物(90mg，0.199mmol)并將反應加熱到80°C保持4小時，在室溫下保持16個小時?；旌衔镏苯油ㄟ^色譜柱(C-18硅來自沃特斯@，反相水/乙腈作為洗提液0。/。-40。/。)來純化。通過適當?shù)姆逐s將乙腈蒸發(fā)掉，將水相堿化到pH40。用乙酸乙酯萃取，在硫酸鈉上干燥并且減壓下去除溶劑來得到一種微黃色固體的標題所示的化合物(70mg，75%產(chǎn)率)。LRMS(m/z):468(M+l)+。保持時間9分鐘。^畫NMRS(CDCl3):175-2.12(m,6H),2.30(s,3H),2.75畫2.84(m,1H),2.85國3.OO(m,2H),7.01-7.15(m,4H)，7.29(s，lH),7.34-7.58(m,3H)，8.28(d，J=8Hz,lH)。實施例328-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例31所表述的實驗步驟從標題實施例30所示的化合物中獲得的一種白色固體(58%)。LRMS(m/z):500，502，504(M+l)+。保持時間9分鐘。83'H-NMRS(CDCl3):1.75-1.90(m,4H),2.00-2.10(m,2H),2.27(s，3H),2.70陽2.80(m，lH)，2.84-3.00(m,2H)，7.01-7.16(m，2H)，7.29國7.51(m,5H),7.53(dd,J-4和6Hz,lH)，8.28(d,J=8Hz，lH)。實施例334-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物依次將2-溴丙烷(0.083mL，0.88mmo1)，碘化鉀(7mg，0.44mmo1)和碳酸鉀(61mg，0.44mmo1)加入到標題實施例29所示的化合物(100mg，0.22mmo1)在3mL乙腈的溶液中，并將混合物在8(TC下攪拌7小時，冷卻后，反應混合物通過燒結的玻璃來過濾去除大多數(shù)的無機鹽。在減壓下去除溶劑，通過色譜柱(018硅來自沃特斯@，反相水/乙腈作為洗提液0%-100%)來提純油狀物質。通過適當?shù)姆逐s將乙腈蒸發(fā)掉，將水相堿化到pH-lO。用乙酸乙酯萃取，在硫酸鈉上干燥并且減壓下去除溶劑來得到--種白色固體的標題所示的化合物(47mg，43%產(chǎn)率)。LRMS(m/z):596(M+l)+。保持時間9分鐘。^-NMRS(CDCl3):1.08(d,J=6Hz,6H)，1.80-2.10(m,4H),2.25-2.45(m,2H),2.80-2.88(m2H),2.94-3.04(m，2H)，7.01-7,16(m,4H),7.31-7.56(m,3H)，7.50(dd，J=2and8Hz，1H),8.29(d,J=8Hz,1H)。實施例348-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例33所表述的實驗步驟從標題實施例30所示的化合物中獲得的一種白色固體(73%)。L腿S(m/z):528，530，532(M+1)+.保持時間10分鐘84'H-NMRS(CDCl3):l.06(d,J=6Hz,6H),l.65陽2.00(m,4H),2.15國2.35(m，2H)，2.67-2.85(m，2H)，2.86-3.00(m,2H)，7.02-7.16(m,2H),7.31(s,lH)，7.37-7.55(m，5H),8.28(d，J=8Hz，lH)。實施例352-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物將硫磺酸98n/。(0.18mL)逐滴的加入到含標題制備15所示化合物(152mg，0.42mmo1)、無水硫酸鎂(365mg)和標題制備56所示的化合物(120mg，0.65mmo1)在4mL甲苯中的懸浮液中，在115。C油浴預熱下激烈攪拌。90分鐘后，反應冷卻后將溶劑去除。殘留物用乙酸乙酯洗滌，溶解在甲醇中，通過燒結的玻璃來過濾去除大多數(shù)的無機鹽。在減壓下去除溶劑，通過色譜柱(C-]8硅來自沃斯特②，反相水/乙腈作為洗提液0%-30%)來提純油狀物質。通過適當?shù)姆逐s將乙腈蒸發(fā)掉，將水相堿化到pH=10。白色固體沉淀物，它被過濾，水洗并在真空管(45°C)中干燥18小時，得到一種白色固體的標題所示的化合物(130mg，61%產(chǎn)率)。L腿S(m/z):5J0(M+l)+。保持時間IO分鐘。!H-NMRS(CDCl3):1.08(s,9H),1.71國1.85(m,2H)，1.94-1.97(m，2H),2.17-2.23(m,2H)，2.77(m，lH),3.08-3.12(m,2H),7.03畫7.13(m,4H),7.32(s,lH),7,38(m，lH)，7.48-7.56(m，2H),8.28(d,J=6Hz,lH)。實施例362-(l-叔丁基哌啶-4-基)-8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例35所表述的實驗步驟從標題制備21所示的化合物中獲得的一種白色固體(68%)。LRMS(m/z):542,544,546(M+l)+。保持時間IO分鐘。'H-NMRS(CDC13):1.08(s,9H)，1.73-1.81(m,2H),1.92-1.96(m,2H)，2.17-2.23(m,2H),2.77(m，lH),3.05-3.09(m,2H),7,04-7.14(m，2H)，7.32(s,lH),7.39-7.44(m，2H)，7.47-7.53(m,3H)，8.27(d,J=6Hz，lH)。實施例374-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶根據(jù)在實施例10所表述的實驗步驟從標題制備22所示的化合物中獲得的一種白色固體(77%)。LRMS(m/z):454,456(M+l)+。保持時間12分鐘。!H曙NMR5(CDCl3):1.95-2.10(m，2H),2.12畫2.30(m,2H)，2.90-3.20(m,3H),3.30-3,45(ra,2H),7.05-7.24(m,3H)，7.32-7.53(m,5H)，8.69(d,J=6Hz,lH)。實施例384-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶根據(jù)在實施例10所表述的實驗步驟從標題制備23所示的化合物中獲得的一種白色固體(36%)。LRMS(m/z):486，488，450，452(M+l)+。保持時間13分鐘。iH-畫R5(DMSO-d6):1.62-1.72(m,2H)，1.90-1.95(m,2H),2.45-2.55(m,2H)，2.74-2.80(m，1H)，3.09-3.12(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.55-7.72(m,5H),7.75-7.79(m,1H),8.32(s，1H,NH),8.66(d，J=4Hz，1H)。實施例394-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備24所示的化合物中獲得的一種白色固體(17%)。LRMS(m/z):387，389(M+l)+。保持時間15分鐘。86力-畫113(€0(:13):7.08-7.22(111,3印,7.34畫7.44(111,4印，7.51-7.60(0，1印,8.31((1,J=8Hz,lH),8.99(d,J=8Hz，lH)。實施例404-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備25所示的化合物中獲得的一種白色固體(16%)。L畫S(m/z):419,421,423,425(M+l)+。保持時間16分鐘。!H隱畫RS(CDCl3):7.27-7.57(m,8H)，8.30(d,J^6Hz,lH),8.98(d,^4Hz，lH)。實施例414-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2-氯苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115t:)所表述的實驗步驟從標題制備26所示的化合物中獲得的一種白色固體(34%)。LRMS(m/z):468，470，472(M+l)+。保持時間IO分鐘。iH-應R3(CDCl3):1.75-1.80(m,2H),1.92-1.94(m,2H),2.23-2.25(m，2H),2.70-2.78(m,lH),2.91-2.95(m,2H),7.17-7.22(m,lH),7.35-7.43(m，5H)，7.48國7.52(m,3H)，8.24(d,J=4Hz,lH)。實施例424-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115。C)所表述的實驗步驟從標題制備24所示的化合物中獲得的一種白色固體(34%)。LRMS(m/z):470，472(M+l)+。保持時間IO分鐘。!H-NMR5(CDCl3):1.58-1.74(m，2H)，1.87-1.93(m，2H),2.66畫2.77(m，2H),2.84陽3.OO(m,1H)，3.12-3.18(m，2H),7.05-7.25(m,4H)，7.32-7.39(m,3H),7.45畫7.60(m,1H),8.26(d,J=8Hz，lH)。實施例434-(2-氯畫4-氟苯基)-8-(2，6畫二氯苯基)畫2-哌啶-4-基-l,7誦萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115。C)所表述的實驗步驟從標題制備25所示的化合物中獲得的一種白色固體(36%)。LRMS(m/z):502，504，506，508(M+l)+。保持時間IO分鐘。H-NMRS(CDCl3):2.04-2.10(m，2H)，2.25-2.36(m,2H),3.00-3.10(m,2H)，3.19(m，1H),3.28-3.34(m,2H),7.16-7.26(m,2H),7.35-7.54(m,6H)，8.28(d，J=8Hz,1H)。實施例444-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例31所表述的實驗步驟從標題實施例42所示的化合物中獲得的一種白色固體(69%)。L函S(m/z):484，486(M+l)+。保持時間9分鐘。'H畫NMRS(CDCl3):1.69-1.95(m,4H)，2.04-2.08(m，2H),2.29(s,3H)，2.76畫2.80(m,1H),2.90-2.93(m,2H),7.05陽7.11(m,2H),7.18-7.21(m,lH)，7.25(s，lH)，7.33-7.38(m3H),7.47-7.55(m,lH)，8.25(d,J=4Hz，1H)。實施例454-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例31所表述的實驗步驟從標題實施例43所示的化合物中獲得的一種白色固體(17%)。LRMS(m/z):516，518，520，522(M+l)+。保持時間IO分鐘。88'H-畫RS(CDCl3):1.76-1.87(m,4H)，2.00-2.08(m，2H),2.27(s,3H)，2.76-2.80(m,1H),2.80陽2.93(m,2H)，7.05匿7.11(m，2H)，7.38-7.52(m,5H),7.55畫7.60(m,lH),8.24(d，J=4Hz,lH)。實施例464-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例33所表述的實驗步驟從標題實施例42所示的化合物中獲得的一種白色固體(30%)。L脂S(m/z):512，514(M+l)+。保持時間IO分鐘。iH隱NMRS(CDCl3):1.06(d，J=4Hz，1H),1.84-1.86(m,2H)，1.95-2.00(m,2H),2.26匿2.28(m,2H),2.74-2.80(m，2H)，2.94-2.97(m，2H),7.06-7.12(m，2H),7.16-7.21(m，1H)，7.31-7,38(m，4H),7.47-7.55(m,lH),8.25(d，J=4Hz,lH)。實施例474-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例33所表述的實驗步驟從標題實施例43所示的化合物中獲得的一種白色固體(67%)。LRMS(m/z):544，546，548，560(M+l)+。保持時間IO分鐘。^-醒R5(CDCl3):1.05(d，J=6Hz,1H)，1.73-1.83(m，2H),1.93-1.96(m,2H),2.22-2.27(m，2H)，2.69-2.75(m，lH),2.76-2.83(m,lH),2.91-2.94(m,2H)，7.17-7.22(m,lH),7.27(s,lH),7.35-7.44(m，4H)，7.48-7.51(m，2H),8.25(d，J=4Hz，lH)。實施例482-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例35所表述的實驗步驟從標題制備24所示的化合物中獲得的一種白色固體(67%)。LRMS(m/z):526，528(M+l)+。保持時間IO分鐘。iH陽固RS(CDCl3):1.09(s,9H),1.77-1.84(m,2H),1.96-2.00(m,2H),2.18-2.23(m,2H),2.79(m,lH)，3.09-3.13(m,2H),7.06-7.12(m,2H),7.18(dd,J=3和9Hz,lH),7.28(s，lH),7.32-7.38(m,3H),7.52(m,lH),8.25(d,J=9Hz,lH)。實施例492-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例35所表述的實驗步驟從標題制備25所示的化合物中獲得的一種白色固體(32%)。L腿S(m/z):558，560，562，564(M+l)+。保持時間IO分鐘。iH陽NMR5(CDCl3):1.08(s,9H),1.75-1.81(m,2H),1.93-1.96(m，2H),2.17-2.23(m,2H)，2.78(m,lH),3.06-3.10(m,2H),7.21(m,lH),7.29(s，lH),7.36-7.45(m,4H),7.49-7.53(m,2H),8.25(d,J=9Hz，lH)。實施例504-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶根據(jù)在實施例10所表述的實驗步驟從標題制備27所示的化合物中獲得的一種白色固體(71%)。LRMS(m/z):436，438(M+l)+。保持時間12分鐘。iH-NMRS(CDCl3):1.76-1.80(m,2H)，1.96隱2.00(m，2H)，2.74-2.80(m,2H)，2.99-3.01(m,lH)，3.17-3.20(m,2H),7.04-7.10(m，2H),7.25陽7.50(m,6H)，7.58隱7.62(m,lH),8.64(d,J=4Hz,lH)。實施例51904-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶根據(jù)在實施例10所表述的實驗步驟從標題制備28所示的化合物中獲得的一種白色固體(65%)。L腹S(m/z):468，470，472，474(M+l)+。保持時間12分鐘。JH-NMRS(CDCl3):1.76-1.80(m,2H)，1.96-2.00(m,2H),2.74-2.80(m,2H),2.99-301(m,1H),3.17-3.20(m,2H),7.31-7.51(m，8H),7.58-7.64(m,1H),8.63(d，J=4Hz,1H)。實施例524-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115"C)所表述的實驗步驟從標題制備29所示的化合物中獲得的一種白色固體(47%)。L腹S(m/z):452，454(M+l)+。保持時間9分鐘。'H-雇RS(CDCl3):1.72畫1.84(m，2H),1.95-2.00(m,2H)，2.70-2.86(m,2H),2.95誦302(m，lH)，3.16-3.25(m,2H),7.06-7,16(m,2H),7.28-7.63(m，7H),8.26(d,J=8Hz,lH)。實施例534-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115'C)所表述的實驗步驟從標題制備30所示的化合物中獲得的一種白色固體(43%)。L腹S(m/z):484，486，488，490(M+l)+。保持時間IO分鐘。!H-醒RS(CDCl3):1.75-1.82(m，2H),2.01-2.04(m,2H),2.78-2.84(m,2H)，3.OO(m，lH),3.17隱3.20(m,2H),7.27畫7.30(m,lH),7.38-7.54(m，7H),7.56-7.64(m，lH),8.24(d,J=6Hz,lH)。實施例544-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物91根據(jù)在實施例31所表述的實驗步驟從標題實施例52所示的化合物中獲得的一種白色固體(87%)。L腿S(m/z):466，468(M+l)+。保持時間9分鐘。!H-NMRS(CDCl3):1.85隱2.00(m,4H),2.04-2.15(m,2H),2.29(s,3H),2.75-2.82(m，lH)，2.90-2.94(m,2H)，7.04畫7.10(m，2H),7.26-7.37(m，3H),7.42-7.52(m,3H),7.59(dd，J=2和4Hz,lH),8.25(d,J=4Hz,lH)。實施例554-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例31所表述的實驗步驟從標題實施例53所示的化合物中獲得的一種白色固體(52%)。LRMS(m/z):498，500，502，504(M+l)+。保持時間IO分鐘。!H-NMRS(CDCl3):1.75-1.95(m，4H)，2.02-2.11(m,2H),2.28(s，3H)，2.75國2.82(m,1H),2.87-2.92(m,2H),7.28(s,lH),7.38-7.52(m,7H),7.60(dd，J-2和4Hz，lH),824(d,J=4Hz,1H)。實施例564-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2(l-異丙基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例33所表述的實驗步驟從標題實施例52所示的化合物中獲得的一種白色固體(49%)。LRMS(m/z):494，496(M+l)+。保持時間IO分鐘。!11-^1^5(^0(:13):1.08((1,=4他，1印，1.85-2.05(111，411),2.30-2.38(111，211)，2.80-2.90(m,2H),2.95-3.05(m,2H),7.07-7.12(m，2H),7.30-7.39(m,3H),7.44-7.55(m,3H),7.58-7.62(m,lH),8.25(d，J=4Hz，lH)。實施例574-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2(l-異丙基哌啶-4-基H，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例33所表述的實驗步驟從標題實施例53所示的化合物中獲得的一種白色固體(49%)。LRMS(m/z):526，528，530，532(M+l)+。保持時間IO分鐘。iH陽NMRS(CDCl3):1.07(d，J=6Hz，1H),1.65陽2.00(m，4H),2.15-2.35(m,2H),2.67-2.85(m，2H)，2.86-3.00(m,2H),7.30(s，lH),738隱7.52(m，7H),7.60(dd,卜2和4Hz，1H),8.24(d,J=4Hz，1H)。實施例582-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例35所表述的實驗步驟從標題制備29所示的化合物中獲得的一種白色固體(58%)。LRMS(m/z):508，510(M+l)+。保持時間IO分鐘。^誦NMRS(CDCl3):1.08(s，9H)，1.72-1.84(m,2H),1.95-1.99(m,2H)，2.16-2.24(m，2H)，2.78(m，lH)，3.08-3.12(m,2H),7.06-7.13(m,2H)，7.30(s,lH),7.33畫7.61(m，6H),8.24(d，J=6Hz,lH)。實施例592-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例35所表述的實驗步驟從標題制備30所示的化合物中獲得的一種白色固體(48%)。L腹S(m/z):540，542，544，546(M+l)+。保持時間IO分鐘。'H-NMRS(CDCl3):1.07(s,9H),1.73-1.82(m，2H),1.93-1.96(m,2H)，2.18畫2.23(m，2H),2.79(m，lH)，3.05-3.09(m,2H),7.30(s，lH),7.38-7.51(m，7H),7.60(m,lH),8.24(d，J=9Hz，lH)。實施例608-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-l,7-萘啶93根據(jù)在實施例1所表述的實驗步驟從標題制備31所示的化合物中獲得的一種白色固體(49%)。LRMS(m/z):349(M+l)+。保持時間16分鐘。!H畫NMRS(CDCl3):3.77(s，3H),7.05-7.19(m,4H),7.30(dd，J-2和8Hz，lH),7.42-7.57(m，4H)，8.65(d,J=6Hz，lH),9.02(d，J=4Hz,lH)。實施例618-(2，6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶根據(jù)在實施例1所表述的實驗步驟從標題制備32所示的化合物中獲得的一種白色固體(81%)。LRMS(m/z):341(M+l)+。保持時間16分鐘。^-NMRS(CDCl3):1.94(s,3H),2.00(s,3H),3.78(s，3H),7.10畫7.34(m,5H)，7.46-7.54(m,4H),8.62(d,J=6Hz,lH),8.99(d,J=4Hz，lH)。實施例62N-(4-[4-(2-甲氧基苯基)-l,7-萘啶-8-蜀-3-甲基苯基)甲基磺酰胺根據(jù)在實施例1所表述的實驗步驟從標題制備33所示的化合物中獲得的一種白色固體(52%)。L腿S(m/z):420(M+l)+。保持時間14分鐘。^-NMR5(CDCl3):2.18(s,3H),3.08(s,3H),3.78(s,3H),6.79(brs,lH)，7.10-7.19(m，4H)，7.30(dd,J=2和8Hz,lH),7.43-7.58(m,4H),8.60(d,J=6Hz,lH),9.02(d,J=4Hz，lH)。實施例638-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備34所示的化合物中獲得的一種白色固體(45%)。L固S(m/z):365(M+l)十。保持時間14分鐘。!H-NMRS(CDC13):3.78(s,3H),7.08-7.18(m,4H)，7.27陽7.31(m,1H),7.37(d,J=4Hz，1H),7.47-7.60(m,3H),8.27(d,J=6Hz,1H)，8.94(d,J=4Hz，1H)。實施例648-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備35所示的化合物中獲得的一種白色固體(49%)。LRMS(m/z):357(M+l)+。保持時間14分鐘。^隱畫RS(CDC13):2.02(s,3H)，2.07(s，3H),3.79(s,3H),7.09-7.25(m,4H)，7.30-7.40(m,2H),7.36(d,J=6Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,IH)，7.49-7.58(m,IH)，8.29(d，J=8Hz,1H),8.93(d,J=6Hz,IH)。實施例65N-(4-[4-(2-甲氧基苯基)-7-氧根-l,7-萘啶-8-蜀-3-甲基苯基)甲基磺酰胺根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備36所示的化合物中獲得的一種白色固體(24%)。L函S(m/z):436(M+l)+。保持時間12分鐘。iH-NMRS(CDCl3):2.14和2.19(2s，3H,非對映體)，3.07(s,3H),3.80(s,3H),7.06-7.20(m,4H)，7.27-7.41(m，3H),7.50-7.59(m,2H),8.12和8.16(2brs,lH,非對映體)，8.30(d,J=8Hz，lH)，8.96(d,J=4Hz,lH)。實施例668-(2-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備37所示的化合物中獲得的一種白色固體(25%)。L腿S(m/z):363-365(M+l)+。95保持時間14分鐘。!H國NMRS(CDCl3):3.79(s，3H),7.09-7.19(m,2H),7.26-7.37(m,2H)，7.46-7.65(m,6H)，8.26(d,J=8Hz,lH),8.93(d，J=6Hz，lH)。實施例674，8-二(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備38所示的化合物中獲得的一種白色固體(49%)。L謹S(m/z):359(M+l)+。保持時間13分鐘。^-NMRS(CDC13):3.78,3.19，3.80和3.82(4s，6H,非對映體),7.08-7.21(m，4H),7.27-7.58(m，6H)，8.24(d，J:6Hz,lH),8.93(d,J-4Hz,lH)。實施例688-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備39所示的化合物中獲得的一種白色固體(37%)。L駆S(m/z):397(M+)+。保持時間14分鐘。^-NMR5(CDCl3):3.80(s，3H),7.11國7.22(m，2H)，7.36(d，^4Hz,lH),7.36-7.41(m,lH),7.51-7.59(m，lH),7.63(d,J=8Hz，lH)，7.70-7.85(m,4H),8.33(d,J=8Hz,lH)，8.96(d,J=4Hz,lH)。實施例698-(2,6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備40所示的化合物中獲得的一種白色固體(59%)。L謹S(m/z):403(M+l)+。保持時間15分鐘。'H-NMR5(CDCl3):7.08-7.17(m，2H),7.41(d，J=4Hz,1H),7.48-7.62(m,1H)，7.70-7.86(m,4H),7.71(d,J=8Hz，lH),8.35(d,J=8Hz,lH),8.98(d，J=4Hz，lH)。實施例708-(2，6-二氯苯基)-4-[3陽(三氟甲基)苯基]-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備41所示的化合物中獲得的一種白色固體(57%)。LRMS(m/z):435，437，439(M+l)+。保持時間16分鐘。!H-NMRS(CDCl3):7.42(d,片6HzJH),7.44-7.57(m，3H),7.73-7.76(m,2H)，7.74(d,J=8Hz,lH),7.80-7.88(m，2H),8.34(d,J=8Hz，lH)，8.97(d,J=6Hz,1H)。實施例718-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115°C)所表述的實驗步驟從標題制備39所示的化合物中獲得的一種白色固體(43%)。LRMS(m/z):480(M+l)+。保持時間IO分鐘。、H-NMRS(CDCl3):1.75-1.95(m,2H),2.00-2.20(m,2H),2.75-3.00(m,2H)，3.00-3.10(m，1H),3.15-3.30(m，2H)，3.80(s，3H)，7.08-7.20(m,2H),7.27(s,1H):7..34-7.40(m,1H),7.50-7.60(m,2H)，7.70-7.85(m,4H),8.30(d,J=8Hz,1H)。實施例728-(2,6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115。C)所表述的實驗步驟從標題制備40所示的化合物中獲得的一種白色固體(31%)。L腹S(m/z):486(M+l)+。保持時間IO分鐘。97'H-NMRS(CDCl3):1.74-1.92(m,2H),1.98-2.08(m,2H)，2.76-2.90(m，2H),2.97-3.10(m,1H),3.20-3.30(m,2H),7.08隱7.16(m，2H),7.31(s，1H),7.47-7.85(m，6H)，8.32(d，J=8Hz,lH)。實施例738-(2,6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115"C)所表述的實驗步驟從標題制備41所示的化合物中獲得的一種白色固體(30%)。LRMS(m/z):518，520，522(M+l)+。保持時間ll分鐘。iH-畫R8(CDCl3):1.64-1.75(m,2H),1.85-1.95(m,2H)，2.66-2.80(m,2H),2.85-3.00(m,lH)，3.10-3.20(m,2H),7.30(s，lH),7.38-7.54(m，3H),7.67(d,J=8Hz,lH),7.70-7.85(m,4H),8.30(d,J=8Hz，lH)o實施例748-(2，6-二氟苯基)-4-.[4-(三氟甲基)苯基]-1,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備42所示的化合物中獲得的一種白色固體(51%)。L謹S(m/z):403(M+l)+。保持時間16分鐘。^-NMR5(CDCl3):7.09國7.17(m,2H),7.40(d,J-4Hz，lH)，7.48-7.60(m，lH),7.65(d，J=8Hz,2H),7.73(d，J=8Hz，lH)，7.87(d,J=8Hz,2H),8.35(d，J=8Hz,lH),8.99(d,J=4Hz,lH)。實施例758-(2,6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例15所表述的實驗步驟從標題制備43所示的化合物中獲得的一種白色固體(64%)。L謹S(m/z):435，437，439(M+l)+。保持時間16分鐘。98'H-NMRS(CDC13):7.41(d,J=6Hz,1H),7.46-7.57(m,3H),7.68(d,J=8Hz，2H),7.75(d,J=8Hz，lH),7.88(d,J=8Hz,2H)，8.34(d,J=8Hz，lH),8.97(d，J=4Hz,IH)。實施例768-(2,6-二氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10(90分鐘，在115。C)所表述的實驗步驟從標題制備42所示的化合物中獲得的一種白色固體(68%)。LRMS(m/z):486(M+l)+。保持時間11分鐘。iH-NMRS(CDCl3):1.62-1.74(m,2H),1.86-1.95(m,2H),2.64陽2.81(m,2H),2.85畫3.10(m,1H),3.13-3.22(m,2H),7.05-7.16(m,2H)，7.29(s,1H),7.46-7.57(m，1H)，7.63(d,J=8Hz，2H),7.63(d，J=8Hz,2H)，7.66(d,J=8Hz，lH),7.85(d,J=8Hz,2H),8.30(d,J=8Hz,lH)。實施例778-(2，6-二氯苯基)-4-[4陽(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例10所表述的實驗步驟從標題制備43所示的化合物中獲得的一種白色固體(40%)(90分鐘，在115°C)。LRMS(m/z):518，520，522(M+l)+。保持時間ll分鐘。'H-NMRS(CDCl3):1.62-1.74(m,2H)，1.82-1.95(m,2H),2.64-2.78(m，2H),2.85隱2.97(m，lH),3.10-3.18(m，2H),7.29(s，lH)，7.38-7.54(m,3H),7.67(d,J=8Hz，2H)，7.69(d,J=8Hz,lH),7.86(d,J=8Hz,2H)，8.29(d,J=8Hz,1H)。實施例788-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺a)4-[8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基H,7-萘啶-2-基氨基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯將標題制備44d所示的化合物(179mg，0.40mmol)和叔丁基4-氨基哌啶-l-羧酸酯(352mg,1.76mmol)在乙二醇單乙醚(2mL)中的混合物在130。C條件下99在密封的試管中加熱50小時。將反應冷卻，用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用水，鹽溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，在減壓下去除溶劑。殘留物通過色譜柱(C-18硅來自沃特斯@，反相水/乙腈作為洗提液0。/。-50。/。)純化，來得到一種固體的標題所示的化合物(60mg，26%)。b)8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺將實施例78a標題所示的化合物(177mg,0.31mmol)和鹽酸的二氧雜環(huán)乙垸(4M，lmL)溶液的混合物在室溫下攪拌90分鐘。在減壓下去除溶劑并且將殘留物在乙酸乙酯(30mL)和一種飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)之間隔開。有機溶液用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并且在減壓下去除溶劑來產(chǎn)出一種固體的標題所示的化合物(67mg,52%)。L腿S(m/z):485，487，489(M+l)+。保持時間12分鐘。'H陽NMRS(CDCl3):1.74-1.85(m，2H)，2.18-2.22(m，2H),2.68-2,74(m,2H),3.36-3.40(m,2H),3.76-3.80(m,1H)，5.16(d，J=6Hz，1H),6.78(s,1H)，7.02-7.12(m，2H),7.25-7.46(m,5H),8.38(brs,1H),8.46(d,J=6Hz，1H)。實施例794-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺a)4-[4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基H,7-萘啶-2-基氨基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯將標題制備45d所示的化合物(200mg,0.50mmo1)，叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(110mg,0.55mmol)和二異丙基乙胺(0.18mL,1.01mmol)在乙二醇單乙醚(2.5mL)中的一種混合物，在13(TC條件下在密封的試管中加熱50小時。將反應冷卻，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水，鹽溶液洗滌，.在硫酸鈉上干燥，在減壓下去除溶劑。殘留物通過在硅閃光上的色譜柱法用乙酸乙酯/正己烷(10-80%的乙酸乙酯)作為洗提液，來產(chǎn)出一種淺黃色固體的標題所示的化合物(108mg，38%)。b)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例79a所示的化合物中獲得一種白色固體(86%)。LRMS(m/z):453(M+l)+。保持時間11分鐘。iH-NMRS(CD30D):1,45(m,2H),2.06(d，J=12.6Hz，2H),2.55-2.63(m,2H),3.12(d,J=12.9Hz,2H)3.66-3.70(m，1H),6.93(s，1H),7.08-7.26(m,4H),7.35-7.37(m，IH)，7.51-7.55(m,2H),8.25(m，1H)。實施例808-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺a)4-[8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l,7-萘啶-2-基氨蜀哌啶-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例78a所表述的實驗步驟從標題制備46d所示的化合物中獲得。(未加工的)物質通過在硅閃光的色譜柱用乙酸乙酯/正己垸(1:2)作為洗提液來提純，來產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(35%)。b)8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺將實施例80a標題所示的化合物(30mg,0.055mmol)和在二氯甲烷中的三氟乙酸(0.5mL)的混合物，在室溫下攪拌2小時。在減壓卜一去除溶劑并且將殘留物在乙酸乙酉旨(30mL)和一種飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)之間隔開。有機溶液用鹽溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并且在減壓下去除溶劑來產(chǎn)出一種淺黃色固體的標題所示的化合物(21mg，84%)。L謹S(m/z):451，453(M+l)+。保持時間ll分鐘。^-畫R5(CDCl3):2-2.18(m,5H)，2.46-2.63(m,2H),3.09(d，J=12.1Hz，2H)，3.64-3.81(m，3H),4.73(d,J=7.0Hz，1H),6.69(s,1H),6.99-7.10(m,2H)，7.26-7.48(m,6H),8.38(d，J=5.5Hz,1H)。實施例814-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺a)4-[4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l,7-萘啶-2-基氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例79a所表述的實驗步驟從標題制備47d所示的化合物中獲得。(未加工的)物質通過在硅閃光的色譜柱用乙酸乙酯/正己垸(1:3)作為洗提液，來產(chǎn)出一種白色固體的標題所示的化合物(41%)。b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例81a所示的化合物中獲得的一種米黃色固體(89%)(反應時間2小時)。L腹S(m/z):431(M+l)+。保持時間9分鐘。!H-聖R5(CDCl3):1.23-1.36(m,2H),1.97(d,J=12.4Hz，2H),2.19(s，3H),2.50-2.57(m，2H),3.03(d,J=12.4Hz，2H)，3.62-3.71(m，1H),4.70(d,J=6.6Hz,1H)，6.68(s,1H),7-7.10(m,2H)7.20-7.29(m,5H),7.39-7.41(m，2H),8.36(d,J=5.5Hz，1H)。實施例828-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶a)4-[8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將標題制備44d所示的化合物(179mg，0.40mmol)和叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(165mg,0.88mmol)在乙二醇單乙醚(2mL)中的混合物在130。C條件下在密封的試管中加熱3小時。將反應冷卻，用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用7K，鹽溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，在減壓下去除溶劑。殘留物通過色譜柱(C-18硅來自沃特斯⑧，反相水/乙腈作為洗提液0。/。-60。/。)純化，來得到一種固體的標題所示的化合物(177mg，77%)。b)8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例82a所示的化合物中獲得的一種米黃色固體(52%)。102LRMS(m/z):471，473，475(M+l)十。保持時間12分鐘。H隱NMR5(CDCl3):3.16-3.19(m,4H),3.84-3.86(m，4H)，7.05隱7.13(m，3H),7.25-7.46(m,5H)，8.52(d，J=6Hz,lH)。實施例834-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶a)4-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l,7-萘啶-2-基]-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例82a所表述的實驗步驟從標題制備45d所示的化合物中獲得。(未加工的)物質通過在硅閃光的色譜柱用乙酸乙酯征己烷(8-100%的乙酸乙酯)作為洗提液，來產(chǎn)出一種淺黃色固體的標題所示的化合物(85%)。b)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例83a所示的化合物中獲得的一種淺黃色固體(81%)(反應時間2小時)。LRMS(m/z):439(M+l)+。保持時間ll分鐘。iH陽NMR5(CDCl3):2.91-2.94(m，4H)，3.57-3.60(m,4H),3.71(s,1H)，7-7.09(m，6H),7.30(dd,J=5.6,2.1Hz,lH)，7.37-7.43(m,lH)，8.43(d,J=5.5Hz,lH)。實施例848-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1,7-萘啶a)4隱[8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l，7-萘啶-2-基]-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例82a所表述的實驗步驟從標題制備46d所示的化合物中獲得。(未加工的)物質通過在硅閃光的色譜柱用乙酸乙酯/正己垸(4:1)作為洗提液，來產(chǎn)出一種淺黃色固體的標題所示的化合物(81%)。b)8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例84a所示的化合物中獲得的一種黃色固體(16%)(反應時間l小時)。L脂S(m/z):437，439(M+l)+。保持時間ll分鐘。^-NMR5(CDCl3):2.90-2.95(m,4H),3.55隱3.60(m,4H),6.99-7.12(m,3H)，7.25-7.29(m，lH),7.35-7.42(m，3H)，7.46-7.56(m，2H),8.39(d,J=5.5Hz,lH)。實施例854-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶a)4-[4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-l，7-萘啶-2-基]-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例82a所表述的實驗步驟從標題制備47d所示的化合物中獲得。(未加工的)物質通過在硅閃光的色譜柱用乙酸乙酯/正己垸(1:3)作為洗提液，來產(chǎn)出一種淺黃色固體的標題所示的化合物(70%)。b)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶根據(jù)在實施例78b所表述的實驗歩驟從標題實施例85a所示的化合物中獲得的一種黃色固體(71%)(反應時間1小時)。L腹S(m/z):417(M+l)+。保持時間IO分鐘。iH-NMRS(CDCl3):2.20(s,3H),2.89國2.92(m,4H)，3.54-3.57(m，4H),7.00-7.10(m,3H),7.21-7.23(m,lH),7.26-7.32(m,3H)，7.39-7.45(m,2H),8.37(d,J=5.5Hz,lH)。實施例868匿(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物3)4-[8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-7-氧-1,7-萘啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯將制備481標題所示的化合物(30011^,0.6911111101)和叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(302mg,1.5lmmol)和二異丙基乙胺(194mL,1.51)在乙二醇單乙醚(3.6mL)中的混合物在130。C條件下在密封的試管中加熱2小時30分鐘。將反應冷卻，用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用水，鹽溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，在減壓下去除溶劑。殘留物通過色譜柱(018硅來自沃特斯@，反相水/乙腈104作為洗提液0Q/。-50y。)純化，來得到一種固體的標題所示的化合物(105mg，25%)。b)8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺7-氧化物根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例86a所示的化合物中獲得的一種黃色固體(48%)。L脂S(m/z):501，503，505(M+l)+。保持時間IO分鐘。'H-NMR5(CDCl3):1.26-1.33(m，2H),1.94-1.98(m,2H),2.42-2.50(m,2H)，3,03-3.07(m，2H),3.51-3.58(m,1H),4.93(d,J=6Hz,1H),6.54(s,1H),7.02-7.12(m，2H)，7.27-7.49(m，5H)，8.08(d,J=9Hz,1H)。實施例874-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺7-氧化物3)4-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-氧-1,7-萘啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例78a所表述的實驗步驟從標題制備49d所示的化合物中獲得(反應時間3小時)。(未加工的)物質通過在硅閃光的色譜柱用乙酸乙酯/正己烷(4:1)作為洗提液，來產(chǎn)出一種標題所示的淺黃色固體的化合物(46%)。b)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例87a所示的化合物中獲得的一種白色固體(74%)(反應時間l小時)。LRMS(m/z):468(M+l)+。保持時間9分鐘。^隱畫RS(CD30D):1.36-1.43(m,2H),1.92-1.99(m,2H),2.15(s,1H),2.42-2.53(m,2H),2.99-3.06(m，2H),3.57-3.66(m，1H),6.81(s，1H),7.12-7.23(m,4H),7.47-7.64(m,3H),8.09(d,J=6.6Hz,1H)。105實施例884-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物豐-[8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-氧-1，7-萘啶-2-基氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例78a所表述的實驗步驟從標題制備50b所示的化合物中獲得(反應時間48小時)。(未加工的)物質通過在硅閃光上的色譜柱用乙酸乙酯/正己烷(2:1)作為洗提液，來產(chǎn)出一種標題所示的黃色固體的化合物(39%)。b)8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例88a所示的化合物中獲得的一種黃色固體(80%)。LRMS(m/z):467，469(M+l)+。保持時間9分鐘。^隱NMRS(CDCl3):1.23-1.28(m,2H),1.86-1.98(m，2H),2.45(t，J=12.1Hz,2H),2.98-3.05(m,2H,3.46-3.61(m,1H),4.85(d,J=6.6Hz，1H)，6.51(s,1H):6.98-7.12(m，2H),7.20-7.25(dd,J=7.2,2.1Hz，2H),7.38-7.44(m,3H),7.52-7.57(m，1H)8.06(d,J=7.4Hz，1H)。實施例894-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺7-氧化物a)4-[4-(2,4-二氟苯基)-7-氧-8-(2-甲基苯基)-l,7-萘啶-2-基氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例78a所表述的實驗步驟從標題制備51b(59M)所示的化合物中獲得的一種米黃色固體(反應時間17小時)。b)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例89a所示的化合物中獲得的一種米黃色固體(56%)(反應時間2小時)。L腹S(m/z):447(M+l)+。保持時間9分鐘。^陽畫R5(CDCl3):1.22-133(m，2H),1.83-1.95(m,2H),2.18(s，3H),2.45(t,J=12.lHz,2H),3.0(d，J=12.1Hz,2H)，3.45-3.54(m,lH),4.81(d,J=5.5Hz,lH),6.50(s,lH),7.01-7.10(m,2H)，7.18-7.21(m，lH),7.26-7.40(m,6H),8.05國8.08(m,1H)。實施例908-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌啶-l-基-l,7-萘啶7-氧化物a)4-[8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-氧-l,7-萘啶-2-基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例82a所表述的實驗步驟從標題制備48b(39。/。)所示的化合物中獲得的一種固體(反應時間1小時30分鐘)。b)8-(2，6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例卯a(chǎn)所示的化合物中獲得的一種固體(52%)。L腹S(m/z):487，489,491(M+l)+。保持時間9分鐘。^-畫RS(CDCl3):2.85-2.88(m，4H),3.49-3.52(m,4H),6.87(s,lH),7.01-7.11(m,2H),7.25-7.48(m,5H)，8.06(d，J=6Hz，lH)。實施例914-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶7-氧化物a)4-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-氧-l,7-萘啶-2-基]-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例82a所表述的實驗步驟從標題制備49b所示的化合物中獲得。(未加工的)物質通過在硅閃光上的色譜柱用乙酸乙酯/正己烷(4:1)作為洗提液，來產(chǎn)出一種標題所示的米黃色固體的化合物(44%)。b)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例91a所示的化合物中獲得的一種黃色固體(75%)。(反應時間1小時)。L腿S(m/z):454(M+l)+。保持時間9分鐘。!H-應R8(CDCl3):2.87-2.91(m，4H),3.53-3.57(m,4H),6.87(s，lH)，7.03-7.08(m,4H),7.23-7.25(m,lH)，7.33-7.38(m,lH)，7.42-7.51(m，lH)，8.07(d,J=7.1Hz,lH)。實施例928-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌啶-l-基-l,7-萘啶7-氧化物a)4-[8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-7-氧-l，7-萘啶-2-基]-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例82a所表述的實驗步驟從標題制備50b所示的化合物中獲得(反應時間1小時)。(未加工的)物質通過在硅閃光上的色譜柱用乙酸乙酯Z正己垸(4:1)作為洗提液，來產(chǎn)出一種標題所示的米黃色泡沫的化合物(82%)。b)8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例92a所示的化合物中獲得的一種黃色固體(59%)(反應時間1小時)。L窗S(m/z):452，454(M+l)+。保持時間9分鐘。iH-NMR8(CDCl3):2.88-2.89(m,4H),3.51-3.52(m,4H),6.86(s，lH),7.01-7.12(m,2H)，7.22-7.26(m,lH),7.41畫7.44(m，4H),7.55-7.59(m,lH),8.07(d,J-7.1Hz,lH)。實施例934-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-l-基-l，7-萘啶7-氧化物a)4-[4-(2,4-二氟苯基)-7-氧-8-(2-甲基苯基)-l，7-萘啶-2-基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例82a所表述的實驗步驟從標題制備51b所示的化合物中獲得(反應時間4小時)。(未加工的)物質通過在硅閃光上的色譜柱用乙酸乙酯/正己烷(40-60%的乙酸乙酯)作為洗提液，來產(chǎn)出一種標題所示的黃色固體的化合物(58%)。108b)4陽(2，4-二氟苯基)-8-(2畫甲基苯基)-2陽哌嗪-l-基-l,7-萘啶7畫氧化物根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例93a所示的化合物中獲得的一種固體(82%)(反應時間2小時)。L腹S(m/z):433(M+l)+。保持時間8分鐘。^-NMRS(CDCl3):2.18(s,3H),2.85(brs,4H),3.48(brs,4H)，6.85(s，1H)，7,01-7.10(m,2H),7.19(d,J=6.6Hz,lH)，7.27-7.42(m,5H)，8.06(d,J=7.1Hz,lH)。實施例948-(2，6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-(l，2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶-2胺7-氧化物根據(jù)在實施例86a所表述的實驗步驟從標題制備48b所示的化合物中獲得的一種固體(22%)。L腿S(m/z):571，573，575(M+l)+。保持時間IO分鐘。!H隱畫RS(CDCl3):1.11(s,6H)，1.45(s,6H),1.90-1.94(m,2H)，2.29-2.38(m,2H),2.66(s,3H),4.30-4.35(m,1H),6.16(d,J=6Hz,1H),6.64(s,1H)，7.00-7.10(m,2H),7.27-7.45(m，5H),8.07(d,J=9Hz,1H)。實施例958畫(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧)-l,7-萘啶7-氧化物a)4-[8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l，7-萘啶-2-基氧]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯將制備48b標題所示的化合物(308mg,0.70mmo1)，叔丁基4-羥基哌啶-1-羧酸酯(340mg，1.69mmo1)，氫氧化鉀(79mg，1.41mmol)和1,4，7,10,13，16-六氧雜環(huán)十八烷(74mg,0.28)在甲苯(3mL)中的一種混合物，在110。C條件下在一小瓶中加熱3小時。將反應冷卻，過濾并通過在硅閃寸上的色譜柱用正己烷/乙酸乙酯(0-100%的乙酸乙酯)作為洗提液，來產(chǎn)出一種固體的標題所示的化合物(172mg，40%)。109b)8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧)-l，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例95a所示的化合物中獲得的一種黃色的固體(37%)。L窗S(m/z):502，504，506(M+l)+。保持時間IO分鐘。iH-NMRS(CDCl3):2.02-2.05(m,4H)，2.98-3.00(m，2H),3.19-3.28(m,2H),4.91(m,1H),6.91(s，1H)，7.05-7.15(m,2H),7.39-7.51(m,5H)，8.25(d,J=6Hz，1H),8.50(brs,1H)。實施例964-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧)-l,7-萘啶7-氧化物a)4-[4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧-l，7萘啶-2-基氧]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯根據(jù)在實施例95a所表述的實驗步驟從標題制備49b所示的化合物中獲得的一種白色的固體(29%)。b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧>1，7-萘啶7-氧化物根據(jù)在實施例78b所表述的實驗步驟從標題實施例96a所示的化合物中獲得的--種固體(83%)。(反應時間1小時)。L脂S(m/z):470(M+l)+。保持時間9分鐘。!H隱NMRS(CD30D):0.87-0.96(m,1H),1.26-1.32(m，1H),1.59-1.69(m,2H),1.96-2.0(m,2H),2.51-2.58(m,2H),3.0-3.07(m，2H),7.10(s，1H),7.18-7.30(m，4H),7.55-7.72(m,3H)，8.33(d,J=7.1Hz,1H)。組成實施例1根據(jù)以下配方制備50000個膠囊每個含有l(wèi)OOmg的8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物(活性組分)活性組分5Kg乳糖一水合物服g110<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>步驟以上的組分通過一個60目的篩子篩分，裝入一種合適的混合器并填充入50000個膠質膠囊。組成實施例2根據(jù)以下配方制備50000片藥片每個含有50mg的8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-l,7-萘啶7-氧化物(活性組分)<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>步驟將所有的粉末通過一種具有0.6mm孔洞的粗篩，接著在適合混合器中混合20分鐘并用9mm盤和平的斜刃凸模將其壓制成300mg的藥片。藥片的崩解時間在3分鐘左右。權利要求1.一種分子式(I)的化合物其中R1表示一個鹵素原子，一個C1-4烷基基團隨意地被一個，兩個或三個鹵素原子或C1-4烷氧基基團取代。R2代表一個鹵素原子或者一種選自羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷氧基-C1-4烷氧基，嗎啉-C1-4烷氧基，C1-4鏈烷磺胺和C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基甲酰的基團。R3代表一個氫原子或者一個分子式為-L-G1的基團，其中L是選自一種直接的鍵合，-O-，-S-和-NH-組成的群的連接物，G1是一個選自芳(香)族化合物或非芳(香)族雜環(huán)化合物的環(huán)狀系統(tǒng)，所述環(huán)狀系統(tǒng)的環(huán)隨意地被選自鹵素原子，氨基，單或二C1-4烷氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基和C3-6環(huán)烷基基團中的一個或兩個基團所取代。n是一個從0-4的整數(shù)m是一個從0-4的整數(shù)x有一個為零或者為一的值；或由此藥學上可容許的鹽。2.如權利要求1所述化合物，其特征在于，x的值為l。3.如權利要求1或2任一項所述的化合物，其特征在于，n為1或2且每個R1獨立地代表一個卣素原子或一個CL4烷基基團。4.如權利要求3所述化合物，其特征在于，至少一個基團W在相對碳原子的鄰位上，經(jīng)由該碳原子，苯基基團連接到萘癥原子核上。5.如權利要求4所述化合物，其特征在于，n為2，且兩個基團W都是鹵素原子。6.如權利要求5所述化合物，其特征在于，兩個基團Ri選自氯或氟原子。7.如任一項前述的權利要求所述化合物，其特征在于，m為l或2且每個W獨立地代表一個鹵素原子或一個d—4烷基基團。8.如權利要求7所述化合物，其特征在于，至少一個基團f在相對碳原子的鄰位上，經(jīng)由該碳原子，苯基基團連接到萘啶原子核上。9.如權利要求8所述化合物，其特征在于，m為2且兩個基團f在相對碳原子的鄰位上，經(jīng)由該碳原子，苯基基團連接到萘啶原子核上。10.如權利要求9所述化合物，其特征在于，兩個W基團都是鹵素原子。11.如權利要求10所述化合物，其特征在于，兩個W基團是相同的且選自氯或氟原子。12.如任一項前述的權利要求所述的化合物，其特征在于，R3代表一個氫原子或一個分子式為-L-^的基團，其中L是選自一種選自直接的鍵合，-O-,-S-和-NH-組成的群的連接物，且d是選自可隨意取代的，含氮的，芳香烴的或非芳香烴的雜環(huán)的環(huán)狀系統(tǒng)。13.如權利要求12所述化合物，其特征在于，W代表一個氫原子或一個其中G2是一個選自-CH-和-N-的基團的兩者之一，p和q是獨立的0，l或2，RM戈表一個氫原子或直的或枝狀的CM垸基基團，且每個R5獨立地代表一個氫原子或一個甲基基團。14.如權利要求13所述化合物，其特征在于，RM戈表一個氫原子或一個基團l-叔丁基哌啶-4-基。15.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為以下之一4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲苯基)-l,7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-l,7-萘啶4-[4-(2，4-二氟苯基)-l，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯酚8-(l，3-苯并二惡茂基-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-l，7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l,7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲苯基]-l，7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-[2-甲基-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-l，7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二甲基苯基)-l,7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲氧苯基)-l,7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶8-(2氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶8-(2，6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1,7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物4-[4-(2,4-二氟苯基)-7-氧化物-l，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯酚8-(l,3-苯并二惡茂基-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二甲基苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二甲氧基苯基)-l，7-萘啶7-氧化物N-H-[4-(2,4-二氟苯基)-7-氧化物-l,7-萘啶-8-萄-3-甲基苯基》甲基磺酰胺8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,7-萘啶7-氧化物4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2，4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物2-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-l，7-萘啶7國氧化物2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶4-(2-氯-4-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2-氯苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物2-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-2-(l-甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l,7-萘啶7-氧化物4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-l，7-萘啶7-氧化物2-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-l，7-萘啶7-氧化物2-(l-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-l，7-萘啶8-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶1^_{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶-8-萄-3-甲基苯基}甲基磺酰胺8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶7-氧化物N書-[4-(2-甲氧基苯基)-7-氧化物-l,7萘啶-8-基]-3-甲基苯基》甲基磺酰胺8-(2-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-l,7-萘啶7-氧化物4，8-雙(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶7-氧化物8-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲萄苯基]-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l，7-萘啶7-氧化物8-(2，6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物8-(2-甲氧基苯萄-4-[3-(三氟甲萄苯萄-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物8畫(2,6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯萄-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-l，7-萘啶7-氧化物8-(2，6-二氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基傳基]-1,7-萘啶7-氧化物8-(2，6-二氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1,7-萘啶7-氧化物8-(2，6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌疲-4-基-1，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺8-(2,6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1,7-萘啶4-(2,4-二氟苯基>8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-1,7-萘啶8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物8-(2-氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-l，7-萘啶-2-胺7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶7-氧化物8-(2-氯苯基)誦4陽(2,4-二氟苯基)-2-哌嗪-l-基-l,7-萘啶7畫氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-l-基-l，7-萘啶7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-N-(l,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-l,7-萘啶-2-胺7-氧化物8-(2,6-二氯苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧基)-l，7-萘啶7-氧化物4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧基)-l,7-萘啶7-氧化物。16.如權利要求1~15任一項所述的化合物在治療容易被p38裂原活化蛋白激酶抑制劑改善的病理情況或疾病中的應用。17.—種藥物組合物，包含如權利要求115任一項所定義的化合物混合制藥學上可接受的稀釋液或載劑。18.如權利要求115任一項所定義的化合物在生產(chǎn)用來治療容易被p38裂原活化蛋白激酶抑制劑改善的病理情況或疾病的藥劑中的應用。19.如權利要求18所述應用，其特征在于，所述病理情況或疾病為風濕性關節(jié)炎，缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠脈綜合癥，慢性阻塞性肺病，克羅恩病，腸易激綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，骨質疏松癥，阿耳茨海默氏病，類風濕性脊椎炎，牛皮癬，動脈硬化，骨關節(jié)炎，多發(fā)性骨髓瘤。20.—種用來治療遭受一種容易被p38裂原活化蛋白激酶抑制劑改善的病理情況或疾病的主體的方法，其特征在于，所述^法包含給予所述主體一有效量的如權利要求115任一項所定義的化合物。21.如權利要求20所述方法，其特征在于，所述病理情況或疾病為風濕性關節(jié)炎，缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠脈綜合癥，慢性阻塞性肺病，克羅恩病，腸易激綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，骨質疏松癥，阿耳茨海默氏病，類風濕性脊椎炎，牛皮癬，動脈硬化，骨關節(jié)炎，多發(fā)性骨髓瘤。22.—種組合物產(chǎn)品包含(i)如權利要求1~15任一項所述化合物；以及(ii)另一種化合物選自(1)M3毒蕈堿受體的對抗劑，(2)p2-激動劑，G)PDE4抑制劑，(4)糖皮質激素，(5)白細胞三烯D4對抗劑，(6)EGFR-激酶抑制劑，(7)A2B腺苷受體的對抗劑，(8)NK1受體對抗劑，(9)CRTh2對抗劑，(10)酪氨酸激酶激酶抑制劑，(11)CCR3對抗劑和(12)VLA-4對抗劑(13)DMARD(疾病調(diào)節(jié)抗風濕藥物)對于同時的、個別的或連續(xù)的用途在人體或動物體上的治療。全文摘要本發(fā)明涉及一種具有分子(I)結構的新型的p38裂原活化蛋白激酶抑制劑，包括了它們的制備過程，包含它們的處方組成和它們在治療上的應用。文檔編號C07D471/06GK101501034SQ200780029120公開日2009年8月5日申請日期2007年8月7日優(yōu)先權日2006年8月9日發(fā)明者勞拉·比達爾希斯佩爾特,文塞斯勞·盧默斯阿馬多爾,胡安弗朗西斯科·卡圖爾拉哈瓦洛耶斯申請人:奧米羅實驗室有限公司