專利名稱：：新型頭孢菌素化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型頭孢菌素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2、
背景技術(shù)：
頭孢抗生素是廣泛用于臨床的抗菌藥物，己發(fā)展到第四代，但由于臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用，致使細(xì)菌對(duì)頭孢類抗生素產(chǎn)生耐藥性，極大的影響了頭孢類抗生素的抗菌療效，影響了其在臨床上的應(yīng)用。特別是由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌以及耐藥腸球菌引起的傳染病己成為嚴(yán)重的臨床問題，使得尋找新型抗生素成為臨床急需。鹽酸頭孢吡肟是第四代頭孢菌素，抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陰性菌具有良好的抗菌活性，然而其對(duì)于臨床分離菌株的效果不能令人滿意，結(jié)構(gòu)式如下-3、
發(fā)明內(nèi)容為了克服臨床上廣泛的耐藥性，使感染性疾病得到更好的治療，本發(fā)明提供了新型頭孢菌素化合物，其具有廣譜、高效、耐藥性小的特點(diǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1、W分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基；RM戈表氫原子，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的C"烷基，被Cm蹤基取代或未被取代的36元環(huán)垸基、芳基或芳烷基，鏈烯基或炔基；W代表氫原子或羧基保護(hù)基；RS選自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或未被取代的下列結(jié)構(gòu)式所示的基團(tuán):所述的取代基選自羧基，氨基，羥基，d-6垸基或被羥基取代的CL6烷基；X代表CH或N。優(yōu)選為其中R'、W分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；⒁阴；⑹宥⊙趸驶?、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；R3代表氫原子，甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，異丁酸基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，苯基，苯甲基或芐基；W代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述的羧基保護(hù)基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基或?qū)ο趸S基；R5選自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或未被取代的下列結(jié)構(gòu)式所示的基團(tuán)所述的取代基選自羧基，氨基，羥基，CM烷基或被羥基取代的CM烷基；X代表CH或N。進(jìn)一步優(yōu)選為其中R1、W分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基，選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲?；⑹宥⊙趸驶?、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基或?qū)籽趸S氧基羰基RMt表氫原子，甲基，乙基或異丁酸基；W代表氫原子或羧基保護(hù)基，或所述的羧基保護(hù)基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基或?qū)ο趸S基；RS選自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或未被取代的下列結(jié)構(gòu)式所示的基團(tuán)所述的取代基選自羧基，氨基，羥基，甲基，乙基或羥基乙基；X代表CH或N。更進(jìn)一步優(yōu)選為其中R'、112分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自甲基、叔丁基或甲酰基；W代表氫原子，甲基，乙基或異丁酸基；R"代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述的羧基保護(hù)基選自甲基、烯丙基或芐基；RS選自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或未被取代的下列結(jié)構(gòu)式所示的基團(tuán):所述的取代基選自氨基，甲基，乙基或羥基乙基X代表CH或N。本發(fā)明所述的"C,-6烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。本發(fā)明所述的"36元環(huán)垸基"包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)乙基等。本發(fā)明所述的"芳基"包括苯基、萘基等。本發(fā)明所述的"芳烷基"包括芐基、苯乙基等。本發(fā)明所述的"鏈烯基"包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或者l,l-二甲烯丙基等。本發(fā)明所述的"炔基"包括乙炔基、丙炔基或者丁丙基等。本發(fā)明所述"氨基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)，此類基團(tuán)的實(shí)例包括重氮基、甲基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋卩南甲基、2,2,2-三氯甲基、2-鹵代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅垸基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?、2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基、2-磷鎗基乙基、1，1-二甲基-3-(^>^-二甲基甲酰氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對(duì)苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2，2,2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2,4,6-三甲基節(jié)基，對(duì)甲氧基芐基、3,5-二甲氧基芐基、對(duì)癸氧基芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基、對(duì)溴芐基、氯芐基、2，4-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、鄰(N,N-二甲基甲酰氨基)芐基、間-氯-對(duì)-酰氧基芐基、對(duì)(二輕基硼烷基)芐基、對(duì)(苯偶氮基)芐基、對(duì)(對(duì)甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-芐基、N'-哌定基羰基、N'-對(duì)甲苯磺酰基氨基羰基及N'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲?；⒁阴；?、乙?；?吡啶鑰、(N'-二硫代芐氧羰基氨基)乙?；?-苯基丙?；?-(對(duì)羥苯基)丙?；?、3-(鄰硝基苯基)丙?；?、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧萄丙?；?、4-氯代丁酰基、異丁酰基、鄰硝基肉桂?；?、吡啶甲酰基、N'-乙酰甲硫氨酰基、N'-苯甲?；?苯基垸基、苯甲酰基、對(duì)苯基苯甲?；?duì)甲氧基苯甲?；⑧徬趸郊柞；⑧?苯甲酰氧基甲基)苯甲?；蛯?duì)-P-苯甲酰基的酰胺；鄰苯二甲?；?,3-二苯基馬來?；投虼牾；沫h(huán)亞酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊?；谆?、[l-(垸氧羰基氨基)]-2,2，2，三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對(duì)氯苯氧基甲氧基)2,2，2,-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、芐基、3,4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對(duì)甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對(duì)甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚烷基、(N，,N，-二甲氨基亞甲基)、N，N'-異亞丙基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基、對(duì)硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、?；蚁┗?，6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼垸、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦?；?、二芐基膦?；?、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；?、對(duì)甲氧基苯磺?；?、2,4,6-三甲基苯磺?；?、甲基磺?；⒈郊谆酋；?、對(duì)甲苯甲磺?；?、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。本發(fā)明所述"羧基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對(duì)溴苯甲酰甲基、(X-甲基苯甲酰甲基、對(duì)甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對(duì)硝基苯硫基)乙基、2-(對(duì)甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-荷基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、芐基、2,4,6-三甲基芐基、對(duì)溴芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅垸基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、O-?；?、2,4-二硝基苯硫基、2-烷基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁垸、三乙基錫垸、三正丁基錫烷；N，N，-二異丙基酰肼等。特別優(yōu)選的化合物為其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-卜氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。W下簡(jiǎn)稱化合物l:化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(6,7-二氫-5//-環(huán)戊基并[1)]吡啶-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物2:化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(咪唑并結(jié)構(gòu)式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>結(jié)構(gòu)式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>噠嗪)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物3:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(1-甲基吡咯-l-基)甲基-l,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物4:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化學(xué)名稱(611，711)-7-[2-[(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(6，7-二氫-5界環(huán)戊基并[b]吡啶-l-基)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物5:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)《-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(咪唑并[1，2七]噠嗪)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物6:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(l-甲基吡咯-卜基)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物7:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(6,7-二氫-5//-環(huán)戊基并[b]吡啶-l-基)甲基-l,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物8:結(jié)構(gòu)式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物9:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(l-甲基吡咯-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物10:結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(6民711)-7-[2-[(5-氨基-1，2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(6，7-二氫-5//-環(huán)戊基并問吡啶-1-基)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物ll:結(jié)構(gòu)式:化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(咪唑并[l,2-b]噠嗪)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。MJEM稱化合物12:結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(2-(5-氨基-17/-吡唑-1-基)乙醇)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物13:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化學(xué)名稱(611，711)-7-[2-[(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(2-(5-氨基-1//-吡唑-1-基)乙醇)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物14:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化學(xué)名稱(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(2-(5-氨基-1//國(guó)吡唑-l-基)乙醇)甲基-l,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物15:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(2-(5-氨基-1//-吡唑-1-基)乙醇)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物16:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基—3—[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-l,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4,2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物17:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基_3_[[4-(1-甲基吡咯-1-基)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物18:結(jié)構(gòu)式H3C^^COOH化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基_3-[[4-(6,7-二氫-5//-環(huán)戊基并|>]吡啶-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物19:結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基_3-[[4-(6，7-二氫-5//-環(huán)戊基并問吡啶-1-基)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛_2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物20:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(咪唑并[1,2-1)]噠嗪)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物21:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酌乙酰]胺基-3_[[4_(咪唑并[1,2-13]噠嗪)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物22:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(2-(5-氨基-lF-吡唑-l-基)乙醇)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物23:結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧銜乙酰]胺基-3-[[4-(2-(5-氨基-1//-吡唑-1-基)乙醇)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物24:結(jié)構(gòu)式本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。本發(fā)明要求保護(hù)的化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、異丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、異丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；垸氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-卜乙酯、十二烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；垸氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰胺基甲酯等；環(huán)烷酰氧烷基酯，例如環(huán)己垸基甲酰氧甲酯、環(huán)己烷基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧甲酯等；環(huán)垸氧基酰氧垸基酯，例如環(huán)戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯,2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優(yōu)選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧-l-乙基酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-萄甲基酯等。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法，也可以通過其他方法制得反應(yīng)方程式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>實(shí)驗(yàn)步驟步驟l:中間體A的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入乙酐和甲酸，攪拌冷卻，加入原料1，緩慢升溫，攪拌。反應(yīng)完畢蒸除溶劑，剩余物中加入水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH值，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液真空蒸發(fā)至干，得中間體A。步驟2:中間體B的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入原料2，N-溴代丁二酰亞胺，過氧化苯甲酰，四氯化碳，加熱攪拌回流，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓回收溶劑。剩余物中加入濃鹽酸，保溫?cái)嚢韬罄鋬鑫鼍?，得粗品，乙?石油醚重結(jié)晶，得中間體B。步驟3:中間體C的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入上部所得中間體B，二甲基甲酰胺，攪拌均勻后加入含氮的雜環(huán)基團(tuán)原料3即為通式中RS所示的基團(tuán)，升溫?cái)嚢璺磻?yīng)。然后將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，先后用去離子水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。分出有機(jī)層，減壓濃縮至干，得中間體C。步驟4:中間體D的制備在三頸瓶中加入上歩中間體C及原料4，然后加入二氯甲垸及DMA，滴加三乙胺調(diào)pH，攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完畢后加入蒸餾水?dāng)嚢?，靜置分層，有機(jī)相用水洗滌，合并水相，并用二氯甲烷洗滌水相，冷卻下用稀鹽酸調(diào)節(jié)水相pH，析晶，過濾，濾餅用少量異丙醇和丙酮洗滌，得中間體D。步驟5:中間體E的制備將上步所得中間體D加入二氯甲垸，冰鹽浴降溫，加入五氯化磷和吡啶，保溫?cái)嚢瑁覝財(cái)嚢?。于冰鹽浴下緩慢加入甲醇，在室溫?cái)嚢?，加入水?dāng)嚢?，減壓回收溶劑。將剩余物溶解于去離子水中，冰鹽浴下用NaHC03溶液調(diào)pH值，用二氯甲垸提取，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，干燥，得中間體E。步驟6:中間體F的制備在反應(yīng)瓶中加入上步所得中間體E及活性酯，然后加入二氯甲烷及DMA，滴加三乙胺調(diào)pH值，攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完畢后加入蒸餾水?dāng)嚢?，靜置分層，有機(jī)相用水洗漆，合并水相，并用二氯甲烷洗滌水相。冷卻下用鹽酸調(diào)節(jié)水相pH值，析晶，過濾，濾餅用異丙醇和丙酮洗漆，得中間體F。步驟7:本發(fā)明化合物的制備在三口瓶?jī)?nèi)加入乙腈，降低溫度至零攝氏度，在不斷攪拌下加入上步所得中間體F。攪拌下緩慢加入無水甲酸，攪拌。然后在內(nèi)滴入濃HC1，繼續(xù)攪拌反應(yīng)。過濾，濾餅用乙睛洗滌兩次。將濾餅溶解于去離子水中，冷卻攪拌下用NaHC03調(diào)節(jié)pH值，析出固體，即得本發(fā)明化合物。反應(yīng)步驟中本發(fā)明化合物中羧基上的保護(hù)基還可以選擇上文中所提及的取代基，即為本發(fā)明化合物通式(I)所示的化合物本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、擰檬酸、富馬酸；無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無機(jī)堿包括堿金屬鈉、鉀、鋰，堿土金屬包括鋇、鈣、鎂、鋅。本發(fā)明要求保護(hù)的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。這些酯可以是常規(guī)的，例如低級(jí)鏈垸酰氧垸基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低級(jí)垸氧羰基烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-異丙基羰基氧乙基酯；內(nèi)酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低級(jí)烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低級(jí)鏈烷酰基氨基甲基酯，乙酰胺基甲基酯。也可以使用其他的酯例如芐基酯和氰基甲基酯。這些酯的其他實(shí)例如下(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(lRS)-l-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基潔基]-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；l-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(環(huán)己氧基潔基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明化合物的易于水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成，例如在4位的羧基處。。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽或舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有按式(I)所述化合物0.01g5g的活性組分，可以為0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，優(yōu)選0,25g、0.5g、lg、2g。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了新的頭孢類化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明新型頭孢菌素化合物革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌如銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌均有較好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。本發(fā)明的頭孢菌素衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預(yù)防各種哺乳動(dòng)物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾??；(2)本發(fā)明化合物抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，并具有較低的耐藥性；(3)本發(fā)明化合物制備工藝簡(jiǎn)單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明的頭孢菌素衍生物的有益效果。本發(fā)明的新型頭孢菌素化合物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的新型頭孢菌素化合物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性供試菌種均為臨床分離菌株革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)15株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)17株、肺炎鏈球菌13株、糞腸球菌18株；革蘭陰性菌大腸桿菌15株、奇異變形桿菌15株、肺炎克雷伯菌15株、陰溝腸桿菌10株、流感嗜血桿菌15株、產(chǎn)氣莢膜梭菌10株；供試品化合物l-24:自制，制備方法詳見實(shí)施例；頭孢吡肟Cefepime:市購(gòu)。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表l。由表1可見，本發(fā)明化合物l-24對(duì)所有供試菌株均有很好的抑菌作用，表明本發(fā)明化合物對(duì)抗革蘭氏陽性、陰性菌均具有較好的抗菌活性，對(duì)臨床分離MRSA、MSSA也有較好的抗菌活性，具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點(diǎn)，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的抗生素。表l本發(fā)明化合物的體外抗菌作用MIC90(mg/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1(6R,7RV7-2-f2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基卜3-『f4-(l-甲基吡咯-1-基伸基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備f化合物1)1、4-甲基-2-甲酰硫代-l，3-噻唑的制備菌株MRSAMSSALS32詢球菌氣膜菌產(chǎn)莢梭感血菌流嗜桿鵬,菌Sl鬼炎雷菌肺克伯異形菌奇變桿腸菌大桿于干燥反應(yīng)瓶中，加入乙酐50ml和甲酸30ml，攪拌冷卻至0。C以下，加入4-甲基-2-巰基-1，4-噻唑13.1g(0.1mo1)，緩慢升溫至60'C，攪拌lh。反應(yīng)完畢蒸除溶劑，剩余物中加入100ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH約為7，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液真空蒸發(fā)至干，得4-甲基-2-甲酰硫代-l，3-噻唑13.7g，收率86.3%。2、4-溴甲基-2-巰基-l，3-噻唑的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入4-溴甲基-2-甲酰硫代-l,3-噻唑12.7g(0.08mo1)，N-溴代丁二酰亞胺17.8g(0.1mo1)，過氧化苯甲酰4.0g，四氯化碳200ml，加熱攪拌回流2h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓回收溶劑。剩余物中加入濃鹽酸，4(TC攪拌0.5h后冷凍析晶，得粗品。乙醚-石油醚重結(jié)晶，得4-溴甲基-2-巰基-l,3-噻唑10.5g，收率62.5%。3、4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入4-溴甲基-2-巰基-l,3-噻唑10.5g(0.05mo1)，二甲基甲酰胺100ml，攪拌均勻后加入1-甲基吡咯5.1g(0.06mo1)，升溫至50。C攪拌反應(yīng)24h。然后將反應(yīng)液傾入100ml水中，用乙酸乙酯50mlX3萃取。合并有機(jī)相，先后用去離子水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。分出有機(jī)層，減壓濃縮至干，得4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物10.3g，收率70.1%。4、(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-l[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-l，3-噻唑-2-基l硫甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸對(duì)甲氧芐酯溴化物的制備于干燥反應(yīng)瓶中將14.6g(30mmol)7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢垸酸對(duì)甲氧芐酯溶于200ml干燥丙酮中，冰鹽浴下加入Nall5g(100mmo1)，然后加入4-(1-甲基吡咯-1-基)甲基-2-巰基-1,3-噻唑溴化物8.9g(30mmo1)，于冰鹽浴下攪拌反應(yīng)4h。加入乙酸乙酯200ml和水200ml充分?jǐn)嚢?，水層用乙酸乙?100mlX2)提取，合并有機(jī)層，水洗，飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮除去有機(jī)溶媒。得(6R,7R)-7-苯乙酰胺基-3-[[4-(l-甲基吡咯-l-萄甲基-l,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對(duì)甲氧芐酯溴化物lWg，收率60.5%。5、(6R，7R)-7-氨基-3-[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸對(duì)甲氧芐酯溴化物的制備將(6R,7R)-7-苯乙酰胺基-3-[[4-(1-甲基吡咯-1-基)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對(duì)甲氧芐酯溴化物13.5g(18mmol)加入100ml二氯甲垸，冰鹽浴降溫至-15'C左右，加入五氯化磷7g和吡啶2.5ml，保溫?cái)嚢?5min，室溫?cái)嚢?5min。于冰鹽浴下緩慢加入甲醇50ml，在室溫?cái)嚢?5min，加入水30ml攪拌15min，減壓回收溶劑。將剩余物溶解于20ml去離子水中，冰鹽浴下用5。/。NaHC03溶液調(diào)pH至5。用二氯甲烷提取50mlX3次，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，干燥，得(611,711)-7-氨基-3-[[4-(1-甲基吡咯-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對(duì)甲氧芐酯溴化物6.38，收率55.6%。6、(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基卜3-[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-1，3-噻唑-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸對(duì)甲氧芐酯溴化物的制備在反應(yīng)瓶中加入上步(6R,7R)-7-氨基-3-[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對(duì)甲氧芐酯溴化物6.3g(10mmol)及a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯3.8g(llmmo1)，然后加入30ml二氯甲烷及3滴DMA，滴加三乙胺調(diào)pH至67左右，攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢后加入蒸餾水30ml攪拌5min，靜置分層。有機(jī)相用50ml水洗滌2次，合并水相，并用30ml二氯甲烷洗滌水相2次。冷卻下用稀鹽酸調(diào)節(jié)水相pH至45，析晶。過濾，濾餅用少量異丙醇和丙酮洗滌2次，得(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對(duì)甲氧芐酯溴化物6.9g，收率約84.8%。7、(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z"2-甲氧肟基乙酰胺基-3-[l4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-1，3-噻唑-2-萄硫甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備在500ml三口瓶?jī)?nèi)加入100ml乙腈，降低溫度至零攝氏度，在不斷攪拌下加入(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對(duì)甲氧芐酯溴化物6.9g(8.5mmo1)。攪拌下緩慢加入30ml無水甲酸，在(TC下攪拌2h。然后在5min內(nèi)滴入15ml濃HC1，繼續(xù)O'C下攪拌反應(yīng)3h。過濾，濾餅用乙睛洗漆兩次。將濾餅溶解于去離子水中，冷卻攪拌下用5。/。NaHC03調(diào)節(jié)pH至7，析出固體。(611,711)-7-[2-[(2-氨基-，3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(1-甲基吡咯-l-基)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜小氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽2.8g，收率53.4%。分子式C23H27N705S4分子量609.76元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，45.12%;H，3.53%;N，15.98%;S，20.93%理論值C，45.30%;H，4.46%;N，16.08%;S，21.03%實(shí)施例2f6R,7R)-7-l2-K2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基l-3-4-(6,7-二氫-5好-環(huán)戊基并11)1吡啶-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備f化合物2)參考實(shí)施1操作，季銨鹽為4-(6，7-二氫-5//-環(huán)戊基并[13]吡啶小基)甲基-2-巰基-1，3-噻唑溴化物。得目標(biāo)化合物2.6g。分子式C26H25N705S4分子量643.78元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，48.45%;H，3.97%:N，15.20%;S，19.85%理論值C，48.51%;H，3.91%;N，15.23%;S，19.92%實(shí)施例3WR,7R)-7-f2-K2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基l-3-〖l4-f咪唑并11,2-1>1噠嗪)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備f化合物3)參考實(shí)施1操作，所用的季銨鹽為4-(咪唑射l,2-b]噠嗪)甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物。得目標(biāo)化合物2.3g。分子式C24H21N905S4分子量643.74元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，44.59%;H，3.45%;N，19.36%;S,19.86%理論值C，44.78%;H，3.29%;N，19.58%;S，19.92%實(shí)施例4(6R,7R)-7-2-(5-氨基-U,4-噻二唑-3-基)-Z^2-甲氧肟基l乙酰胺基l-3-4-(l-甲基吡咯-1-基伸基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物4>參考實(shí)施l操作，所用的季銨鹽為4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物，活性酯為a-(5-氨基-1，2,4-噻二唑-3-基)-^-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.4g。分子式C22H26N8OsS4分子量610.75元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，43.19%;H，4.38%;N，18.26%;S，20.97%理論值C，43.26%;H,4.29°/。；N，18.35%;S，21.00%實(shí)施例5f6R,7Rl-7-f2-K5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基1-3-4-(6,7-二氫-5樂環(huán)戊基并bl吡啶-l-基)甲基-l,3-噻唑-2-基l硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)f4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備f化合物5>參考實(shí)施1操作，所用的季銨鹽為4-(6，7-二氫-5//-環(huán)戊基并[15]吡啶-1-基)甲基-2-巰基-1,3-噻唑溴化物，活性酯為a-(5-氨基-1，2,4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物1.9g。分子式C25H24Ns05S4分子量644.77元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，44.52%;H,3.84%;N，17.32%;S，19.70%理論值C，44.57%;H，3.75%;N，17.38%;S，19.89%實(shí)施例6(6R,7R)-7-f2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基l-3-4-憤唑并11,2-1)1噠嗪)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物6)參考實(shí)施1操作，所用的季銨鹽為4-(咪唑射l,2-b]噠嗪)甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物，活性酯為a-(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-(1-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.2g。分子式C23H2qN,。05S4分子量644.73元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，42.73%;H，3.24%;N,21.65%;S,19.82%理論值C，42.85%;H，3.13%;N，21.72%;S,19.890/0實(shí)施例7(6R,7R)-7-HM(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基l乙酰胺基1-3-["1-甲基吡咯-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)14.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物7)參考實(shí)施1操作，所用的季銨鹽為4-(l-甲基吡咯-l-萄甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物，活性酯為a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.0g。分子式C22H25N705S4分子量595.74元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，44.25%;H，4.16%;N，16.29%;S，21.47%理論值C，44.35%;H，4.23%;N，16.46%;S，21.53%實(shí)施例8(6R,7R)-7-2-f2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基l乙酰胺基l-3-W-(6,7-二氫-5及-環(huán)戊基并化1吡啶-1-基伸基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備f化合物8)參考實(shí)施1操作，所用的季銨鹽為4-(6,7-二氫-5//-環(huán)戊基并[1>]吡啶-1-基)甲基-2-巰基-1，3-噻唑溴化物，活性酯為a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物1.9g。分子式C25H23N705S4分子量629.75元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，47.58%;H，3.78%;N，15.46%;S，20.29%理論值C，47.68%;H，3.68%;N，15.57%;S，20.37%實(shí)施例9f6R,7R)-7-f2-ff2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-躬基l乙酰胺基WW-f咪唑并ll,2-bl噠嗪)甲基-1，3-噻唑-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物9)參考實(shí)施1操作，所用的季銨鹽為4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪)甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物，活性酯為a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.6g。分子式C23H19N905S4分子量629.71元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，43.79%;H'3.09%;N，19.98%;S，20.32%理論值C，43.87%;H,3.04%;N，20.02%;S，20.37%實(shí)施例10(6R，7R)-7-『2-(5-氨基-U,4-噻二唑-3-基)-2-肟基l乙酰胺基l-3-4-a-甲基吡咯-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物參考實(shí)施1操作，所用的季銨鹽為4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物，活性酯為a-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-a-(躬基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.2g。分子式C21H24N805S4分子量596.73元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，42.19%;H,4.20%;N，18.67%;S，21.42%理論值C，42.27%;H，4.05%;N，18.78%;S，21.49%實(shí)施例11(6R,7R)-7-2-f5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基l乙酰胺基l-3-4-(6，7-二氫-5樂環(huán)戊基并『11吡啶-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物11)參考實(shí)施1操作，所用的季銨鹽為4-(6，7-二氫-5//-環(huán)戊基并問吡啶-1-基)甲基-2-巰基-1，3-噻唑溴化物，活性酯為a-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.1g。分子式C24H22N805S4分子量630.74元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，45.55%;H，3.67%;N，17.70%;S，20.26%理論值C，45.70%;H，3.52%;N，17.77%;S，20.33%實(shí)施例12(6R,7R)-7-12-K5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基l乙酰胺基l-3-4-(咪唑并[1,2-1>1魅嗪)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備f化合物12)參考實(shí)施l操作，所用的季銨鹽為4-(咪唑射l,2-b]噠嗪)甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物，活性酯為a-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(1-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物1.7g。分子式C22H!sNk)05S4分子量630.7元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，44.82%;H，3.02%;N，22.15%;S，20.23%理論值C，41.90%;H，2.88%;N，22.21%;S，20.34%實(shí)施例13WR,7R)-7-2-K2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基l-3-4-f2-f5-氨基-1樂吡唑-1-基)乙醇伸基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物13)1、5-甲酰氨基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入乙酐40ml和甲酸20ml，在室溫下攪拌10min。冷卻至0"C以下，加入5-氨基-l-(2-羥乙基)吡唑12.8g(0.1mo1)，升溫至40'C，攪拌lh。反應(yīng)完畢后在反應(yīng)液中加入100mlzK，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH約為6，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液真空蒸發(fā)至千，得5-甲酰氨基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑10.6g，收率57.9%。2、4-[5-氨基-l-(2-羥乙基)吡唑-2-萄甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入4-溴甲基-2-巰基-l,3-噻唑10.5g(0.05mo1)，制備方法參見實(shí)施例1)，二甲基甲酰胺lOOml。攪拌10min后加入5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)卩比唑10.1g(0.055mo1)，升溫至40'C攪拌反應(yīng)24h。然后將反應(yīng)液傾入200ml水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相減壓濃縮至干，在剩余物中加入濃鹽酸，50'C攪拌0.5h，用乙酸乙酯50mlX3萃取。合并有機(jī)相，先后用去離子水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。分出有機(jī)層，減壓濃縮至干得4-[5-氨基-l-(2-羥乙基)卩比唑-2-基]甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物10.9g，收率58.9%。3、(6R，7R)-7-[2-l(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基乙酰胺基卜3-[H-(2-(5-氨基-l樂吡唑-1-基)乙醇)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲萄-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備參照實(shí)施例1之4，5，6，7操作，投料7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧芐酯14.6g(30mmol)，4-[5-氨基-l-(2-羥乙基)卩比唑-2-基〗甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物10.1g(30mmo1)，得目標(biāo)化合物(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-1仏吡唑-1-基)乙醇)-2仏1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽1.8g。分子式C23H25N906S4分子量651.76元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，42.21%;H，3.98%;N，19.18%;S，19.52%理論值C，42.38%;H，3.87%;N，19.34%;S，19.68%實(shí)施例14f6R,7R、-7-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基l乙酰胺基1-3-4-(2-(5-氨基-l樂吡唑-l-基)乙醇)甲基-lJ-噻唑-2-基l硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物14)參考實(shí)施13操作，所用的季銨鹽為4-[5-氨基-l-(2-羥乙基)吡唑-2-基]甲基-2-巰基l，3-噻唑溴化物，活性酯為a-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物1.6g。分子式C22H24N1()06S4分子量652.75元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，44.37%;H，3.92%;N，21.39%;S,19.59%理論值C，44.48%;H，3.71%;N,21.46%;S，19.65%實(shí)施例15f6R,7R、-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基l乙酰胺基l-3-〖4-(2-(5-氨基-l樂吡唑-1-基)乙醇)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備f化合物15)參考實(shí)施13操作，所用的季銨鹽為4-[5-氨基-l-(2-羥乙基)卩比唑-2-基]甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物，活性酯為a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酉旨。得目標(biāo)化合物1.5g。分子式C22H23N906S4分子量637.73元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，44.35%;H，3.73%;N，19.62%;S，19.99%理論值C，41.43%;H，3.64%;N，19.77%;S，20.11%實(shí)施例16MR,7R)-7-[2-W5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基l乙酰胺基l-3-f4-(2-(5-氨基-1樂吡唑-1-基)乙醇伸基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物16)參考實(shí)施13操作，所用的季銨鹽為4-[5-氨基-l-(2-羥乙基)吡唑-2-萄甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物，活性酯為a-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物1.6g。分子式C21H22N1Q06S4分子量638.72元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，39.36%;H，3.62%;N，21.87%;S，19.98%理論值C，39.49%;H，3.47%;N，21.93%;S，20.08%實(shí)施例17(6R,7R)-7-2-f2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-f異丙氧亞氨基)-2-羧酸l乙酰l胺基-3-[4-(1-甲基吡咯-l-基)甲基-l,3-噻唑-2-基l硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物17)參考實(shí)施l操作，季銨鹽為4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物，a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯。得(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽粗品。將粗品投入100ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入50ml的乙腈，降溫至O'C，7ml的無水甲酸，在O'C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后滴加2ml的98%的濃硫酸，反應(yīng)3小時(shí)，過濾，濾餅用乙腈洗滌。將濾餅溶解在少量去離子水中，用5。/。的碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢調(diào)節(jié)pH7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，攪拌析晶，得目標(biāo)化合物2.9g。分子式C26H25N705S4分子量643.78元素分析結(jié)果-實(shí)測(cè)值C，45.52%;H，4.83%;N，14.22%;S，18.54%理論值C，45.80%;H，4.58%;N，14.38%;S，18.81%實(shí)施例18(6R,7R)-7-f2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基、-2-l(異丙氧亞氨基)-2-羧勒乙酰l胺基-3-1[4-(1-甲基吡咯-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)14.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物18)參考實(shí)施17操作，4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物，a-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-a-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.7g。分子式C26H25N705S4分子量643.78元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，43.72%;H，4.69%;N，16.22%;S，18.54%理論值C，43.97%;H,4.43%;N，16.41%;S，18.78%實(shí)施例19(6R,7R)-7-f2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-f(異丙氧亞氨基)-2-羧酸l乙酰l胺基-3-〖4-^，7-二氫-5樂環(huán)戊基并〖1>1吡啶-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物19>參考實(shí)施17操作，季銨鹽為4-(6，7-二氫-5/f-環(huán)戊基并[b]吡啶-l-基)甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物，a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.5g。分子式C26H25N705S4分子量643.78元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，48.48%;H,4.34%;N，13.53%;S，17.75%理論值C，48.66%;H,4.08%;N，13.70%;S，17.92%實(shí)施例20f6R,7R)-7-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基、-2-f(異丙氧亞氨基)-2-羧酸l乙酰l胺基-3-〖4-(6,7-二氫-5仔-環(huán)戊基并[1)1吡啶-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物20>參考實(shí)施17操作，季銨鹽為4-(6，7-二氫-5仏環(huán)戊基并[b]吡啶-l-基)甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物，a-(5-氨基-1，2,4-噻二唑-3-基)-(！-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.4g。分子式c26h25n705s4分子量643.78元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值c，46.770/。；h，4.18%;n，15.42%;s，17.65%理論值c，46.91%;h,3.94%;n，15.63%;s，17.89%實(shí)施例21(6R,7R)-7-f2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-f異丙氧亞氨基)-2-羧酸l乙酰l胺基-3-[["咪唑并〖1,2-11噠嗪)甲基-1，3-噻唑-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備f化合物21)參考實(shí)施17操作，季銨鹽為4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪)甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物，a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2,2g。分子式c26h25n705s4分子量643.78元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值c，45.14%;h，3.79%;n，17.45%;s，17.72%理論值c，45.30%;h，3.52%;n,17.61%;s，17.92%實(shí)施例22(6R,7R)-7-f2-f5-氨基-l工4-噻二唑-3-基)-2-K異丙氧亞氨基)-2-羧酸l乙酰l胺基-3-[[4-(咪唑并1,2-1)1魅嗪1甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備f化合物22)參考實(shí)施17操作，季銨鹽為4-(咪唑射l,2-b]噠嗪)甲基-2-巰基-l，3-噻唑溴化物，a-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-a-[憤-丁氧羰基)異丙氧亞氨萄乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.1g。分子式c26h25n705s4分子量643.78元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值c，43.32%;h，3.55%;n，19.29%;s，17.61%理論值c，43.57%;h，3.37%;n，19.54%:s，17.89%實(shí)施例23(6R,7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-K異丙氧亞氨基)-2-羧酸l乙酰l胺基-3-[4-0-(5-氨基-1樂吡唑-1-基)乙醇)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(化合物23)參考實(shí)施17操作，所用的季銨鹽為4-[5-氨基-l-(2-羥乙基)卩比唑-2-基]甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物，a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-[憤-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物2.0g。分子式C22H23N906S4分子量637.73元素分析結(jié)果-實(shí)測(cè)值C，42.98%;H，4.25%;N，17.19%;S，17.43%理論值C，43.14%;H,4.04%:N，17.42%;S，17.72%實(shí)施例24(6R,7R)-7-f2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-(f異丙氧亞氨基)-2-羧酸1乙酰l胺基-3-4-(2-(5-氨基-1界吡唑-1-基)乙醇)甲基-1,3-噻唑-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)『4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備f化合物24)參考實(shí)施17操作，所用的季銨鹽為4-[5-氨基-l-(2-羥乙基)吡唑-2-基]甲基-2-巰基-l,3-噻唑溴化物，a-(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-a-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標(biāo)化合物1.9g。分子式C22H23N906S4分子量637.73元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C，41.21%;H，4.05%;N，19.42%;S，17.51%理論值C，41.43%;H，3.89%;N，19.32%;S，17.70%實(shí)施例25本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方l:化合物1-24或其衍生物的任意一種125g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物1-24或其衍生物的任意-一種250g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物1-24或其衍生物的任意-一種500g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物1-24或其衍生物的任意-一種1000g(以化合物計(jì))共制備1000支2、制備工藝(l)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無菌處理;(2)按處方稱取原料(折算后投料)，將無菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測(cè)裝量；(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例26本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:化合物1-24或其衍生物的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉250g(以化合物計(jì))50g40g40g4.0g4.0g2.0g處方2:共制備化合物1-24或其衍生物的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2。/。HPMC水溶液微粉硅膠羧甲淀粉鈉1000片125g(以化合物計(jì))30g20g20g適量4.0g4.0g2.0g共制備1000片2、制備工藝(1)將原料粉碎過IOO目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。(4)將化合物l-24或其衍生物的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過20目篩制顆粒。(6)顆粒在60'C的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗(yàn)。(9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。(10)成品全檢，包裝入庫(kù)。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1、R2分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基；R3代表氫原子，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的C1-6烷基，被C1-4烷基取代或未被取代的3～6元環(huán)烷基、芳基或芳烷基，鏈烯基或炔基；R4代表氫原子或羧基保護(hù)基；R5選自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或未被取代的下列結(jié)構(gòu)式所示的基團(tuán)所述的取代基選自羧基，氨基，羥基，C1-6烷基或被羥基取代的C1-6烷基；X代表CH或N。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物.-其中R1、W分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲酰基、乙?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；W代表氫原子，甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，異丁酸基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，苯基，苯甲基或芐基；W代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述的羧基保護(hù)基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基或?qū)ο趸S基；RS選自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或未被取代的下列結(jié)構(gòu)式所示的基團(tuán)k或所述的取代基選自羧基，氨基，羥基，CM烷基或被羥基取代的CM垸基；X代表CH或N。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1、W分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基，選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基或?qū)籽趸S氧基羰基；RS代表氫原子，甲基，乙基或異丁酸基；W代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述的羧基保護(hù)基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基或?qū)ο趸S基；RS選自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或未被取代的下列結(jié)構(gòu)式所示的基團(tuán)所述的取代基選自羧基，氨基，羥基，甲基，乙基或羥基乙基；X代表CH或N。4、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物R1、W分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自甲基、叔丁基或甲?；?；W代表氫原子，甲基，乙基或異丁酸基；W代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述的羧基保護(hù)基選自甲基、烯丙基或芐基；R5選自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或未被取代的下列結(jié)構(gòu)式所示的基團(tuán)所述的取代基選自氨基，甲基，乙基或羥基乙基；X代表CH或N。5、如權(quán)利要求4所述的化合物為(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(1-甲基吡咯-l-基)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽；(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(6,7-二氫-5W-環(huán)戊基并[b]吡啶-l-基)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)±卜Jnl，(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(咪挫并[l，2-b]噠嗪)甲基_1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-1,3-噻唑-2-萄硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(611，711)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(6，7-二氫-5//-環(huán)戊基并問吡啶-1-基)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(6，7-二氫-5//-環(huán)戊基并問吡啶-l-基)甲基-l,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜小氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(611，711)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(咪唑并[1,2-13]噠嗪)甲基-1,3-噻唑-2-蜀硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(l-甲基吡咯小基)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(611,711)-7-[2-[(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(6，7-二氫-5//-環(huán)戊基并[13]吡啶-l-基)甲基-U-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基〗乙酰胺基]-3-[[4-(咪唑并[l,2-b]噠嗪)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(2-(5-氨基-W-吡唑-l-基)乙醇)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(2-(5-氨基-l/7-吡唑-l-基)乙醇)甲基-l,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-卜氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)，(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(2-(5-氨基-l/7-吡唑-l-基)乙醇)甲基-l，3-噻唑-2-萄硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(2-(5-氨基-l/f-吡唑-l-基)乙醇)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(l-甲基吡咯-1-基)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(l-甲基吡咯-l-基)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(6,7-二氫-5//-環(huán)戊基并[1)]吡啶-1-基)甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(611，711)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(6,7-二氫-5界環(huán)戊基并[b]吡啶-l-基)甲基-l，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(咪唑并[1，2-b]噠嗪)甲基-l,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪)甲基-l,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪)甲基-l,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(2-(5-氨基-1//-吡唑-1-基)乙醇)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6尺,711)-7-[2-(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(2-(5-氨基-1//-吡唑-1-基)乙醇)甲基-1,3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2,0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，及其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物。6、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯包括垸酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，垸酰氨基甲酯，環(huán)烷酰氧烷基酯，環(huán)垸氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。7、如權(quán)利要求1~5任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。8、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物0.01g5g的活性組分。10、權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)所示的一種新型頭孢菌素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X如說明書中所定義；這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
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。文檔編號(hào)C07D501/36GK101210020SQ200710300910公開日2008年7月2日申請(qǐng)日期2007年12月7日優(yōu)先權(quán)日2006年12月31日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:黃振華