專利名稱：：一種新的頭孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2、
背景技術(shù)：
頭孢抗生素是廣泛用于臨床的抗菌藥物，已發(fā)展到第四代，但由于臨床上長期應(yīng)用，致使細菌對頭孢類抗生素產(chǎn)生耐藥性，極大的影響了頭孢類抗生素的抗菌療效，影響了其在臨床上的應(yīng)用。特別是由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌以及耐藥腸球菌引起的傳染病已成為嚴重的臨床問題，使得尋找新型抗生素成為臨床急需。頭孢他啶是第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，抗菌作用強，對革蘭氏陰性菌有良好的抗菌活性，尤其對銅綠假單胞菌具有良好的抗菌活性，但由于長期應(yīng)用，耐藥性嚴重。結(jié)構(gòu)式如下3、
發(fā)明內(nèi)容為了克服臨床上廣泛的耐藥性，使感染性疾病得到更好的治療，本發(fā)明提供了新的頭孢菌素衍生物，其具有廣譜、高效、耐藥性小的特點。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、R2、R:R6分別獨立的代表氫原子或氨基保護基W代表氫原子，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的直鏈或支鏈的C"垸基，被Ct.3垸基取代或未被取代的36元環(huán)烷基、芳基或芳垸基，鏈烯基或炔基；W代表氫原子或d-6低級烷基；X代表CH或N。優(yōu)選為其中R1、R2、R5、RS分別獨立的代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；RM戈表氫原子，甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，2-羧基-異丙基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，苯基，苯甲基或芐基；RM戈表氫原子，甲基，乙基或丙基；X代表CH或N。進一步優(yōu)選為其中R1、R2、R5、RS分別獨立的代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基，選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基或?qū)籽趸S氧基羰基；RS代表氫原子，甲基，乙基或2-羧基-異丙基；W代表氫原子，甲基或乙基；X代表CH或N。本發(fā)明所述的"鹵素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述的"d—6烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。本發(fā)明所述的"36元環(huán)烷基"包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)乙基等。本發(fā)明所述的"芳基"包括苯基、芐基等。本發(fā)明所述的"芳垸基"包括苯甲基、苯乙基等。本發(fā)明所述的"鏈烯基"包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或者l，l-二甲烯丙基等。本發(fā)明所述的"炔基"包括乙炔基、1-丙炔基或者炔丙基等。本發(fā)明所述"氨基保護基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護基團，此類基團的實例包括重氮基、甲基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9省甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋卩南甲基、2,2,2-三氯甲基、2-鹵代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-磷鎗基乙基、1,1-二甲基-3-(^,:^二甲基甲酰氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2,2，2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、i-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l,4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2,4,6-三甲基節(jié)基，對甲氧基節(jié)基、3，5-二甲氧基芐基、對癸氧基芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、3,4-二甲氧基-6-硝基節(jié)基、對溴芐基、氯芐基、2,4-二氯芐基、對氰基芐基、鄰(N,N-二甲基甲酰氨基)節(jié)基、間-氯-對-酰氧基芐基、對(二羥基硼烷基)芐基、對(苯偶氮基)芐基、對(對甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡淀基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-芐基、N，-哌定基羰基、N，-對甲苯磺酰基氨基羰基及N，-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙?；⒁阴；?吡啶錄、(N'-二硫代節(jié)氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(對羥苯基)丙酰基、3-(鄰硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?、4-氯代丁?；惗□；?、鄰硝基肉桂酰基、吡啶甲?；?、N'-乙酰甲硫氨酰基、N'-苯甲?；?苯基垸基、苯甲?；Ρ交郊柞；籽趸郊柞；⑧徬趸郊柞；?、鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲?；蛯?P-苯甲?；孽０?；鄰苯二甲?；?、2,3-二苯基馬來酰基和二硫代琥珀?；沫h(huán)亞酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代-3-批咯烷-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊?；谆?、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2,2,三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(對氯苯氧基甲氧基)2，2,2，-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、芐基、3,4-二甲氧基芐基、鄰硝基節(jié)基、—(對甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N，-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚浣基、(N'，N'-二甲氨基亞甲基)、N，N'-異亞丙基、亞節(jié)基、對甲氧基亞節(jié)基、對硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、?；蚁┗?、5,6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二芐基膦酰基、二苯基膦?；㈧Ⅴ；?、三甲基甲硅烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；?、對甲氧基苯磺?；?、2，4，6-三甲基苯磺?；?、甲基磺?；?、苯甲磺?；?、對甲苯甲磺?；?、三氟甲基磺?；?、苯甲酰甲基磺?；?。更進一步優(yōu)選為化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[1-(4-叔丁氨基乙酰氨基)卩比啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡稱化合物l，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酌乙酰]胺基_3-[1-(4-叔丁氨基乙酰氨基)卩比啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡稱化合物2，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-l,3-噻哇-4-基)-2-(甲氧肟基)乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨萄吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2_甲酸內(nèi)鹽。以下簡稱化合物3，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧肟基)乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡稱化合物4，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-l，3-噻唑斗基)-2-(羥肟基)乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡稱化合物5，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧肟基)乙酰]胺基-3-[1-(4-叔丁氨基乙酰氨萄吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽。以下簡稱化合物6，結(jié)構(gòu)式本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、^5鹽、,美4k、^t^鹽o本發(fā)明要求保護的化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、異丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、異丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基垸基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二垸氧基甲酰氧4-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；環(huán)垸酰氧烷基酯，例如環(huán)己烷基甲酰氧甲酯、環(huán)己烷基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-環(huán)己烷基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧甲酯等；環(huán)垸氧基酰氧垸基酯，例如環(huán)戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己垸氧基甲酰氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-13-間二氧雜環(huán)戊烯-4-萄甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰萄-2-200710300908.4說明書第6/16頁戊烯酯等。優(yōu)選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧-l-乙基酯、環(huán)己垸氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯等。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法，也可以通過其他方法制得反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明化合物實驗步驟步驟l:中間體的制備取原料1(即7-ACA)加入四口瓶中，加入二甲基亞砜，水浴加熱至溶，稱取原料2分批加入，攪拌反應(yīng)，將反應(yīng)液冷卻后，加入水，攪拌后析出淡黃色固體，過濾，濾液用CHCl3萃取，有機層與濾餅合并得溶液，將溶液蒸干，殘余物用少量氯仿溶解，用硅膠柱層析純化，氯仿甲醇梯度洗脫，收集所需組分，蒸干得淡黃色膠狀物，即中間體。步驟2:本發(fā)明化合物的制備在反應(yīng)瓶中，加入中間體、碳酸氫鈉、水，加熱，依次加入碘化鈉、原料3，再用碳酸氫鈉調(diào)pH，攪拌，冷卻，加入適量丙酮，析出固體，過濾，丙酮洗滌，干燥，得淡黃色粉末，即本發(fā)明化合物。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、易水解的酯、藥學(xué)上可接受的無毒鹽、水合物、溶劑化物或其異構(gòu)體與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽或舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽。本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有按式(I)所述化合物0.01g5g的活性組分，可以為0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、L25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，優(yōu)選0,25g、0.5g、lg、2g。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍千燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還進一步要求保護新的頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明的新頭孢菌素衍生物對臨床分離的MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、粘質(zhì)沙雷菌、肺炎克雷伯氏菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、摩氏摩根菌、流感嗜血桿菌等細菌均有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，也可以用于敗血癥、腦膜炎。本發(fā)明的頭孢菌素衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(1)首次提供了一種新的頭孢菌素衍生物，具有較好的抗菌活性、較低的耐藥性；(2)進一步對本發(fā)明化合物進行藥效學(xué)實驗，結(jié)果表明其具有廣譜、高效的抗菌作用；耐藥性小；(3)本發(fā)明上述化合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過實驗例來進一步闡述本發(fā)明的頭孢菌素衍生物的有益效果。本發(fā)明的新的頭孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的新的頭孢菌素衍生物僅具有下列有益效果。實驗例1本發(fā)明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性供試菌種均為臨床分離菌株革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)15株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)17株、表皮葡萄球菌15株、肺炎鏈球菌13株；革蘭陰性菌大腸桿菌15株、銅綠假單胞菌10株、粘質(zhì)沙雷菌13株、肺炎克雷伯菌15株、陰溝腸桿菌10株、奇異變形桿菌10株、摩氏摩根菌12株、流感嗜血桿菌15株。供試品-化合物l、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6:自制；頭孢他啶市購。實驗方法瓊脂稀釋法。實驗結(jié)果-表l本發(fā)明化合物的體外抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結(jié)論由表1可見，本發(fā)明化合物16對所有供試菌株均有很好的抑菌作用，表明本發(fā)明化合物對抗革蘭氏陽性、陰性菌均具有較好的抗菌活性，對臨床分離MRSA也有較好的抗菌活性，具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的抗生素。實驗例2:本發(fā)明化合物的耐藥性研究實驗菌株實驗用菌株主要來源于痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液等。共分離出216株大腸埃希菌，226株肺炎克雷伯菌、銅綠假單孢菌213共三種革蘭氏陰性菌，其余分離的菌株未作統(tǒng)計。供試品化合物l、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6:自制；頭孢他啶市購。方法采用紙片擴散法、Microscam系統(tǒng)的MIC法進行藥敏實驗，嚴格按照美國臨床實驗室標準化委員會(NCCLS)2005年制定的規(guī)則進行操作及判讀。質(zhì)量控制每批實驗同時用標準大腸埃希菌ATCC25922、標準肺炎克雷伯菌ATCC700603、標準銅綠假單胞菌ATCC27853測定相對應(yīng)抗生素紙片。表2本發(fā)明化合物的耐藥情況<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注S:敏感；耐藥。實驗結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表2。由表2可見，臨床分離的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單孢菌對頭孢他啶的耐藥率均在35%以上，對本發(fā)明化合物16的耐藥率均在20%以下，表明本發(fā)明化合物16對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單孢菌的抗菌活性均高于頭孢他啶，本發(fā)明化合物16對革蘭氏陰性菌具有較好的抗菌活性。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例1(6R,7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-(異丙氧亞氨基)-2-羧酸l乙酰1胺基-3-1-(4-叔丁氨基乙酰氨基)11比啶甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(即化合物l的制備)1)(犯，my7-p-氨基噻唑-4-基H(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基i乙酰i胺基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸的制備取20g(73.5mmo1)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)加入四口瓶中，加入二甲基亞砜200ml，水浴5(TC加熱至溶，稱取a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯35.2g(73.5mmol)，分批加入(約0.5h加完)，攪拌反應(yīng)6h，將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入500ml水，攪拌后析出淡黃色固體，過濾，濾液用CHCl3500mlX2萃取，有機層與濾餅合并得溶液，將溶液蒸干，殘余物用少量氯仿溶解，用硅膠柱層析純化，氯仿氯仿甲醇(4:1)梯度洗脫，收集所需組分，蒸干得淡黃色膠狀物。2)WR，R)--P-氨基噻唑-4-基H(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基l乙酰l胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備在反應(yīng)瓶中，加入(6R，7R)-7-[(2-氨基噻唑-4-基)-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酰]胺基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸38g(65mmo1)，碳酸氫鈉8.4g(lmol)，水200ml,加熱至40-50。C，依次加入碘化鈉12g，4-叔丁氨基乙酰氨基吡啶20.7g(lOOmmol)，再用碳酸氫鈉調(diào)pH為6.0—7.5，于8(TC攪拌3小時(維持pH7.0)，冷至室溫，加入適量丙酮，析出固體，過濾，丙酮洗滌，干燥，得淡黃色粉末31.3g，收率65.9%。3)(說，71^)-7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧勒乙酰胺基-3-[1-(4-叔丁氨基乙酰氨萄吡啶甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備在1000ml三口瓶內(nèi)加入600ml乙腈，降溫至(TC，在不斷攪拌下加入29.3g(6R,7R)-7-[(2-氨基噻唑-4-基)-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(40mmo1)，然后在攪拌下5min內(nèi)加入100ml無水甲酸，在O'C下攪拌4h，然后滴入60ml98°/。的H2S04，繼續(xù)(TC下攪拌反應(yīng)3h，過濾，濾餅用100ml乙睛洗滌兩次，將濾餅溶解于去離子水中，冰浴冷卻及攪拌下用5%NaHC03緩慢調(diào)節(jié)pH34，析出固體，真空干燥，得淡黃色固體14.7g，收率約54.4%。元素分析分子量674.75分子式C28H34N808S2理論值C，49.84%;H，5.08°/o;N，16.61;S，9.50%實測值C，49.69%;H,5.17%;N，16.52%;S，9.42%實施例2(6R,7R)-7-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-K異丙氧亞氨基)-2-羧銜乙酰l胺基-3-1-"-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基1-8-氧代-5-硫雜小氮雜二環(huán)|4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(即化合物2的制備)參考實施例1的操作，側(cè)鏈活性酯為a-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-a-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯，投料量為35.3g(73.5mmo1)。得淺黃色(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧勒乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽12.6g，總收率25.4%。元素分析分子量675.74分子式C27H33N908S2理論值C，47.99%;H，4.92%;N，18.66%;S，9.49%實測值C，47.87%;H，5.01%;N，18.54%;S，9.40%實施例3(6R，7R)-7-2-f2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-f甲氧肟基)乙酰l胺基-3-〖l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(即化合物3的制備)參考實施例1的操作，側(cè)鏈活性酯為0-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-(1-(甲氧肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯，投料量為25.8g(73.5mmo1)。得淺黃色(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧肟基)乙酰]胺基-3-[1-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽13.8g，總收率31.2°/。。元素分析分子量602.69分子量C25H3eN806S2理論值C，49.82%;H，5.02%;N，18.59%;S，10.64%實測值C，49.75%;H，5.280/0;N，18.33%;S，10.38%實施例4(6R,7RV7-2-。-氨基-U,4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧肟基)乙酰l胺基-3-ll-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(即化合物4的制備)參考實施例l的操作，側(cè)鏈活性酯為"(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-0-(甲氧肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯，投料量為25.8g(73.5mmd)。得淺黃色(611,711)-7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧肟基)乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜小氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽分子量603.67分子式C24H29N906S2理論值C，47.75%;H，4.84°/。；N，20.88%;S，10.62%實測值C，47.54%;H，5.06%;N，20.71%;S，10.39o/o實施例5WR，7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-f羥肟基)乙酰l胺基-3-〖l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(即化合物5的制備)參考實施例1的操作，側(cè)鏈活性酯為a-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-(1-(羥肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯，投料量為24.7g(73.5mmo1)。得淺黃色(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-(羥肟基)乙酰]胺基-3-[1-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽10.4g，總收率24.1%。元素分析分子量588.66分子量C24H28N806S2理論值C，48.97%;H，4.79%;N,19.04%;S，10.89%實測值C，48.72%;H，4.95%;N，18.86%;S，10.67%實施例6(6R,7RVM2-f5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2"甲氧肟基)乙酰l胺基-3-〖l-(4-叔丁氨基乙酰氨基、吡啶甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備(即化合物6的制備)參考實施例l的操作，側(cè)鏈活性酯為"(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(1-(甲氧肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯，投料量為24.8g(73.5mmo1)。得淺黃色(611,711)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧肟基)乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽9.6g，總收率22.2%。元素分析分子量589.7分子量C23H27N906S2理論值C，46.85%;H，4.62%;N，21.38%;S,10.88%實測值C,46.62%;H，4.85%;N，21.49%;S，10.64%實施例7本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方l:化合物1-6或其衍生物的任意一種125g(以化合物計)共制備1000支處方2:化合物1-6或其衍生物的任意一種250g(以化合物計)共制備1000支處方3:化合物1-6或其衍生物的任意一種500g(以化合物計)共制備1000支處方4:化合物1-6或其衍生物的任意一種lOOOg(以化合物計)共制備畫支處方5:化合物1-6或其衍生物的任意-'種2000g(以化合物計)共制備誦支2、制備工藝(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；(2)按處方稱取原料(折算后投料)，將無菌粉末置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量;(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例8本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方h化合物1-6或其衍生物的任意一種250g(以化合物計)處方2:預(yù)膠化淀粉50g低取代輕丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉2.0g共制備1000片化合物1-6或其衍生物的任意一種125g(以化合物計)預(yù)膠化淀粉30g低取代羥丙基纖維素20g微晶纖維素20g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉2.0g共制備1000片2、制備工藝(1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。(4)將化合物l-6或其衍生物的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過20目篩制顆粒。(6)顆粒在6(TC的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗。(9)按照化驗確定的片重壓片。(10)成品全檢，包裝入庫。實施例9本發(fā)明化合物膠囊的制備1、處方處方l:化合物1-6或其衍生物的任意一種250g(以化合物計)預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂_1:2^_共制備1000粒處方2:化合物1-6或其衍生物的任意預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液種500g(以化合物計)80g50g50g適量8.0g8.0g微粉硅膠硬脂酸鎂共制備2、制備工藝:1000粒(1)將原料粉碎過IOO目篩，其余輔料分別過IOO目纟篩，備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。(4)將化合物l-6或其衍生物的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過20目篩制顆粒。(6)顆粒在6(TC的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，過18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗。(9)按照化驗確定的裝量裝入膠囊。(10)成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1、R2、R5、R6分別獨立的代表氫原子或氨基保護基；R3代表氫原子，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的直鏈或支鏈的C1-6烷基，被C1-3烷基取代或未被取代的3～6元環(huán)烷基、芳基或芳烷基，鏈烯基或炔基；R4代表氫原子或C1-6低級烷基；X代表CH或N。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1、R2、R5、116分別獨立的代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；RM戈表氫原子，甲基，乙基，羧甲基，羧乙基2-羧基-異丙基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，苯基，苯甲基或芐基；R"代表氫原子，甲基，乙基或丙基；X代表CH或N。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1、R2、R5、RS分別獨立的代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基，選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基節(jié)氧基羰基或?qū)籽趸S氧基羰基；W代表氫原子，甲基，乙基或2-羧基-異丙基；W代表氫原子，甲基或乙基；X代表CH或N。4、如權(quán)利要求3所述的化合物為(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨萄吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧肟基)乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)卩比啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-P-0氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-t(甲氧肟基)乙酰]胺基-3-[l-(t叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲萄-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-(羥肟基)乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨基)吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，或(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧肟基)乙酰]胺基-3-[l-(4-叔丁氨基乙酰氨萄吡啶甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，及其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物。5、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯包括烷酰氧烷基酯，垸氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，環(huán)烷酰氧烷基酯，環(huán)烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。6、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。7、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物0.01g5g的活性組分。9、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型。10、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)所示的一種新的頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X如說明書中所定義；這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
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。文檔編號C07D501/00GK101210023SQ200710300908公開日2008年7月2日申請日期2007年12月7日優(yōu)先權(quán)日2006年12月30日發(fā)明者黃振華申請人:黃振華