專(zhuān)利名稱(chēng)：：1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物及其制備方法和其在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化合物的衍生物及其制備方法和其在制備藥物制劑中的應(yīng)用，具體地說(shuō)是l-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物及其制備方法和其在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，人們從歐亞旋覆花(InulabritannicaL)中分離提取出三種裂環(huán)桉烷型倍半萜(即l-羥基-大花旋覆花內(nèi)酯，1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯，1，6-二氧-二乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯)，并對(duì)其藥理活性進(jìn)行了廣泛的研究。研究發(fā)現(xiàn)1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯具有抑制一氧化氮合酶的活性和抗炎活性(詳見(jiàn)參考文獻(xiàn)JeKH,HanAR,LeeHT,etal.Theinhibitoryprincipleoflipopolysaccharide-inducednitricoxideproductionfromInulabritannicavar.chinensis.ArchPharmRes,2004,27:83-85.);1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯，1，6-二氧-二乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯具有抑制白血病細(xì)胞毒活性和肝癌細(xì)胞毒活性(詳見(jiàn)參考文獻(xiàn)LiuS,LiuH,YanW,etal.Studieson1-O-acetylbritannilactoneanditsderivative,(2-0-butyloxime-3畫(huà)phenyl)-propi國(guó)only國(guó)1-O-acetylbritannilactoneester.BioorgMedChemLett,2004,14:1101-1104.)。不過(guò)令人感到遺憾的是，上述單一化合物的藥理活性較弱，不能滿足臨床需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是要提供一種更具活性的l-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯衍生物，同時(shí)提供一種該衍生物的制備方法和其在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所提供的1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式(I)或式(II):或上(I)式中的R為不被取代或取代的d-Cu)的直鏈或支鏈的飽和烷烴基或含氮的六元單雜環(huán)；Z為氫原子、烴氧基、烴硫基、烴胺基、芳烴基或六元雜環(huán);上述CrC1()的直鏈或支鏈的飽和烴基是指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異戊基、異己基等。本發(fā)明優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丁基。上述芳烴基是指苯及其同系物和苯駢稠環(huán)及其同系物，如苯或含有取代基的苯，萘或含有取代基的萘。上述六元雜環(huán)是指含有一個(gè)或兩個(gè)氮或氧的六元雜環(huán)，如吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、吡喃等。上(II)式中的R為取代的含CrQo的酰胺，X為芳烴基。上述酰胺優(yōu)選甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、二甲基甲酰胺；本發(fā)明所述的1-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯衍生物，所說(shuō)的(I)式R優(yōu)選取代的直鏈或支鏈的飽和烴，Z優(yōu)選苯環(huán)，它可以被l-4個(gè)取代基取代，其結(jié)構(gòu)通式如(III):(III)上式中X,是C，O或N，依次構(gòu)成苯環(huán)、吡喃環(huán)或吡啶環(huán)。一RrR4可以是相同或不同的氫原子、鹵素原子、烴氧基，烴硫基，烴胺基或苯環(huán)。其優(yōu)選的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下(V)、(VI)(VIII)該化合物(V)的化學(xué)名稱(chēng)為6-[(S)-2-(4-異丁基苯基)丙酰萄-l-O-ABL或6-[(R)-2-(4-異丁基苯基)丙?；鵠-l-O-ABL。該化合物(VIII)的化學(xué)名稱(chēng)為6-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氧基]-l曙O-ABL。本發(fā)明所述的1-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯衍生物，所說(shuō)的(I)式R優(yōu)選含氮的六元單雜環(huán)；Z為氫原子。即優(yōu)選不被取代的含氮的六元單雜環(huán)，如吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪。其中最為優(yōu)選的是吡啶六元單雜環(huán)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下(VII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(VII)該化合物(VII)的化學(xué)名稱(chēng)為6-(煙酰氧基)-l-OABL本發(fā)明所述的1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物，所說(shuō)的(I)式中R為取代的直鏈或支鏈的飽和烴，Z優(yōu)選萘環(huán)，其結(jié)構(gòu)通式如(IV):上式中—Xi、X3可以是相同或不相同的C，O或N;當(dāng)X,、Xs同時(shí)為C時(shí)Z為萘環(huán)；當(dāng)X,、Xg—個(gè)為C，一個(gè)為N時(shí)，Z為喹啉或異喹啉；—R,-R7可以是相同或不同氫原子、齒素原子、烴氧基，烴硫基，烴胺基、苯基、任選取代或未取代的CrC1()的直鏈或支鏈的飽和烴基，所述取代基為烴氧基，烴硫基，烴胺基、苯基或C2.do的直鏈或支鏈的烯基。其最優(yōu)選的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下該化合物(IX)的化學(xué)名稱(chēng)為6-[2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL本發(fā)明所述的1-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯衍生物，所說(shuō)的(II)式中R優(yōu)選取代的含CrC4的酰胺，X為苯氧羰基。其最優(yōu)選的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下(X)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>該化合物(X)的化學(xué)名稱(chēng)為6-[4-(苯氧羰氨基)丁酰氧基]-l-0-ABL。本發(fā)明所提供的l-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物的制備方法是由1-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯與相應(yīng)的酰氯直接縮合，生成產(chǎn)物?；蛘呤窃诖呋s合劑的作用下，1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯與相應(yīng)的酸，直接脫水?；?，生成產(chǎn)物。上述方法中所說(shuō)的1-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯亦稱(chēng)l-O-diacetylbritannilactone，在以下表述中簡(jiǎn)稱(chēng)為l-O-ABL(或化合物a);其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>l-O-ABL可按照常規(guī)技術(shù)從歐亞旋覆花進(jìn)行提取，也可按照其它公知技術(shù)或參考以下方法a、將歐亞旋覆花粉碎，50-95%乙醇提取，提取液減壓濃縮至膏狀；依次用石油醚，氯仿，乙酸乙酯和正丁醇萃取膏狀物，取氯仿萃取物；b、取a步驟中的氯仿萃取物進(jìn)行加壓硅膠柱層析，用氯仿-乙酸乙酯(10:1—0:10)進(jìn)行梯度洗脫；將洗脫液依次等量分成3部分，濃縮；第1部分用30-95%乙醇重結(jié)晶得到1，6-02—ABL(l-6-二乙酰氧基-l-O-ABL);第2部分用30-95%乙醇重結(jié)晶得到l-O-ABL;上述方法中所說(shuō)的酰氯優(yōu)選相應(yīng)的丙酰氯、丁酰氯或異丁酰氯。所說(shuō)的酸優(yōu)選相應(yīng)的丙酸、丁酸或異丁酸，如2-(4-異丁基苯基)丙酸、苯乙酸、煙酸、2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸、2-(6-甲氧基萘-2-萄丙酸、4-(苯氧羰氨基)丁酸。上述方法中所說(shuō)的催化縮合劑可選擇N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、卡特縮合劑(BOP)、三吡咯烷基溴化鱗六氟磷酸鹽(Pybmp)、苯并三氮唑-N，N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-N,N,N",N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或丁二酸氨-N，N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)或1-羥基-苯并-三氮唑(HOBt)等。本發(fā)明所述的1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物具有顯著的抗癌活性。以本發(fā)明化合物為活性成分制成的藥物制劑，可用于治療或輔助治療各種癌癥，尤其是適用于白血病、肝癌以及肺癌。由此可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的1-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯衍生物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物可經(jīng)口服或不經(jīng)口服給藥，施用量可根據(jù)給藥途徑、患者的年齡、體重、所治療的疾病的種類(lèi)、疾病的嚴(yán)重程度等情況的不同而各有不同，對(duì)成年人來(lái)說(shuō)，每天5-—100mg比較合適。本發(fā)明化合物用于口服給藥時(shí)，首先以該化合物為活性成分與常規(guī)的藥用輔劑如賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、包衣劑、著色劑、芳香劑、表面活性劑等混合，將其制成顆粒劑、膠囊劑、片劑的等形式給藥。非經(jīng)口服給藥時(shí)可以注射液、輸液劑或栓劑等形式給藥。制備上述制劑時(shí)，可使用常規(guī)的制劑技術(shù)。本發(fā)明所述的1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物具有顯著的抗癌活性通過(guò)以下試驗(yàn)得到驗(yàn)證。本發(fā)明化合物抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)試驗(yàn)(一)本發(fā)明化合物抑制HL-60白血病細(xì)胞生長(zhǎng)試驗(yàn)采用常規(guī)MTT法。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期HL-60白血病細(xì)胞，用完全培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度為lX107ml，接種細(xì)胞于96孔板(1X104孔)，24h后實(shí)驗(yàn)組分別加入化合物(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)終濃度為0.01um、0.1um、lum、10um、100um，另設(shè)無(wú)藥物培養(yǎng)液(陰性對(duì)照孔)和空白對(duì)照孔(同時(shí)作3個(gè)板)，每個(gè)濃度設(shè)9個(gè)復(fù)孔(分3次重復(fù))。加藥后將96孔板置于C02溫箱37。C培養(yǎng)。加藥培養(yǎng)72h后，每孔加入5mg/mlMTT試劑10ul，繼續(xù)培養(yǎng)4h，再加入DMSO100ul，放震蕩器震蕩15min,用酶標(biāo)儀570nm處測(cè)每孔OD值。抑制率(％)=(對(duì)照孔OD值一實(shí)驗(yàn)組OD值)/對(duì)照孔OD值X10(m。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表1。表1對(duì)HL-60腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率y。濃度(M)樣品編號(hào)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨本發(fā)明化合物濃度的升高，對(duì)人白血病細(xì)胞的抑制率也升高，本發(fā)明化合物在10"m以上(含)劑量對(duì)人白血病細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。(二)本發(fā)明化合物抑制MOLT-4白血病細(xì)胞生長(zhǎng)試驗(yàn)采用常規(guī)MTT法。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期MOLT-4白血病細(xì)胞，用完全培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度為lX10Vml，接種細(xì)胞于96孔板(1X104L)，24h后實(shí)驗(yàn)組分別加入化合物(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)終濃度為0.01um、0.1lim、lum、10um、100um，另設(shè)無(wú)藥物培養(yǎng)液和空白對(duì)照孔(同時(shí)作3個(gè)板)，每個(gè)濃度設(shè)9個(gè)復(fù)孔(分3次重復(fù))。加藥后將96孔板置于C02溫箱37'C培養(yǎng)。加藥培養(yǎng)72h后，每孔加入5mg/mlMTT試劑10tU，繼續(xù)培養(yǎng)4h，再加入DMSO100p1，放震蕩器震蕩15min，用酶標(biāo)儀570nm處測(cè)每孔OD值。抑制率(%)=(對(duì)照孔OD值—實(shí)驗(yàn)組OD值)/對(duì)照孔OD值X100。/。。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表2。表2對(duì)MOLT-4腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率c/0<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨本發(fā)明化合物濃度的升高，對(duì)人白血病細(xì)胞的抑制率也升高，本發(fā)明化合物在10um以上(含)劑量對(duì)人白血病細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。(三)本發(fā)明化合物抑制BEL-7402肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)試驗(yàn)采用常規(guī)MTT法。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期BEL-7402肝癌細(xì)胞，用完全培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度為1X107ml，接種細(xì)胞于96孔板(1X104孔)，24h后實(shí)驗(yàn)組分別加入化合物(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)終濃度為0.01nm、0.1um、lum、10ym、lOOum，另設(shè)無(wú)藥物培養(yǎng)液和空白對(duì)照孔(同時(shí)作3個(gè)板)，每個(gè)濃度設(shè)9個(gè)復(fù)孔(分3次重復(fù))。加藥后將96孔板置于C02溫箱37'C培養(yǎng)。加藥培養(yǎng)72h后，每孔加入5mg/mlMTT試劑10lU，繼續(xù)培養(yǎng)4h，再加入DMSOIOOw1，放震蕩器震蕩15min，用酶標(biāo)儀570nm處測(cè)每孔OD值。抑制率(％)=(對(duì)照孔OD值一實(shí)驗(yàn)組OD值)/對(duì)照孔OD值X100%。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表3。表3對(duì)BEL-7402腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率y。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨本發(fā)明化合物濃度的升高，對(duì)人肝癌細(xì)胞的抑制率也升高，本發(fā)明化，在10um^i:(含)齊lH^ABT癌細(xì)l^fe長(zhǎng)有明顯的抑制作用。(四)本發(fā)明化合物抑制A549肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)試驗(yàn)采用常規(guī)MTT法。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期A549肺癌細(xì)胞，用完全培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度為lX10Vml，接種細(xì)胞于96孔板(1X104L)，24h后實(shí)驗(yàn)組分別加入化合物(V)、(VI)、(VII)、(Vin)、(IX)、(X)終濃度為0.01ixm、0.1um、1um、10um、100um，另設(shè)無(wú)藥物培養(yǎng)液和空白對(duì)照孔(同時(shí)作3個(gè)板)，每個(gè)濃度設(shè)9個(gè)復(fù)孔(分3次重復(fù))。加藥后將96孔板置于C02溫箱37'C培養(yǎng)。加藥培養(yǎng)72h后，每孔加入5mg/mlMTT試劑10u1，繼續(xù)培養(yǎng)4h，再加入DMSOIOOP1，放震蕩器震蕩15min，用酶標(biāo)儀570nm處測(cè)每孔OD值。抑制率(％)=(對(duì)照孔OD值一實(shí)驗(yàn)組OD值)/對(duì)照孔OD值X100%。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表4。表4對(duì)A549腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率y。濃度(M)-4.-5-6-7-8、^八詳口始縣1010101010評(píng)價(jià)仔口口網(wǎng)虧實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨本發(fā)明化合物濃度的升高，對(duì)人肺癌細(xì)胞的抑制率也升高，本發(fā)明化合物在ioum以上(含)劑量對(duì)AS^i細(xì)K:長(zhǎng)有明顯的抑制作用。本發(fā)明化合物與l-O-ABL的抗癌活性比較采用常規(guī)MTT法。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期HL-60白血病細(xì)胞，用完全培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度為1X107ml，接種細(xì)胞于96孔板(1X104L),24h后實(shí)驗(yàn)組分別加入化合物(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、l-O-ABL終濃度為0.01um、0.1,、ltim、10Pm、lOOum，另設(shè)無(wú)藥物培養(yǎng)液和空白對(duì)照孔(同時(shí)作3個(gè)板)，每個(gè)濃度設(shè)9個(gè)復(fù)孔(分3次重復(fù))。加藥后將96孔板置于C02溫箱37。C培養(yǎng)。加藥培養(yǎng)72h后，每孔加入5mg/mlMTT試劑10yl，繼續(xù)培養(yǎng)4h，再加入DMSOIOOP1，放震蕩器震蕩15min，用酶標(biāo)儀570nm處測(cè)每孔OD值。抑制率(％)=(對(duì)照孔OD值一實(shí)驗(yàn)組OD值)/對(duì)照孔OD值X100%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見(jiàn)圖l。如圖l所示，在10uM濃度下，本發(fā)明化合物的對(duì)HL-60的抑制率明顯高于l-O-ABL。由此說(shuō)明本發(fā)明化合物與l-O-ABL相比較具有更高的抗癌活性。圖l，圖2，圖3，為本發(fā)明化合物與l-O-ABL的抗癌活性坐標(biāo)圖。圖1中的一A—代表化合物a的抑制率曲線，一A—代表化合物的VI抑制率曲線，一國(guó)一代表化合物vn的抑制率曲線，一《—代表化合物WI的抑制率曲線，一麗—代表化合物IX的抑制率曲線。圖2中的一A—代表化合物12的抑制率曲線，--B—代表化合物13的抑制率曲線，—畫(huà)一代表化合物14的抑制率曲線，—代表化合物X的抑制率曲線，V82.3VI86.7VII84.4VII97.7IX84.9X82.8陰性對(duì)照0效效效效效效效有有有有有有無(wú)4-uSSu&-u62265J4;oo244777777—-國(guó)一代表化合物週的抑制率曲線?；衔颽的抑制率曲線圖參見(jiàn)圖1。圖3中的-■-代表化合物15的抑制率曲線，一A—代表化合物K的抑制率曲線，--麗一代表化合物16的抑制率曲線，----畫(huà)----代表化合物17的抑制率曲線，—代表化合物18的抑制率曲線，一隱一代表化合物19的抑制率曲線?；衔颽的抑制率曲線圖參見(jiàn)圖1。本發(fā)明所公開(kāi)的化合物11—23(詳見(jiàn)實(shí)施例9-23)對(duì)上述腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)均具有抑制作用，其抑制效果及試驗(yàn)數(shù)據(jù)與上述試驗(yàn)基本相同。具體實(shí)施例方式下面實(shí)施例用于進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但并不以任何形式限制本發(fā)明。實(shí)施例1制備化合物(V)方法之一用l-O-ABL113.2mg(0.4mmo1)，2-(4-異丁基苯基)丙酸85.7mg(0.4mmo1)DMAP(4-二甲氨基吡啶)58.6mg(0.4mmo1)DCC99.3mg(0.45mmo1)溶于3.5ml二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?4h。反應(yīng)液用20ml二氯甲垸稀釋后，分別用5%HC1(20ml)洗，飽和NaHC03溶液(15mlX2)洗，再用飽和NaCl溶液(15ml)洗至中性，無(wú)水MgS04干燥過(guò)夜。過(guò)濾，減壓蒸去二氯甲垸，得白色固體。硅膠G柱層析分離[石油醚-乙酸乙酯(3:1)]，得油狀物6-[(S)-2-(4-異丁基苯基)丙?；鵠-l-O-ABL(36mg)收率23%和6-[(R)-2-(4-異丁基苯基)丙?；鵠-l-O-ABL(78mg)收率45%。該化合物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物；波譜數(shù)據(jù)^-畫(huà)R(CDCl3，Sppm):0.84-0.91(12H,4X國(guó)CH3),1.22(4H,m，H-2，3)，1.25(1H，m，-CH2CH(CH3)2-)，1.74(3H，s,H-14)，2.03(3H,s，COCH3),2.28(1H，d，H-9a),2.31(1H,d，H國(guó)9b)，2.44(2H,d，-CH2CH(CH3)2-)，2.60(1H,m,H-4),3.20(1H，dd,H-7),3.64(1H，m，-COCH(CH3)-)，3.90(2H,m,H陽(yáng)l),4.48(1H，m，H-8),5.16(1H,d，H-6),5.86(1H，d,H國(guó)13a),6.31(1H，d，H-13b),7.11(2H，dd，Ar-),7.15(2H，dd，Ar-);元素分析計(jì)算含C,72.55;H,8.12;0,19.33;實(shí)測(cè)含C，72.51;H,8.11;0,19.36;6-[(R)-2-(4-異丁基苯基)丙?；鵠-l-O-ABL具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物；波譜數(shù)據(jù)-^-NMR(CDCl3,ppm):0.87隱0.91(12H，4X-CH3)，1.49(4H,m,H國(guó)2，3),1.21(1H，m，-CH2CH(CH3)2-)，1.74(3H，s,H-14)，2.03(3H，s，COCH3),2.43(1H,d,H-9a)，2.56(1H,d，H陽(yáng)9b)，2.44(2H，d，-CH2CH(CH3)r),2.46(1H，m，H國(guó)4),3.42(1H,dd，H-7),3.64(1H,m,-COQJ(CH3)-)，3.90(2H,m,H畫(huà)l),4.80(1H，m,H-8)，5.09(1H,d，H畫(huà)6)，5.卯(1H，d，H-13a)，6.34(1H,d，H-13b)，7.04(2H，dd，Ar-)，7.14(2H,dd，Ar畫(huà))；元素分析計(jì)算含C，72.55;H，8.12;0，19.33;實(shí)測(cè)含C，72.50;H，8.12;0，19.36;制備化合物(V)方法之二(1)制備2-(4-異丁基苯基)丙酰氯取2-(4-異丁基苯基)丙酸500mg(2.4mmo1)，加入二氯亞砜2ml，加熱回流至無(wú)HC1氣體溢出，反應(yīng)畢，減壓蒸餾除去過(guò)量的二氯亞砜，加入5ml二氯甲垸稀釋?zhuān)瑐溆谩?2)1-0-ABL100mg(0.37mmol)，DMAP50mg(0.4mmo1)溶于5ml二氯甲烷中，冰浴冷卻至0。C，攪拌滴加上述酰氯，20min滴畢，反應(yīng)lh后撤去冰浴，室溫繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)畢，反應(yīng)液用20ml二氯甲垸稀釋后，分別用5%HCl(30ml)洗，飽和NaHC03溶液(30mlX2)洗，再用飽和NaCl溶液(30ml)洗至中性，無(wú)水MgS04干燥過(guò)夜。過(guò)濾，減壓蒸去二氯甲垸，得黃色油狀物。硅膠G柱層析分離[石油醚-乙酸乙酯(5:1)]，得無(wú)色油狀物6-[(8)-2-(4-異丁基苯基)丙?；鵠-l-O-ABL(30mg)收率22%和6-[(R)-2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-l-O-ABL(72mg)收率43%。上述方法所制備的化合物其物理性質(zhì)同實(shí)施例1。實(shí)施例3制備化合物(VI)取l-O-ABL和苯乙酸進(jìn)行縮合反應(yīng)。具體反應(yīng)條件同實(shí)施例1，生成6-(2-苯基乙酰氧基)-l-O-ABL。產(chǎn)率為41%。該化合物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。波譜數(shù)據(jù)!HNMR(CDCl3，ppm):0.96(d，3,15-CH3)，1.03(m，1,H隱3a)，1.27(m，2,H-3b,H畫(huà)2a)，1.41(m，1,H-2a)，1.80(s，3，14-CH3)，2.05(s,3,COCH3)，2.50(dd,H，H-9a)，2.74(dd，2，H-9b,H-4)，3.52(dd,1,H-7)，3.93(m,2,H畫(huà)l)，4.94(t，1，H-8)，5.3(s,1，H-6)，5.45(d，1,H-13a)，6.35(d,1，H-13b)，3.6(d,2,Ar陽(yáng)C壓)，7.2(dd，2，Ar-CH2)，7.34(dd,2,Al-CH2),7.26(dd,l,ph-CH2)0元素分析計(jì)算含C,70.40;H,7.09;O,22.51;實(shí)測(cè)含C，70.43;H,7.10;O，22.47實(shí)施例4制備化合物(VII)取1-O-ABL和煙酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，具體反應(yīng)條件參照實(shí)施例1，生成6-(煙酰氧基)-l-O-ABL，產(chǎn)率為56%。該化合物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。波譜數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3,ppm):1.06(d，3,15-CH3)，1.13(m，l，H-3a)，1.27(m，2,H-3b，H隱2a)，1.41(m，l,H-2a)，1.82(s，3，14-CH3)，2.15(s,3,COCH3)，2.49(dd，H，H-9a)，2.35(dd，2,H-9b,H國(guó)4)，3.52(dd,l,H-7)，4.02(m,2，H-l)，4.82(t，1,H-8)，5.0(s，1,H畫(huà)6)，5.72(d，1，H-13a)，6.33(d,1，H畫(huà)13b)，7.58(dd,2,Ar)，8.26(dd，2，&)，8.79(dd，l，Ar)。9.10(dd，l，Al)。元素分析計(jì)算含C，66.81;H，6.58;N,3.39;O,23.22;實(shí)測(cè)含C,66.79;H，6.60;N，3.41;0，23.20實(shí)施例5制備化合物(VIII)使用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸和1-O-ABL進(jìn)行縮合反應(yīng)，具體反應(yīng)條件參照實(shí)施例l,生成6-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氧基]-l-0-ABL，總產(chǎn)率為71%。該化合物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。波譜數(shù)據(jù)'HNMR(CDCl3,ppm):l.O(d，3，15-CH3)，U5(m，1，H-3a)，1.17(m，2,H陽(yáng)3b，H-2a)，1.31(m，1，H畫(huà)2a)，1.57(s，6，COC(C壓)2陽(yáng))1.85(s，3，14-CH3)，2.17(s，3，COCH3)，2.38(dd,H，H-9a)，2.35(dd,2,H-9b，H-4)，3.54(dd，1,H-7)，4.22(m,2，H-l)，4.72(t，1,H-8)，5.06(s，1,H-6)，5.79(d,1,H-13a)，6.3l(d，1，H-13b)，7.05(dd，2,Ar)，7.39(dd，2,AE)。元素分析計(jì)算含C,64.22;H，6.59;Cl,7.02;0,22.18;實(shí)測(cè)含C,64.20;H，6.58;Cl，7.03;O，22.20實(shí)施例6制備化合物(IX)使用2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸和l-O-ABL進(jìn)行縮合反應(yīng)，具體反應(yīng)條件參照實(shí)施例l，生成6-[2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-0-ABL總產(chǎn)率為66%。該化合物具有下述物理性質(zhì)白色固體。1HNMR(CDCl3，ppm):0.93(d，3，15-CH3)，1.05(m，1,H-3a)，1.22(m，2，H隱3b,H-2a)，1.41(m，1，H-2a)，1.67(m，3,Ar-CHQi3)，1.80(s，3，14-CH3)，2.07(s,3，COCH3)，2.50(dd,H，H-9a)，2.74(dd，2,H-9b，H-4)，3.52(dd，1,H-7)，3.83(s，3，OCH3):3.93(m,2,H-l)，4.94(t，1，H-8)，5,3(s，1,H-6)，5.79(d,1，H-13a)，6.31(d,1,H-13b)，3.78(m，l,Ar-CHCH3)，7.18(dd,l，Al-)，7.22(dd，l,7.40(d，l，7.43(d，l，Al-)，7.87(dd,l，Ar隱)，7.90(dd，l,Al-)。元素分析計(jì)算含C，71.52;H，6.97;O，21.51;實(shí)測(cè)含C,71.52;H，6.98;O，21.50實(shí)施例7制備化合物(X)方法之一(1)制備4-(芐氧羰氨基)丁酸將2.2g(0.0214mol)Y-氨基丁酸加入到2mol/L的NaOH10mL中，冰水浴下攪拌，滴加氯甲酸芐酯4mL，用2mol/L的NaOH維持反應(yīng)pH值9左右。1個(gè)半小時(shí)后用30ml乙醚萃取。水層滴加濃HC1產(chǎn)生大量白色固體，用乙酸乙酯45ml分三次萃取，合并乙酸乙酯，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，得白色固體1.253g，即4-(芐氧羰氨基)丁酸，收率25%。(2)將4-(節(jié)氧羰氨基)丁酸41.7mg(0.2mmol)，DMAP26.5mg(0.2mmo1)，l-O誦ABL49.6mg(0.15mmo1)，DCC54.3mg(0.25mmol)加入到4ml二氯甲烷中，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)物用硅膠柱層析純化，以石油醚乙酸乙酯2:l為洗脫劑，得到無(wú)色油狀物24.3mg，收率為29%。該化合物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。波譜數(shù)據(jù)1HNMR(CDC13，ppm):1.05(d，3，15-CH3)，1.12(m，1，H-3a)，1.19(m，2，H-3b,H-2a)，L33(m，1，H-2a)，1.51(s，6，COC(CH3)2國(guó))1.86(s，3,14-CH3)，2.04(m，2,-NHCH2CH2CH2CO-)2.17(s，3，COCH3)，2.35(m,2，-NHCH2CH2CH2CO-),2.35(dd,H，H國(guó)9a)，2.35(dd,2，H國(guó)9b，H-4)，3.18(m,2,-NHCHsCgbCH^O-),3.64(dd,l,H-7)，4.28(m，2，H陽(yáng)l)，4.82(t，1,H-8)，5.05(s，1，H-6)，5.09(d，2，Ar-CM2畫(huà))，5.77(d，1,H-13a)，6.39(d，1，H扁13b)，7.47(dd，2，7.39(dd，3,脈元素分析計(jì)算含C，66.02;H，7.07;N,2.65;0,24.26;實(shí)測(cè)含C,66.05;H，7.06;N，2.64;O，24.25實(shí)施例8制備化合物(X)方法之二Y-氨基丁酸和氯甲酸苯酯反應(yīng)得到的4-(苯氧羰氨基)丁酸，4-(苯氧羰氨基)丁酸和l-O-ABL反應(yīng)生成6-[4-(苯氧羰氨基)丁酰氧萄-l-0-ABL。具體反應(yīng)條件參照實(shí)施例7?？偖a(chǎn)率為20%。上述方法所制備的化合物其物理性質(zhì)同實(shí)施例7。21實(shí)施例9:制備6-[(3)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙?；鵠-l-O-ABL(化合物11)在實(shí)施例l中詳細(xì)給出的條件下，使用2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和l-0-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙?；鵠-l-O-ABL，從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率分別為45%。該化合物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。波譜數(shù)據(jù)!H陽(yáng)畫(huà)R(CDCl3,ppm):1.10(3H,-CH3),1.49(4H,m，H-2,3),1.61(3H,d,-COCH(CH3)陽(yáng)),1.74(3H,s,H-14)，2.21(3H，s，COCH3),2.43(1H,d，H隱9a),2.56(1H，d，H-9b)，2.46(1H,m,H誦4)，3.42(1H，dd，H-7)，3.78(1H,m,-COCH(CH3)-)，3.90(2H，m，H-l),4.80(1H，m，H-8)，5.09(1H,d,H-6)，5.79(1H，d,H-13a)，6.31(1H，d，H-13b):7.36(1H,dd，Ar-)，7.48(1H，dd，Ar-)，7.55(3H,m，Ar-),7.64(1H，dd,Ar-)，7.78(2H,dd，Ar-);元素分析計(jì)算含C,72.77;H,6.66;0,20.56;實(shí)測(cè)含C,72.75;H，6.68;0，20.55.實(shí)施例10帝恪6-[(R)-2-(3-苯甲?；交?丙?；鵠-l-O-ABL(化合物ll)在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用2-(3-苯甲?；交?丙酸和1-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[(11)-2-(3-苯甲?；交?丙酰蜀-l-O-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率分別為34%。具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。波譜數(shù)據(jù)^國(guó)NMR(CDCl3，ppm):U0(3H，-CH3)，1.49(4H,m，H-2,3),1.57(3H,d,國(guó)COCH(CH3)-)，1.74(3H，s，H國(guó)14)，2.21(3H，s,COCH3),2.43(1H,d,H-9a),2.56(1H,d，H陽(yáng)9b)，2.46(1H，m，H-4),3.42(1H,dd，H陽(yáng)7),3.65(1H，m,-COCH(CH3)-)，3.90(2H，m，H畫(huà)l)，4.80(1H，m,H-8)，5.09(1H，d，H-6)，5.69(1H,d，H-13a)，6.24(1H,d，H-13b):7.36(1H,dd，Ar-)，7.48(1H,dd，Ar-)，7.55(3H，m,Ar-)，7.64(1H，dd，Ar-)，7.78(2H，dd，Ar-);元素分析計(jì)算含C，72.77;H,6.66;0,20.56;實(shí)測(cè)含C,72.80;H，6.65;O,20.55.實(shí)施例11制備6-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰氧基]]-l-O-ABL(化合物12)在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用2-甲氧基苯乙酸和l-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰氧基)]-l-O-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為86%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。'HNMR(CDCl3,ppm):0.96(d，3,15-CH3)，1.03(m，1,H畫(huà)3a)，1.27(m，2,H-3b，H-2a)，1.41(m，1，H-2a)，1.80(s，3，14-CH3)，2.05(s,3，COCH3)，2.50(dd，H，H畫(huà)9a)，2.74(dd，2,H-9b，H-4)，3.52(dd,1,H-7)，3.81(s，3，OCH3),3.93(m，2，H畫(huà)l)，4.94(t,1，H誦8),5.3(s,1,H國(guó)6)，5.45(d，1，H-13a)，6.35(d，1，H-13b)，3.2(d，2，Ar-CH2)，6.84(dd,1，AE畫(huà))，6.87(dd，2，Al-)，7.12(dd，1，Ar-)。元素分析計(jì)算含C,68.40;H,7.07;0,24.53;實(shí)測(cè)含C,68.32;H,7.10;0，24.58實(shí)施例12制備6-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基]]-l-O-ABL(化合物13)在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用3-甲氧基苯乙酸和l-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基)]-l-O-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為88%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。iHNMR(CDCl3，ppm):0.97(d，3，15-CH3)，1.04(m，1，H-3a)，1.29(m，2，H國(guó)3b,H-2a)，1.43(m，1，H-2a)，1.80(s，3，14-CH3),2.07(s,3，COCH3)，2.70(dd，H，H-9a)，2.74(dd,2，H-9b,H-4)，3.2(d,2，Ar-C壓)，3.55(dd,l,H-7)，3.84(s,3,OCH3),3.95(m，2，H-l)，4.94(t，1，H國(guó)8)，5.4(s,1，H-6)，5.44(d，1，H-13a)，6.35(d，1，H漏13b),6.80(dd，2,，7.01(dd,1,Al-)，7.22(dd，1,Al-)。元素分析計(jì)算含C，68.40;H，7.07;O，24.53;實(shí)測(cè)含C,68.45;H,7.05;O，24.53.實(shí)施例13制備6-[2-(3-丙氧基苯基)乙酰氧基]]-l-O-ABL(化合物14)在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用3-丙氧基苯乙酸和l-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[2-(3-丙氧基苯基)乙酰氧基)]-l-O-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為75%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。'HNMR(CDCl3，ppm):0.90(t,3，OCH2CH2CH3)，0.96(d，3，15-CH3)，1.06(m，1,H-3a)，1.31(m，2，H-3b,H-2a)，1.45(m，1,H-2a)，1.78(m,2，OCH2CH2CH3)，1.80(s，3，14-CH3)，2.07(s，3，COCH3)，2.70(dd，H，H-9a)，2.74(dd,2,H-9b，H-4)，3.2(d，2，Ar-C壓)，3.55(dd，l,H-7)，3.96(m,2，H-l)，4.06(m,2，OCH2CH2CH3),4.94(t，l,H-8)，5.4(s，1,H-6)，5.44(d,1，H畫(huà)13a),6.35(d，1，H-13b)，6.79(dd,2，Al-)，7.02(dd,l，Ar腸)，7.24(dd,l，元素分析計(jì)算含C,69.40;H，7.49;O，23.11;實(shí)測(cè)含C，69.36;H，7.52;O，23.12.實(shí)施例14制備6-[2-虔-1-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物I"在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用1-萘乙酸和l-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[2-虔-l-基)丙酰氧萄-l-0-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為74%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。iHNMR(CDCl3，ppm):0.98(d，3，15-CH3)，1.03(m，1,H-3a)，1.27(m,2,H-3b，H-2a)，1.41(m，1，H畫(huà)2a),1.80(s，3，14-CH3)，2.07(s，3，COCH3)，2.50(dd，H,H-9a)，2.74(dd,2,H-9b，H陽(yáng)4)，3.52(dd,1，H-7)，3.93(m,2,H畫(huà)l)，4.96(t,1，H國(guó)8)，5.3(s，1,H-6)，5.79(d，1,H畫(huà)13a)，6.3l(d，1，H-13b)，3.95(d,2,Ar-CM2)，7.01(d，l,Al-)，7.42(dd,1，Ar-)，7.52(dd，1,Ar-)，7.54(dd，1,Ae畫(huà))，7.92(d,l,Al-)，8.05(d，l，8.18(d，l,Al-)。元素分析計(jì)算含C,73.09;H,6.77;O，20.14;實(shí)測(cè)含C，73.02;H，6.80;O，20.19實(shí)施例15制備6-|>(1-乙氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物16)在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用2-(l-乙氧基萘-2-基)丙酸和l-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[2-(l-乙氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為61%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)白色固體。1HNMR(CDCl3，ppm):0.95(d，3,15-CH3)，1.05(m，1,H-3a)，1.22(m，2，H-3b,H-2a)，1.33(m,3，OCH2CH3)1.41(m，1，H國(guó)2a)，L67(m，3，Ar-CHCH3)，1.80(s，3，14-CH3)，，2.07(s，3,COCH3)，2.50(dd，H，H-9a)，2.74(dd,2,H-9b，H-4)，3.52(dd，1，H-7)，3.93(m，2,H-l)，楊(m，2，OCH2CH3)，4.94(t，1,H-8)，5.3(s，1，H-6)，5.79(d，1,H-13a)，6.31(d,1，H墜13b)，3.78(m，l，Ar-CHCH3)，6.99(d,l，Al-)，7.55(dd，l,Al-)，7.57(dd，l,Ar-)，7.64(dd,l,Al-)，8.08(dd，l,Al-)，8.28(d,lU。元素分析計(jì)算含C，71.89;H,7.16;O,20.95;實(shí)測(cè)含C，71.84;H，7.17;O，20.99實(shí)施例16制備6-[2-(3-丁氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物17)在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用2-(3-丁氧基萘-2-基)丙酸和l-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[2-(3-丁氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為69%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)白色固體。，HNMR(CDCl3，ppm):0.90(t，3,OCH2CH2CH2CH3),0.97(d，3，15-CH3)，1.05(m,1，H-3a)，1.22(m,2,H-3b,H-2a)，1.41(m，1，H-2a)，1.45(m，2，OCH2CH2C|i2CH3)，1.76(m,2,OCH2Qi2CH2CH3)1.80(s，3，14-CH3)'2.07(s,3，COCH3)，2.50(dd，H,H-9a)，2.74(dd，2，H-9b,H-4)，3.52(dd，l，H-7),3.83(s，3，OCH3),3.93(m，2,H-l)，4.94(t，1，H-8)，5.3(s,1,H-6)，5.79(d,1，H-13a),6.31(d,1,H曙Bb),4.16(m，2,OCH2CH2CH2CH3)，7,33(d，l,Ar-)，7.39(d,l，處)，7.47(dd,l,7.55(dd，l，Ar-)，7.94(dd，2,Ar-)。元素分析計(jì)算含C，72.57;H，7.52;O,19.90;實(shí)測(cè)含C，72.59;H，7.51;O,19.89實(shí)施例17制備6-[2-(4-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物18)在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用2-(4-甲氧基萘-2-基)丙酸和l-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[2-(4-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為63%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)-.白色固體。'HNMR(CDCl3,ppm):0.96(d，3,15-CH3)，1.05(m，1,H-3a)，1.22(m，2,H-3b,H-2a),1.41(m，l，H-2a)，1.69(m，3,Ar-CHCa),1.80(s，3,14-CH3)，2.07(s，3，COCH3)，2.50(dd,H，H-9a)，2.77(dd,2,H-9b,H-4)，3.52(dd，l,H-7),3.83(s，3，OCH3),3.93(m，2，H-l)，4.94(t,1,H-8)，5.35(s，1,H-6)，5.79(d,1,H-13a)，6.31(d，1,H-13b),3.78(m，l，Ar-CHCH3)，6.50(s,l,Al_)，7.54(dd,l，As-),7.58(dd,l,7.61(dd,l,納，8.04(dd，l，&-)，8.32(d，l，Al-)。元素分析計(jì)算含C,71.52;H，6.97;O,21.51;實(shí)測(cè)含C，71.49;H,6.98;O，21.53實(shí)施例18制備6-[2-(5-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物19)在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用2-(5-甲氧基萘-2-基)丙酸和l-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[2-(5-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為80%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)白色固體。'HNMR(CDCl3，ppm):0.93(d，3,15-CH3)，1.05(m，1，H-3a)，1.22(m，2，H-3b,H-2a)，1.41(m，1，H-2a)，1.67(m，3，Ar-CHQi3)，1.80(s，3,14-CH3)，2.07(s，3,COCH3),2.50(dd，H,H-9a)，2.74(dd,2,H-9b,H-4)，3.52(dd，l，H-7)，3.83(s，3，OCH3):3.93(m,2,H-l)，4.94(t，1，H-8)，5.3(s，1,H-6)，5J9(d,1，H-13a),6.31(d,1,H-13b)，3.78(m,l,Ar-CHCH3)，6.61(d,l，Al-)，7.11(dd,l,A-)，7,45(dd,l,7.67(d，l，Ar-)，7.98(d，l，Ar畫(huà))，8.52(d,l,Al-)°元素分析計(jì)算含C,71.52;H,6.97;O,21.51;實(shí)測(cè)含C,71.55;H，6.96;O,21.49實(shí)施例19制備6-[2-(7-甲氧基喹啉-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物20)在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸和l-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為56%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)-白色固體。HNMR(CDCl3，ppm):0.99(d，3,15-CH3),1.05(m，1,H-3a)，1.25(m，2，H-3b，H-2a)，1.41(m，l，H-2a)，1.62(m,3，Ar-CHCH3)，1.80(s，3，14-CH3)，2.07(s，3，COCH3)，2.50(dd，H，H-9a)，2.74(dd，2,H-9b，H-4),3.52(dd，l,H-7)，3.85(s，3,OCH3):3.93(m,2，H-l)，4.94(t,1，H國(guó)8)，5.3(s，1，H-6)，5.76(d，1，H-13a)，6.30(d,1，H-13b)，3.78(m，l，Ar-CHCH3)，7.01(d，l,Al-)，7.21(d,l，Ar-)，7.30(s,l,Al-)，8.02(d,l，8.29(d，l,Al陽(yáng))。元素分析計(jì)算含C,69.08;H，6.76;N,2.69;O,21.47實(shí)測(cè)含C,69.03;H,6.77;N,2.70;0,21.50實(shí)施例20制備6-[2_(8-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物21)在實(shí)施例1中詳細(xì)給出的條件下，使用2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸和l-O-ABL得到相應(yīng)的酯，更準(zhǔn)確而言即6-[2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為72%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)白色固體。!HNMR(CDCl3,ppm):0.93(d，3,15-CH3)，1.05(m，1,H-3a)，1.22(m，2，H畫(huà)3b，H-2a)，1.41(m，1,H-2a)，L67(m，3,Ar-CHC壓)，1.80(s，3，14-CH3)，2.07(s，3，COCH3)，2.50(dd,H,H-9a)，2.74(dd，2,H隱9b，H-4)，3.52(dd，1,H-7)，3.83(s,3,OCH3):3.93(m,2，H國(guó)l)，4.94(t，1，H-8)，5.3(s，1，H-6)，5,79(d，1,H-13a)，6.31(d,1，H-13b)，3.78(m,l，Ar-CJJCH3)，6.64(d，l,Al-)，7.12(d,lD，7.42(dd，l，Al-)，7.71(d，l，Ar-)，8.01(d，l,Ar-)，8.49(s,l，Al-)。元素分析計(jì)算含C，71.52;H，6.97;O,21.51;實(shí)測(cè)含C，71.57;H，6.97;O,21.46實(shí)施例21制備6-[4-(節(jié)氧羰氨基)丁酰氧萄-l-0-ABL(化合物22)將2.2g(0.0214mol)Y-氨基丁酸加入到2mol/L的NaOH10mL中，冰水浴下攪拌，滴加氯甲酸芐酯4mL，用2mol/L的NaOH維持反應(yīng)pH值9左右。1個(gè)半小時(shí)后用30ml乙醚萃取。水層滴加濃HC1產(chǎn)生大量白色固體，用乙酸乙酯45ml分三次萃取，合并乙酸乙酯，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，得白色固體L253g，即4-(芐氧羰氨基)丁酸，收率25%。將4-(節(jié)氧羰氨基)丁酸41.7mg(0.2mmol)，DMAP26.5mg(0.2mmo1)，l-O畫(huà)ABL49.6mg(0.15mmo1)，DCC54.3mg(0.25mmol)加入到4ml二氯甲烷中，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)物用硅膠柱層析純化，以石油醚乙酸乙酯2:l為洗脫劑，得到無(wú)色油狀物24.3mg，收率為29%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)無(wú)色油狀物。'HNMR(CDCl3,ppm):1.05(d，3，15-CH3)，1.12(m，1，H國(guó)3a)，U9(m，2，H-3b,H-2a)，1.33(m，1，H-2a)，1.51(s，6,COC(CH3)2-)1.86(s，3,14-CH3),2.04(m，2,-NHCHzQLCHzCO-)2.17(s,3，COCH3)，2.35(m,2,-NHCH2CH2CH2CO-)，2.35(dd,H,H-9a)，2.35(dd，2，H-9b,H-4)，3.18(m，2，-NHCHsCILCHsCO-),3.64(dd，l,H-7)，4.28(m,2,H-l)，4.82(t，1，H-8)，5.05(s，1,H-6)，5.09(d,2，Ar-C壓-)，5.77(d,1，H-13a)，6.39(d，1,H-13b)，7.47(dd，2，■，7.39(dd,3，脈元素分析計(jì)算含C，66.02;H，7.07;N,2.65;0,24.26;實(shí)測(cè)含C,66.05;H，7.06;N，2.64;O,24.25實(shí)施例22制備ll-(N-丁酸亞氨基)-1-0-^1^(化合物23)將35mg(0.5mmo1)Y-氨基丁酸、100mg(0.3mmol)l-O-ABL和0.15ml三乙胺加入到5ml70X乙醇中，回流8小時(shí)，反應(yīng)物減壓濃縮，過(guò)葡聚糖凝膠LH-20柱，用甲醇洗脫，得產(chǎn)物ll-(N-丁酸亞氨基)-l-O-ABL20mg，產(chǎn)率為31%。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)油狀物。1HNMR(CDCl3,ppm):1.02(d，3，15-CH3)，1.03(m，1，H國(guó)3a)，1.27(m，2，H-3b，H-2a)，1.41(m，1，H-2a)，1.68(m，2，-NHCH2CH2CH2COOH)，1.80(s，3，14-CH3)，2.05(s，3，COCH3)，2.30(m,2，-NHCH2CH2CH2COOH)，2.50(dd，H,H-9a)，2.55(m，2,-NHCH2CH2CH2COOH),2.70(dd，2,H畫(huà)9b,H隱4),3.42(d，l，H-ll)，3.47(dd，l，H-7)，3.68(m,1,H-6)，3.93(m,2，H誦l)，4.94(t,1,H-8)。元素分析計(jì)算含C，60.44;H,7.86;N,3.52;O,28.18;實(shí)測(cè)含C，60.48;H,7.85;N，3.52;O，28.15實(shí)施例236-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰氧基]]-l-O-ABL(化合物12)，6-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基]]-l-O-ABL(化合物13)，6-[2-(3-丙氧基苯基)乙酰氧基]]-l-O-ABL(化合物l4)，6-[4-(苯氧羰氨基)丁酰氧萄-l-0-ABL(化合物X)，6-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氧基]-l-0-ABL(化合物VIII)對(duì)HL-60的抑制率如圖2所示衍生物對(duì)HL-60的抑制率在10uM濃度下明顯高于l-O-ABL。實(shí)施例246-[2-虔-1-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物15)，6-[2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL((化合物僅)，6-[2-(1-乙氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物16)，6-[2-(3-丁氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物17)，6-[2-(4-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物18)，6-[2-(5-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基]-l-O-ABL(化合物19)，對(duì)HL-60的抑制率如圖4所示衍生物對(duì)HL-60的抑制率在10uM濃度下明顯高于l-O-ABL。制劑實(shí)施例25按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成分化合物(V)乳糖硬脂酸鎂玉米淀粉制劑實(shí)施例26按照本領(lǐng)域已知的方法制備膠，化合物(VI)乳糖硬脂酸鎂制劑實(shí)施例27按照本領(lǐng)域已知的方法制備注射劑，化合物(15)注射用水以本發(fā)明所述化合物為活性成分，成各種臨床所需制劑，在此不再一一10mg185mg5mg50mg:劑，每個(gè)膠囊中含有下述成分50mg188mg2mg2ml溶液中含有下述成分lmg2ml按照本領(lǐng)域已知的方法制備，均可以制備贅述。權(quán)利要求1.一種1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式(I)或式(II)id="icf0001"file="S2007101853730C00011.gif"wi="78"he="40"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或id="icf0002"file="S2007101853730C00012.gif"wi="76"he="48"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>上(I)式中的R為不被取代或取代的C1-C10的直鏈或支鏈的飽和烷烴基或含氮的六元單雜環(huán)；Z為氫原子、烴氧基、烴硫基、烴胺基、芳烴基或六元雜環(huán)；上(II)式中的R為取代的含C1-C10的酰胺，X為芳烴基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的lZ試-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物，其特征在于所說(shuō)的(I)式R為取代的宜鏈或支鏈的飽和烴；Z為苯環(huán)，它可以被l-4個(gè)取代基取代；其結(jié)構(gòu)通式如(III):上式中X,是C，O或N;R1～R4可以是相同或不同的氫原子、鹵素原子，烴氧基，烴硫基、烴胺基或苯基。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯衍生物，其特征在于所說(shuō)的(I)式的化學(xué)結(jié)構(gòu)如(V):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(v)。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯衍生物，其特征在于所說(shuō)的(I)式的化學(xué)結(jié)構(gòu)如(VI):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(VI)。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的l-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯衍生物，其特征在于所說(shuō)的(I)式的化學(xué)結(jié)構(gòu)如(VIII):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(VIII)6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物，其特征在于所說(shuō)的其特征在于所說(shuō)的(I)式R為含氮的六元單雜環(huán)；Z為氫原子；其結(jié)構(gòu)下式如(VII):7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的l-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物，其特征在于所說(shuō)的(I)式R為取代的直鏈或支鏈的飽和烴，Z為萘環(huán)或稠雜環(huán)，其結(jié)構(gòu)通式如(IV):上式中一X,、X3可以是相同或不相同的C,O或N;一RrR7可以是相同或不同氫原子、鹵素原子、烴氧基，烴硫基，烴胺基、苯基、任選取代或未取代的CrClt)的直鏈或支鏈的飽和烴基，所述取代基為烴氧基，烴硫基，烴胺基、苯基或C2.C,o的直鏈或支鏈的烯基。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物，其特征在于所說(shuō)的所說(shuō)的(I)式其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如(IX):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物，其特征在于所說(shuō)的(II)式其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如(X):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>10、一種權(quán)利耍求1或2所述的l-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯衍生物的制備方法，^tE在T^'由l-氧-乙lS対龍覆花內(nèi)酯與相應(yīng)的酰氯直接縮合，生成產(chǎn)物。11、一種權(quán)利要求1或2所述的1-氧-乙?；笮不▋?nèi)酯衍生物的制備方法，其特征在于在催化縮合劑的作用下，1-氧-乙?；笮不▋?nèi)酯相應(yīng)的酸，直接脫水?；?，生成產(chǎn)物。12、根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的酰氯是丙酰氯、丁酰氯或異丁酰氯之一；所說(shuō)的酸是丙酸、丁酸或異丁酸之一。13、權(quán)利要求1中式(I)或式(II)所述的1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物及其制備方法和其在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所提供的1-氧-乙酰基大花旋覆花內(nèi)酯衍生物的制備方法是由1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯與相應(yīng)的酰氯直接縮合，生成產(chǎn)物?；蛘呤窃诖呋s合劑的作用下，1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯與相應(yīng)的酸，直接脫水?；僧a(chǎn)物。本發(fā)明所述的1-氧-乙?；蠡ㄐ不▋?nèi)酯衍生物具有顯著的抗癌活性。以本發(fā)明化合物為活性成分制成的藥物制劑，可用于治療或輔助治療各種癌癥，尤其是適用于白血病、肝癌以及肺癌。文檔編號(hào)C07D307/83GK101186598SQ20071018537公開(kāi)日2008年5月28日申請(qǐng)日期2007年12月11日優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日發(fā)明者焱付,吳一兵,張嫡群,溫進(jìn)坤,王云志,石曉偉,祁金龍申請(qǐng)人:河北醫(yī)科大學(xué)