專利名稱：嘧菌酯及其類似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及農(nóng)業(yè)殺菌劑嗜菌酯及其類似物的新型制備方法。
技術(shù)背景嘧菌酯(azoxystrobin)是捷利康公司開發(fā)并第一個(gè)商品化的曱氧基丙烯 酸酯類((3-methoxyacrylates)殺菌劑，化學(xué)名稱為(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯，其作用機(jī)理是線粒體呼吸抑制 劑，即通過在細(xì)胞色素b和d間電子轉(zhuǎn)移抑制線粒體的呼吸。由于該殺菌劑高效、 廣譜，幾乎可以防治所有真菌、卵菌綱、藻菌綱、子嚢菌綱和半知菌綱病害， 并通過莖葉處理、種子處理在谷物、水稻、葡萄、馬鈴薯、蔬菜、果樹、豆類 及其它作物上使用，因此有很多專利文獻(xiàn)報(bào)道其合成方法，例如專利 EP—A-0382375， W092/08703A1, GB229174等。嗜菌酯目前文獻(xiàn)報(bào)道的嘧菌酯合成方法主要有以下2種(A) 鄰羥基苯乙酸為起始原料，脫水得到苯并呋喃酮，接著利用原曱酸 三曱酯或曱酸曱酯在其側(cè)鏈上引入曱氧曱烯基，然后依次同4， 6-二氯嘧啶和鄰 氰基苯酚縮合制得嘧菌酯。該步反應(yīng)的關(guān)鍵是苯并呋喃酮中a-曱基的曱氧曱烯 基化，最早報(bào)道該類方法的文獻(xiàn)為Australian Journal of Chemistry, 26 (5), 1079-91, 1973和Journal of Organic Chemistry, 40 (24)， 3474-80， 1975.(B) 鄰羥基苯乙酸為起始原料，先利用卡基保護(hù)酚羥基，接著利用曱醇鈉， 和曱酸曱酯進(jìn)行曱氧基甲烯基化反應(yīng)，再依次同4， 6-二氯嘧啶和鄰氰基苯酚縮合。方法(B)是最早介紹的一條路線，也是專利文獻(xiàn)最早介紹的合成方法， 該路線雖然可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的合成，但是原料的保護(hù)和中間體的去保護(hù)增加了兩 步反應(yīng)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種通式(I)化合物的新型制備方法，該制備方法大大簡 化了該類化合物的生產(chǎn)工藝并提高了收率，從而為工業(yè)化生產(chǎn)創(chuàng)造了更為有利 的條件<formula>formula see original document page 5</formula>其中R,是氫、d-d。烴基、6-(2-氰基苯氧基嘧啶)-4-基或6位被卣素取代的 嘧口定-4-基。術(shù)語卣素包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯和溴。 所述通式(I )化合物的制備方法包括(1)在-20。C至IO(TC,使通式(II)化合物和曱?；噭┰诼芬姿顾岷陀?機(jī)堿的存在下在質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行曱?；磻?yīng)，然后加入三級胺反應(yīng)一段時(shí) 間；<formula>formula see original document page 5</formula>(n)其中R基團(tuán)的定義同通式(I), (2)將步驟(1)所得產(chǎn)物在-10。C到10(TC與無機(jī)堿和曱基化試劑進(jìn)行
曱基化反應(yīng)，得到通式(I )化合物。本發(fā)明中所述的路易斯酸，泛指已知的任何路易斯酸，沒有任何限制或排 除，但是優(yōu)選四氯化鈦、三氯化鋁、曱基氯化鋁、氯化錫、氯化鐵、氯化鋅、三氟化硼乙醚等路易斯酸。基于通式(II )化合物的用量為l. oo摩爾當(dāng)量計(jì)， 路易斯酸的用量為O. 1-6. 0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選l. 0-3. O摩爾當(dāng)量。本發(fā)明中所述的曱?；噭┌ㄒ阎乃袝跛狨ズ驮瓡跛狨?，但是優(yōu)選 曱酸曱酯、曱酸乙酯、原曱酸三曱酯、原曱酸三乙酯等?；谕ㄊ?II )化合 物的用量為l. OO摩爾當(dāng)量計(jì)，曱?；噭┑挠昧繛閘. 0-10. O摩爾當(dāng)量，優(yōu)選 1. 0-3. 0摩爾當(dāng)量。本發(fā)明中所述的有機(jī)堿優(yōu)選為叔胺，如三曱胺、三乙胺、三丁胺、二異丙 基乙胺等?；谕ㄊ?II )化合物的用量為l. OO摩爾當(dāng)量計(jì)，有機(jī)堿的用量為 0. 2-10. 0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選2. 0-6. 0摩爾當(dāng)量。本發(fā)明中所述的無機(jī)堿優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀等?；谕ㄊ?II )化合物的用量為l. OO摩爾當(dāng)量計(jì)，無機(jī) 堿的用量為O. 8-6. 0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選l. 0-2. 0摩爾當(dāng)量。本發(fā)明中所述的甲基化試劑指疏酸二曱酯、原曱酸三曱酯、氯曱烷、溴曱 烷、碘曱烷等?；诜磻?yīng)底物通式(II )的用量為l. OO摩爾當(dāng)量計(jì)，曱基化試 劑的用量為O. 8-6. 0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選l. 0-3. 0摩爾當(dāng)量。所述曱?；磻?yīng)適宜在質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選的質(zhì)子惰性溶劑為卣代 烷烴，如二氯乙烷、二氯曱烷、氯仿、氯苯等。所述適宜曱基化反應(yīng)的介質(zhì)包括極性或非極性溶劑，如苯、曱苯、氯苯、 二氯甲烷、二氯乙烷、曱醇、乙醇、丁醇、乙醚、1，2-二曱氧基乙烷、四氫呋 喃、丙酮、曱乙酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸 丁酯等。所述步驟(1)中曱?；磻?yīng)的溫度更優(yōu)選為-20。C到5(TC，所述步驟(2 ) 中甲基化反應(yīng)的溫度更優(yōu)選為-1 (TC到50°C 。更具體來說，通常，將通式(II )化合物加入到冷卻至G。C的含路易斯酸和 曱?；噭┑臒o水質(zhì)子惰性溶劑中，在該溫度下繼續(xù)攪拌一定時(shí)間后接著加入 三級胺反應(yīng)一段時(shí)間，然后加入有機(jī)酸或無機(jī)酸萃滅反應(yīng)。將反應(yīng)液處理后， 在所得產(chǎn)物中加入甲基化試劑和無機(jī)堿，在-10。C-5(TC反應(yīng)一段時(shí)間后，倒 入水中，有機(jī)溶劑萃取，減壓除去溶劑得到通式(I)化合物。下列實(shí)施例闡述本發(fā)明，但本發(fā)明所申請保護(hù)內(nèi)容和范圍并不受下述實(shí)施 例的限制。實(shí)施例說明中，符號g-克，ml^毫升，mol-摩爾，NMR-核磁共振， 。C-攝氏度。 實(shí)施例 實(shí)施例12-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸曱酯的制備(即R為 6- (2-氰基苯氧基嘧啶)-4-基的通式(II)化合物)在干燥的氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次向反應(yīng)瓶中加入540ml干燥的N，N-二曱基曱酰 胺、26. 2g 2-鞋基苯腈、29. 8g 4， 6-二氯嗜啶和27. 6g無水碳酸鉀。開啟攪拌， 加熱至100。C，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。隨后，加入34.9g 2-羥基苯乙酸曱酯和13. 8g無 水碳酸鉀，升溫至120。C，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。減壓濃縮回收N，N-二曱基曱酰胺后， 在殘余物中加入150ml曱苯和100ml水，攪拌使固體溶解，靜置，分層。有機(jī)相 濃縮，所得固體即為2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸曱酯，粗 產(chǎn)品經(jīng)純化得琥珀色固體54g，收率為75°/。。熔點(diǎn)95-96。C。'H腿R(500NMR, CDCU: 5 3. 61(s， 3H)， 3.62(s, 2H) ， 6. 54 (d, 1H) ， 7. 16(q，lH)， 7, 28 (m， 1H)， 7. 33(m,1H), 7. 32-7.41(m， 3H) ， 7. 67(m, 1H)， 7. 23(q, 1H), 8. 39 (d， 1H) 實(shí)施例2(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯 (嗜菌酯)的制備嘧菌酉旨(Azoxystrobin )在干燥的氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次向反應(yīng)瓶中加入150ml二氯曱烷和11.4g四氯化 鈦，隨后在劇烈攪拌下加入6.4g原曱酸三曱酯。室溫?cái)嚢鑜小時(shí)后，冷卻反應(yīng) 液至0。C，加入18. lg 2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸曱酯。 攪拌30分鐘后，加入12. lg三乙胺，室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用40ml 10% 鹽酸洗滌，無7jc硫酸鎂干燥，真空脫溶得棕色粘稠物。將該棕色粘稠物溶于100ml 熱曱苯中，冷卻至室溫，加入O. 9g節(jié)基三乙基氯化銨、15g 20%氫氧化鈉水溶 液和12. 6g硫酸二曱酯。加完后，室溫?cái)嚢?小時(shí)，再升溫至5(TC攪拌反應(yīng)1小 時(shí)。所得反應(yīng)混合物用50ml水洗滌，減壓脫溶，柱層析純化得黃色固體18. 5g, 收率為92%。熔點(diǎn)115-116°C。 'HNMR(500NMR, CDCU: 5 3.64(s， 3H), 3.75(s, 3H)， 3. 62(s， 2H)， 6. 42 (d， 1H)， 7. 22(q，lH), 7. 29-7.43 (m, 5H), 7.49(s， 1H)， 7.66(m， 1H), 7. 10(q， 1H) ， 8. 40(d， 1H) 實(shí)施例3(3 -2- (2- (6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-曱氧基丙烯酸曱酯的制備pi 1.曱酸酯或原甲酸酯/:四氯化鈦 :n-^2.疏酸二甲酯或鹵曱烷在干燥的氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次向反應(yīng)瓶中加入150ml二氯曱烷和11.4g四氯化 鈦，隨后在劇烈攪拌下加入6. 4g原曱酸三曱酯。室溫?cái)嚢鑜小時(shí)后，冷卻反應(yīng) 液至0。C，加入13. 9g 2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸曱酯。攪拌30分鐘后， 加入12. lg三乙胺，室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用40ml 10y。鹽酸洗涂，無 水硫酸鎂干燥，真空脫溶得棕色粘稠物。將該棕色粘稠物溶于100ml熱曱苯中， 冷卻至室溫，加入O. 9g節(jié)基三乙基氯化銨、15g 20%氫氧化鈉水溶液和12. 6g硫 酸二甲酯。加完后，室溫?cái)嚢?小時(shí)，再升溫至5(TC攪拌反應(yīng)1小時(shí)。所得反應(yīng) 混合物用50ml水洗滌，減壓脫溶，柱層析純化得淡黃色固體14. 6g,收率為91%。 熔點(diǎn)94-95。C。 'H NMR (500NMR, CDC13): 5 3.60 (s, 3H) ， 3. 73(s， 3H), 6.78(d, 1H), 7. 17-7. 42(m， 4H), 7.45(s， 1H)， 8. 58(d， 1H)。 實(shí)施例4(E)-2-(2-羥基)苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯的制備在干燥的氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次向反應(yīng)瓶中加入150ml二氯曱烷和11. 4g四氯化 鈦，隨后在劇烈攪拌下加入6. 4g原曱酸三曱酯。室溫?cái)嚢鑜小時(shí)后，冷卻反應(yīng) 液至(TC，加入8. 3g 2-(2-羥基)苯基乙酸曱酯。攪拌30分鐘后，加入12. lg三 乙胺，室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用40ml 10%鹽酸洗滌，無水硫酸鎂干燥， 真空脫溶得棕色粘稠物。將該棕色粘稠物溶于100ml熱甲苯中，冷卻至室溫，加
入O. 9g芐基三乙基氯化銨、15g 20°/ 氫氧化鈉水溶液和12. 6g硫酸二曱酯。加 完后，室溫?cái)嚢?小時(shí)，再升溫至5(TC攪拌反應(yīng)1小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用50ml 水洗滌，減壓脫溶，柱層析純化得黃色固體9. 2g，收率為88%。熔點(diǎn)125-126.5 。C。 'H NMR(500NMR， CDC13): 5 3. 70(s， 3H) ， 3. 83(s， 3H), 6. 68(d, ls), 6. 82-7.02 (m, 2H) ， 7. 12-7. 32(m， 2H)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物的制備方法，其中，R1是氫、C1-C10烴基、6-(2-氰基苯氧基嘧啶)-4-基或6位被鹵素取代的嘧啶-4-基，其特征在于，該制備方法包括(1)在-20℃至100℃，使通式(II)化合物和甲?；噭┰诼芬姿顾岷陀袡C(jī)堿的存在下在不含活潑亞甲基的非質(zhì)子介質(zhì)中反應(yīng)，然后加入三級胺反應(yīng)一段時(shí)間；其中R1的定義同上，(2)將步驟(1)所得產(chǎn)物在-10℃到100℃與無機(jī)堿和甲基化試劑反應(yīng)，得到通式(I)化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于所述的路易 斯酸優(yōu)選為四氯化鈦、三氯化鋁、曱基氯化鋁、氯化錫、氯化鐵、氯化鋅、 或三氟化硼乙醚。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī) 堿優(yōu)選為叔胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于所述的叔胺 為三曱胺、三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于所述的曱酰 化試劑優(yōu)選為曱酸曱酯、曱酸乙酯、原曱酸三曱酯或原曱酸三乙酯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于所述的無機(jī) 堿優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于所述的曱基 化試劑優(yōu)選為硫酸二曱酯、原曱酸三曱酯、氯曱烷、溴曱烷或碘曱烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通式(I)化合物的制備方法，該制備方法包括(1)在-20℃至100℃，使通式(II)化合物和甲酰化試劑在路易斯酸和有機(jī)堿的存在下在質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行甲?；磻?yīng)，然后加入三級胺反應(yīng)一段時(shí)間；(2)將步驟(1)所得產(chǎn)物在-10℃到100℃與無機(jī)堿和甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到通式(I)化合物。
文檔編號C07D239/52GK101157657SQ20071016338
公開日2008年4月9日 申請日期2007年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月24日
發(fā)明者劉尚鐘, 母燦先, 王文軍, 王曙光, 陳建偉 申請人:北京穎新泰康科技有限公司