專利名稱：倍他米松及其系列產(chǎn)品的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾體化合物的一種制備方法，尤其是涉及倍他米松及其系列產(chǎn)品的制備方法。
技術(shù)背景倍他米松是糖皮質(zhì)激素類藥物。具有抗炎、抗過敏和抑制免疫等多種藥理作用，臨床應(yīng) 用非常廣泛，作用與地塞米松相同，但抗炎作用較地塞米松、曲安西龍等均強(qiáng)。目前臨床上 倍他米松及其衍生物的制劑產(chǎn)品種類較多有倍他米松片劑，倍他米松軟膏，倍他米松磷酸 鈉注射液，倍他米松復(fù)方注射液，倍他米松醋酸酯和倍他米松戊酸酯等產(chǎn)品。文獻(xiàn)US3053865A1中，以3a-乙醚-16-孕烯-11 ， 20-三酮為起始原料，經(jīng)過30步的改造， 得到倍他米松。該工藝路線較長(zhǎng)，其中多步涉及3， 20酮基的保護(hù)，16 (17)位烯格氏反應(yīng) 需要先制備成吡唑啉衍生物，格氏反應(yīng)后得到的為16a和16P甲基混合物。文獻(xiàn)US3104246A1中，提供了一種格氏反應(yīng)改進(jìn)方法，以3a-乙醚-16， 17-環(huán)氧-孕甾-11， 20-三酮為起始原料，將16， 17位環(huán)氧直接進(jìn)行格氏反應(yīng)得到16P甲基，經(jīng)過14步得到倍他 米松，該工藝路線如下B3T
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發(fā)明內(nèi)容針對(duì)歷史上倍他米松及其系列產(chǎn)品的合成方法上的不足，我們利用我公司的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，設(shè)計(jì)了一條全新的合成倍他米松及其系列產(chǎn)品的工藝路線，選擇l， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮為起始物，經(jīng)過9， 11位、16， 17位和21位改造，可以得到倍他米松及其系列產(chǎn)品， 如醋酸倍他米松，倍他米松磷酸鈉等等。我們工藝的優(yōu)點(diǎn)是采用公司現(xiàn)有的中間體為起始 原料，線路簡(jiǎn)潔，原料易得，沒有昂貴的輔料，收率及成本明顯優(yōu)于歷史上的倍他米松及其 衍生物的合成方法；另外，利用現(xiàn)有的中間體，使倍他米松系列產(chǎn)品和地塞米松系列產(chǎn)品進(jìn) 行了并線生產(chǎn)，生產(chǎn)成本和工業(yè)化條件大大降低。本發(fā)明提供了化合物(I)在制備化合物(II)中的應(yīng)用?；衔?I)經(jīng)過9， 11位、16， 17位和21位改造之后，得到化合物(II)<formula>formula see original document page 11</formula>(I)<formula>formula see original document page 11</formula>(II) R1=H， OH， OCOR2， P04Na2;其中R2=ll個(gè)碳以下的烷基。 化合物(I)在制備化合物(II)中，優(yōu)選當(dāng)R卜OH，或R^OCOR2，或RhP04Na2。 化合物(I)在制備化合物(II)中，特優(yōu)選當(dāng)RIOH，或R^OCOCH3，或R卜P04Na2。本發(fā)明提供的化合物(I )在制備化合物(II)的應(yīng)用，當(dāng)Rl=OH時(shí)，即化合物(I )在制 備倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)中的應(yīng)用，反應(yīng)路線一如下(5) (6)R3=OCOR2;其中R241個(gè)碳以下的烷基(尤當(dāng)R2《H3時(shí)，上式5為醋酸倍他米松)。 具體過程如下(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機(jī)溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到 中間體格氏物(1);(二) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入極性有機(jī)溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化 劑，得到中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(2);(三) 上氟反應(yīng)將步驟(二)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到中間體上氟物 (3);(四) 上碘反應(yīng)將步驟(三)得到的上氟物加入有機(jī)溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘
化物(4);(五) 置換反應(yīng)將步驟(四)得到的碘化物加入有機(jī)溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到倍他 米松酯化物(5);尤當(dāng)加入醋酸鹽時(shí)，得到醋酸倍他米松；(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的倍他米松酯化物加入有機(jī)溶劑中，加入堿，水解反應(yīng) 得到倍他米松(6)。步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用 這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選四氫呋喃。格氏試劑制備可選自溴甲垸和鎂，或碘甲垸和鎂，優(yōu)選溴甲烷和鎂；氧化劑可以選自 雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化鉀溶液，氧氣；優(yōu)選雙氧水；反應(yīng)的溫度是3(TC到7(TC，優(yōu)選40。C到60。C。步驟(二)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類，如氯 仿，二氯甲烷等；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶 劑中的一種或多種；優(yōu)選丙酮，乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選丙酮和四 氫呋喃。鹵化試劑可以選自溴試劑和氯試劑，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)， 優(yōu)選二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)。酸催化劑可選自有機(jī)酸和無機(jī)酸，比如 鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，優(yōu)選高氯酸。堿可以選擇堿可以選擇無機(jī)堿，比如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優(yōu)選氫氧化鈉。反應(yīng)過程可以 把得到的鹵化物分離出來，然后重新在有機(jī)溶劑中加入堿，進(jìn)行環(huán)氧反應(yīng)；也可以在囟化反應(yīng)結(jié)束后，直接加入堿，進(jìn)行環(huán)氧反應(yīng)。堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式。卣化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到3(TC，優(yōu)選(TC到2(TC;堿環(huán)氧化階段反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(TC， 優(yōu)選-5'C到3(TC。環(huán)氧反應(yīng)結(jié)束后，加入酸中和后再后處理。步驟(三)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；酰胺 類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等，選用這些溶劑中的一種或多種；優(yōu)選水，二甲基甲酰胺和四氫呋喃。反應(yīng)溫度-30'C到3(TC，優(yōu)選-l(TC到2(TC。使用的 氟化氫可以是氣體形式，直接通入，也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定濃度的氟 化氫溶液使用；比如氟化氫水溶液和氟化氫二甲基甲酰胺溶液。反應(yīng)結(jié)束后處理中，加入堿 中和。步驟(四)上碘反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類， 如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷等，選用這些有機(jī)溶劑中的 一種或多種；優(yōu)選甲醇，二氯甲垸、丙酮和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇 和四氫呋喃。碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以先把碘配制成有機(jī)溶劑的溶液形式，比如 使用甲醇和四氫呋喃，可以加入助溶劑氯化鈣。反應(yīng)過程可以緩慢加入碘液，反應(yīng)的溫度是 -10°<:到30°。，優(yōu)選-5。C到20。C。步驟(五)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺類，如二甲基甲 酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；雜環(huán)類，如吡啶，吡唑等，優(yōu)選二甲基甲酰胺
和吡哫，反應(yīng)中加入烷基羧酸鹽反應(yīng)得到，烷基羧酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (OCOR4) n， A為金屬 離子，n為金屬離子A的化合價(jià)數(shù)，R4為垸基，其中A可選自堿金屬，堿土金屬，第III主族 金屬，A優(yōu)選鈉離子，鉀離子，鈣離子；R4可以選擇12個(gè)碳以內(nèi)烷基，優(yōu)選5個(gè)碳以內(nèi)烷 基，烷基羧酸鹽優(yōu)選醋酸鉀，醋酸鈣，丙酸鈉，丙酸鈣，丁酸鉀，戊酸鉀。反應(yīng)中還要加入 有機(jī)酸，優(yōu)選有機(jī)羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反應(yīng)需要什么樣的烷基羧酸鹽A(OCOR4) n，選擇對(duì)應(yīng)的羧酸HOCOR4， A和R4定義如上。反應(yīng)的溫度是-10。C到IO(TC ，優(yōu)選30°C 到80°C。步驟(六)水解反應(yīng)有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選 甲醇，二氯甲垸和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和二氯甲烷。堿可以選擇氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優(yōu)選氫氧化鈉。堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式。反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(TC，優(yōu)選-5'C到10。C。 該路線較為簡(jiǎn)潔，能夠用于并線生產(chǎn)倍他米松及其21-酯化物類產(chǎn)品。本發(fā)明提供的化合物(I )在制備化合物(II)的應(yīng)用，當(dāng)Rl=OH時(shí)，即化合物(I )在制 備倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)中的應(yīng)用，反應(yīng)路線二如下:(5) (6) R3=OCOR2;其中R241個(gè)碳以下的垸基(尤當(dāng)R2《H3時(shí)，上式5為醋酸倍他米松)。 具體過程如下(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機(jī)溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到 中間體格氏物(1);(二) 上碘反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入有機(jī)溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘 化物(6);(三) 置換反應(yīng)將步驟(二)得到的碘化物加入有機(jī)溶劑中，加入垸基羧酸鹽，得到置換 物(11);(四) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(三)得到的置換物加入極性有機(jī)溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化 劑，得到中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(12);(五) 上氟反應(yīng)將步驟(四)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到倍他米松酯化 物(9);(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的倍他米松酯化物加入有機(jī)溶劑中，加入堿，水解反應(yīng) 得到倍他米松(10)。尤當(dāng)(三)置換反應(yīng)加入醋酸鹽，其他反應(yīng)條件及步驟如上所述時(shí)，(五)上氟反應(yīng)后可 制得醋酸倍他米松。步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用 這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選四氫 呋喃。格氏試劑制備可選自溴甲垸和鎂，或碘甲烷和鎂，優(yōu)選溴甲烷和鎂；氧化劑可以選自 雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化鉀溶液，氧氣；優(yōu)選雙氧水；反應(yīng)的溫度是30'C到7(TC，優(yōu) 選40。C到60。C。步驟(二)上碘反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類， 如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷等，選用這些有機(jī)溶劑中的 一種或多種；優(yōu)選甲醇，二氯甲垸、丙酮和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇 和四氫呋喃。碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以先把碘配制成有機(jī)溶劑的溶液形式，比如 使用甲醇和四氫呋喃，可以加入助溶劑氯化鈣。反應(yīng)過程可以緩慢加入碘液，反應(yīng)的溫度是 -l(TC到30°C ，優(yōu)選-5。C到20°C 。步驟(三)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺類，如二甲基甲 酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；雜環(huán)類，如吡啶，吡唑等，優(yōu)選二甲基甲酰胺 和吡啶，反應(yīng)中加入烷基羧酸鹽反應(yīng)得到，垸基羧酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (OCOR4) n， A為金屬 離子，n為金屬離子A的化合價(jià)數(shù)，R4為烷基，其中A可選自堿金屬，堿土金屬，第m主族 金屬，A優(yōu)選鈉離子，鉀離子，鈣離子；R4可以選擇12個(gè)碳以內(nèi)烷基，優(yōu)選5個(gè)碳以內(nèi)烷 基，垸基羧酸鹽優(yōu)選醋酸鉀，醋酸鈣，丙酸鈉，丙酸鈣，丁酸鉀，戊酸鉀。反應(yīng)中還要加入 有機(jī)酸，優(yōu)選有機(jī)羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反應(yīng)需要什么樣的烷基羧酸鹽A(OCOR4) n，選擇對(duì)應(yīng)的羧酸HOCOR4， A和R4定義如上。反應(yīng)的溫度是-l(TC到100°C，優(yōu)選30°C 到80。C。
步驟(四)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷等；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選丙酮，乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選丙酮和四氫呋喃。鹵化試劑可以選自溴試劑和氯試劑，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)， 優(yōu)選二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)。酸催化劑可選自有機(jī)酸和無機(jī)酸，比如 鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，優(yōu)選高氯酸。堿可以選擇堿可以選擇 無機(jī)堿，比如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優(yōu)選氫氧化鈉。反應(yīng)過程可以 把得到的鹵化物分離出來，然后重新在有機(jī)溶劑中加入堿，進(jìn)行環(huán)氧反應(yīng)；也可以在卣化反 應(yīng)結(jié)束后，直接加入堿，進(jìn)行環(huán)氧反應(yīng)。堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式。卣化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到30'C，優(yōu)選(TC到2(TC;堿環(huán)氧化階段反應(yīng)溫度選自-10。C到40°C， 優(yōu)選-5'C到30'C。環(huán)氧反應(yīng)結(jié)束后，加入酸中和后再后處理。步驟(五)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；酰胺 類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等，選用這些溶劑中的一種或多種；優(yōu)選水，二甲基甲酰胺和四氫呋喃。反應(yīng)溫度-3(TC到3(TC，優(yōu)選-l(TC到20°C。使用的 氟化氫可以是氣體形式，直接通入，也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定濃度的氟 化氫溶液使用；比如氟化氫水溶液和氟化氫二甲基甲酰胺溶液。反應(yīng)結(jié)束后處理中，加入堿 中和。步驟(六)水解反應(yīng)有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類，如氯仿，二 氯甲垸；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選 甲醇，二氯甲烷和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和二氯甲垸。堿可以選擇氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優(yōu)選氫氧化鈉。堿的加入方 式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式。反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(TC，優(yōu)選-5'C到10。C。該路線和路線一在效果上一致，都可以有效用于倍他米松以及倍他米松酯化物的制備。 效果都非常好。本發(fā)明提供的化合物(I )在制備化合物(II)的應(yīng)用，當(dāng)Rl=P04Na2時(shí)，即化合物(I ) 在制備倍他米松磷酸鈉中的應(yīng)用，可先按以上所述兩條路線中的一種制備得到倍他米松(6) 后，再由倍他米松(6)制備得到倍他米松磷酸鈉(11)，反應(yīng)路線如下(6) (10) (11)<formula>formula see original document page 16</formula>
具體過程如下-(一) 磷酸酯反應(yīng)將倍他米松(6)加入極性有機(jī)溶劑中，加入焦磷酰氯和酸催化劑，得到 中間體磷酸酯(10);(二) 置換反應(yīng)將步驟(一)得到的磷酸酯加入有機(jī)溶劑中，加入氫氧化鈉，反應(yīng)得到倍 他米松磷酸鈉(11);步驟(一)磷酸酯反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮； 醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選丙酮，乙 醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選丙酮和四氫呋喃。酸催化劑可選自有機(jī)酸和 無機(jī)酸，比如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，優(yōu)選鹽酸。反應(yīng)溫度 選自-80°C到-20。C ，優(yōu)選-60。C到-40。C;步驟(二)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類，如氯仿， 二氯甲烷；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu) 選甲醇，二氯甲垸和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和二氯甲烷。氫氧化鈉的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-l(TC到5(TC，優(yōu)選1(TC到3(TC。本發(fā)明提供的全新的合成倍他米松及其系列產(chǎn)品工藝路線，具有如下優(yōu)點(diǎn)(1) 工藝簡(jiǎn)捷，原料易得，沒有昂貴的輔料，工業(yè)化成本大大降低。(2) 可行性高、操作性強(qiáng)，各步中間體均可通過一般化學(xué)法提純獲得。
具體實(shí)施方式
下面將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的 限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍 屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例一 醋酸倍他米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-16p-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮；格氏試劑制備在反應(yīng)瓶中加入60ml四氫呋喃，依次加入6g鎂片和8g碘，將溫度調(diào)至 50±5°C，滴加20g溴甲垸和80ml四氫呋喃配制液，控制溫度在40±5°C，加完后保溫1小時(shí)， 得格氏試劑。在反應(yīng)瓶中加入12g的1，4，9， 16-四烯-孕甾-3，20-二酮，50ml四氫呋喃。升溫至50±5°C， 滴加格氏試劑至取樣HPLC檢測(cè)合格。加入20ml氯化銨，加入30ml雙氧水于20i5'C反應(yīng)2 小時(shí)至取樣HPLC檢測(cè)合格。降溫至0士5。C，過濾，干燥得10g格氏物(1)。 環(huán)氧反應(yīng)鄧，1lp-環(huán)氧-17a-羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 在反應(yīng)瓶中加入10g格氏物(1)和50ml的丙酮，攪拌，降溫到0。C，加入二溴氰基乙 酰胺7g，保持在5-l(TC下反應(yīng)1.5小時(shí)，薄層分析至無原料后，加入10%碳酸鈉水溶液中和 到PH=6.5，控制溫度在5±2°C,于1小時(shí)內(nèi)加入10%氫氧化鈉水溶液10ml，控溫5i2。C下反
應(yīng)2小時(shí)，取樣進(jìn)行薄層分析至無原料，醋酸中和到PH-7，減壓濃縮至沒有丙酮味，稀釋到 冰水中，過濾，干燥，得到10.5g環(huán)氧物(2)。上氟反應(yīng)9a-氟-llp，17a-二羥基-16l3-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反應(yīng)瓶中加入10.8g環(huán)氧物(2)， 60ml四氫呋喃，攪拌，降溫到-5。C，加入30ml47。/。氟 化氫水溶液，保持在-5 0'C反應(yīng)l小時(shí)，薄層分析至無原料，稀釋于冰水中，使用氨水調(diào)節(jié) 至PH-7，過濾，干燥，得到10.7g的上氟物(3)。上碘反應(yīng)9a-氟-21-雙碘-ll(3,17a-二羥基-16p-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反應(yīng)瓶中加入甲醇160ml，氧化鈣6.1g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液無水氯化鈣 8.5g，溶清后取出1/4，加入反應(yīng)瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反應(yīng)瓶中加入10.2g的上氟物(3)， 充氮?dú)?，控溫?i5'C，滴加碘溶液，約3小時(shí)滴完，再反應(yīng)1小時(shí)后取樣進(jìn)行板層分析， 原料消失，將反應(yīng)液稀釋于600ml的2e/。氯化銨水溶液中稀釋，攪拌1小時(shí)，靜置1小時(shí)，過 濾，水洗至中性，得到濕品碘化物(4)，本品不穩(wěn)定，無需干燥，放置時(shí)間不宜過長(zhǎng)，待用。 置換反應(yīng)9a-氟-ll卩,17a-二羥基-16(3-甲基一1, 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反應(yīng)瓶中加入DMF40ml，醋酸lml,醋酸鉀0.8g，加入碘化物(4)，室攪拌1小時(shí)后升 溫至35'C再攪拌1小時(shí)，之后再升至60i2'C攪拌2小時(shí)，取樣進(jìn)行板層分析確認(rèn)終點(diǎn)，反應(yīng) 完全后降至室溫，倒入500ml飽和氯化鈉水中稀釋，以50ml氯仿提取產(chǎn)物三次，合并有機(jī)相， 水洗至中性后，濃縮，小體積時(shí)沖入乙酯，析出固體，0士2'C靜置2小時(shí)，過濾，少量乙酯洗 滌物料，干燥，得11.2g的醋酸倍他米松。MP: 212~216°C實(shí)施例二醋酸倍他米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-16(3-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮；格氏試劑制備在反應(yīng)瓶中加入60ml四氫呋喃，依次加入6g鎂片和8g碘，將溫度調(diào)至 50±5°C，滴加20g溴甲烷和80ml四氫呋喃配制液，控制溫度在40±5°C，加完后保溫1小時(shí)， 得格氏試劑。在反應(yīng)瓶中加入12g的1， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮，50ml四氫呋喃。升溫至50±5°C， 滴加格氏試劑至取樣HPLC檢測(cè)合格。加入20ml氯化銨，加入30ml過氧化鈉溶液于30士5"C 反應(yīng)2小時(shí)至取樣HPLC檢測(cè)合格。降溫至0±5°。過濾，干燥得10g格氏物(1)。 上碘反應(yīng)21-雙碘-17a-羥基-l鄰-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 反應(yīng)瓶中加入甲醇60ml和四氫呋喃40ml，氧化鈣6.2g，另外一容量瓶中以卯ml甲醇溶 液無水氯化鈣8.6g，溶清后取出1/4，加入反應(yīng)瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反應(yīng)瓶中加入8.3g 的格氏物(1)，充氮?dú)?，控溫?i5'C，滴加碘溶液，約3小時(shí)滴完，再反應(yīng)l小時(shí)后取樣 進(jìn)行板層分析，原料消失，將反應(yīng)液稀釋于600ml的2%氯化銨水溶液中稀釋，攪拌1小時(shí)， 靜置1小時(shí)，過濾，水洗至中性，得到濕品碘化物(7)，本品不穩(wěn)定，無需干燥，放置時(shí)間 不宜過長(zhǎng)，待用。置換反應(yīng)17a-羥基-l鄰-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反應(yīng)瓶中加入DMF30ml，醋酸lml，醋酸鈉1.5g，加入碘化物(7)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后
升溫全35"C冉攬拌1小時(shí)，之后再升至60i2t:攪拌2小時(shí)，取樣進(jìn)行板層分析確認(rèn)終點(diǎn)，反 應(yīng)完全后降至室溫，稀釋于500ml飽和氯化鈉水中稀釋，以50ml氯仿提取產(chǎn)物三次，合并有 機(jī)相，水洗至中性后，濃縮，小體積時(shí)沖入乙酯，析出固體，0士2。C靜置2小時(shí)，過濾，少量 乙酯洗滌物料，干燥，得到10.4g的置換物(8)。環(huán)氧反應(yīng)9p, 11p-環(huán)氧-17a-羥基-16卩-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 在反應(yīng)瓶中加入10g的置換物(8)和120ml的丙酮，攪拌，降溫到0。C，加入NBS9g， 保持在5-l(TC下反應(yīng)2小時(shí)，薄層分析至無原料后，加入10%碳酸鈉水溶液中和到？}1=6.5， 升溫到20士2'C，于1小時(shí)內(nèi)加入10%氫氧化鈉水溶液15ml，控溫20-25。C反應(yīng)2小時(shí)，取樣 進(jìn)行薄層分析至無原料，醋酸中和到P^7，減壓濃縮至沒有丙酮味，稀釋到冰水中，過濾， 干燥，得到13.2g的環(huán)氧物(9)。上氟反應(yīng)9a-氟-lip,17a-二羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反用瓶中加入9g環(huán)氧物(9)， 60mlDMF，攪拌，降溫到-5'C，通入氟化氫氣體，保持在 -5 0°(:反應(yīng)1小時(shí)，薄層分析至無原料，稀釋于冰水中，使用氨水調(diào)節(jié)至PH-7，過濾，干 燥，得到10.2g醋酸倍他米松。MP: 213~217°C實(shí)施例三倍他米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-16卩-甲基-l， 4, 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實(shí)施例一中的格氏反應(yīng)方法，得到格氏物(1)。 環(huán)氧反應(yīng):鄧，11卩-環(huán)氧-17a-羥基-16p-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實(shí)施例一中的環(huán)氧反應(yīng)方法，得到10.5g環(huán)氧物(2)。 上氟反應(yīng):9a-氟-ll(3,17a-二羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實(shí)施例一中的上氟反應(yīng)方法，得到10.8g的上氟物(3)。 上碘反應(yīng)9a-氟-21-雙碘-lll3，17a-二羥基-16p-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實(shí)施例一中的上碘反應(yīng)方法，得到濕品碘化物(4)，本品不穩(wěn)定，無需干燥，放置時(shí)間不宜過長(zhǎng)，待用。置換反應(yīng)9a-氟-ll卩，17a-二羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實(shí)施例一中的置換方法，得10.6g的醋酸倍他米松(5)。 水解反應(yīng)9a-氟-llp，17a-二羥基-16p-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 反應(yīng)瓶中加入30ml甲醇和30ml 二氯甲烷，加入11.lg的醋酸倍他米松，通氮?dú)?，降溫?°C ，于1小時(shí)內(nèi)滴入20ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持溫度0-5°C ，反應(yīng)2小時(shí)，薄層分析至無原料后，加入適量醋酸中和至PH=7,減壓濃縮，乙酯中重結(jié)晶，得到9.6g倍他米松。MP: 238~244°C實(shí)施例四倍他米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-l鄰-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同實(shí)施例二中的格氏反應(yīng)方法，得到9.5g的格氏物(1)。 環(huán)氧反應(yīng)9(3， Up-環(huán)氧-17a-羥基-16p-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮；
方法同實(shí)施例二中的環(huán)氧反應(yīng)方法，得到10.3g環(huán)氧物(2)。 上氟反應(yīng)9a-氟-lip,17a-二羥基-16卩-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實(shí)施例二中的上氟反應(yīng)方法得到10.5g的上氟物(3)。 上碘反應(yīng)9a-氟-21-雙碘-ll(3，17a-二羥基-16(3-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實(shí)施例二中的上碘反應(yīng)方法，得到濕品碘化物(4)，本品不穩(wěn)定，無需干燥，放 置時(shí)間不宜過長(zhǎng)，待用。置換反應(yīng)9a-氟-llp，17a-二羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-丁酸酯 反應(yīng)瓶中加入DMF30ml， 丁酸2ml， 丁酸鉀3.5g，加入碘化物(4)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后 升溫至35"C再攪拌1小時(shí)，之后再升至60士2t:攪拌2小時(shí)，取樣進(jìn)行板層分析確認(rèn)終點(diǎn)，反 應(yīng)完全后降至室溫，稀釋于500ml飽和氯化鈉水中稀釋，以50ml氯仿提取產(chǎn)物三次，合并有 機(jī)相，水洗至中性后，濃縮，小體積時(shí)沖入乙酯，析出固體，0士2"C靜置2小時(shí)，過濾，少量 乙酯洗滌物料，干燥，得11.6g的倍他米松丁酸酯(5)。水解反應(yīng)9a-氟-ll(3，17a-二羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 方法同實(shí)施例三中的水解反應(yīng)方法，得到9.8g倍他米松。MP: 237~243°C實(shí)施例五倍他米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-l鄰-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實(shí)施例一中的格氏反應(yīng)方法，得到9.5g的格氏物(1)。 上碘反應(yīng)21-雙碘-17a-羥基-l鄰-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實(shí)施例一中的上碘反應(yīng)方法，得到濕品碘化物(7)，本品不穩(wěn)定，無需干燥，放 置時(shí)間不宜過長(zhǎng)，待用。置換反應(yīng)17a-羥基-l鄰-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 方法同實(shí)施例一中的置換反應(yīng)方法，得到置換物10.8g (8)。 環(huán)氧反應(yīng):鄧，1lP-環(huán)氧-17a-羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實(shí)施例一中的環(huán)氧反應(yīng)方法，得到環(huán)氧物10.9g (9)。 上氟反應(yīng):9a-氟-lip,17a-二羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3, 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實(shí)施例一中的上氟反應(yīng)方法，得到醋酸倍他米松11.3g (5)。 水解反應(yīng)9a-氟-ll卩,17a-二羥基-16卩-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 方法同實(shí)施例三中的水解反應(yīng)方法，得到倍他米松9.8g。 MP: 236~242°C實(shí)施例六倍他米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-l鄰-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同實(shí)施例二中的格氏反應(yīng)方法，得到9.5g的格氏物(1)。 上碘反應(yīng)21-雙碘-17a-羥基-16卩-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮；方法同實(shí)施例二中的上碘反應(yīng)方法，得到濕品碘化物(7)，本品不穩(wěn)定，無需干燥，放 置時(shí)間不宜過長(zhǎng)，待用。
置換反應(yīng)17a-羥基-16p-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 方法同實(shí)施例二中的置換反應(yīng)方法，得到置換物10.3g (8)。 環(huán)氧反應(yīng)鄰，11卩-環(huán)氧-17a-羥基-16卩-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3, 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實(shí)施例二中的環(huán)氧反應(yīng)方法，得到環(huán)氧物10.6g (9)。 上氟反應(yīng):9a-氟-ll卩,17a-二羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3, 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實(shí)施例二中的上氟反應(yīng)方法，得到醋酸倍他米松11.3g (5)。 水解反應(yīng)9a-氟-lip，17a-二羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕裕-3， 20-二酮 方法同實(shí)施例三中的水解反應(yīng)方法，得到倍他米松9.9g。 MP: 238~243°C實(shí)施例七倍他米松磷酸鈉的制備 磷酸酯反應(yīng)9a-氟-lip，17a二羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-磷酸酯 在反應(yīng)瓶中加入10g倍他米松，50ml四氫呋喃。降溫至一30^^—4(TC滴加焦磷酰氯反應(yīng)。 滴完后保溫l小時(shí)，稀釋。于15士5'C加入12gNaHC03，調(diào)PH=8。過濾，分層，升溫至70 土5。C濃縮。滴加60ml鹽酸，使PH4 2。靜置2小時(shí)，過濾，干燥得到磷酸酯(10) 11.3g。 置換反應(yīng)9a-氟-Up,17a-二羥基-l鄰-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-2卜磷酸鈉 在反應(yīng)瓶中加入磷酸酯11.3g， 60ml甲醇，攪拌溶解，全溶后降溫至15 20°C，滴加約 10mllOX氫氧化鈉溶液，中和反應(yīng)完畢后停止。攪拌40 60分鐘，滴加約10ml5X丙酮溶液， 攪拌1小時(shí)，洗漆，干燥得到倍他米松磷酸鈉12.6g。 MP: 212 218°C。
權(quán)利要求
1. 一種化合物(I)在制備化合物(II)中的應(yīng)用，其特征在于化合物(II)的R1＝H，OH，OCOR2，PO4Na2；其中R2＝11個(gè)碳以下的烷基。
2.如權(quán)利要求1所述，化合物(II)的R1WC0R2或0H時(shí)， 一種倍他米松酯化物(5)和倍他 米松(6)的制備方法，其特征在于由化合物(I)制備得到倍他米松酯化物(5)和倍他米松 (6)，所述過程包括(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機(jī)溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到 中間體格氏物(1);(二) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入極性有機(jī)溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化劑，得到的中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(2);(三) 上氟反應(yīng)將步驟(二)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到中間體上氟物 (3);(四) 上碘反應(yīng)將步驟(三)得到的上氟物加入有機(jī)溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘 化物(4);(五) 置換反應(yīng)將步驟(四)得到的碘化物加入有機(jī)溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到倍他 米松酯化物(5)，尤當(dāng)加入醋酸鹽時(shí)，得到醋酸倍他米松；(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的倍他米松酯化物加入有機(jī)溶劑中，加入堿，水解反應(yīng)得到倍他米松(6)。 <formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>R3=0C0R2;其中R241個(gè)碳以下的垸基(尤當(dāng)R2《H3時(shí)，上式5為醋酸倍他米松)。
3. 如權(quán)利要求2所述的倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)的制備方法，其特征在于步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括醚類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；格氏試劑制備選自溴甲垸和鎂或碘甲烷和鎂；氧化劑可以選自雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化鉀溶液，氧氣；反應(yīng)溫度選自-5(TC到3(TC;步驟(二)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，鹵代烴類，酮類，醚類，選用這 些有機(jī)溶劑中的一種或多種；鹵化試劑可以選自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞胺(NCS);酸 催化劑可選自有機(jī)酸和無機(jī)酸；堿可以選自無機(jī)堿；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形 式；鹵化階段的反應(yīng)溫度選自-1(TC到3(TC;堿環(huán)氧化階段的反應(yīng)溫度選自-10。C到4(TC;步驟(三)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級(jí)脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些溶劑中的一種或多種；反應(yīng)溫度選自-3(TC到3(TC;氟化劑可為氟化氫,使用的氟化氫可以是氣體 形式，直接通入，也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定濃度的氟化氫溶液使用；步驟(四)上碘反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酮類，醚類，鹵代烴類，選用這些有 機(jī)溶劑中的一種或多種；碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以把碘配制成有機(jī)溶劑的溶液形 式，反應(yīng)的溫度選自-10。C到3(TC;步驟(五)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酰胺類，醚類，吡啶，吡唑；垸基羧 酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (0C0R4) n， A為金屬離子，n為金屬離子A的化合價(jià)數(shù)，R4為烷基，其中A 可選自堿金屬，堿土金屬，第III主族金屬；R4可以選自12個(gè)碳以內(nèi)垸基；反應(yīng)中要加入有 機(jī)酸，反應(yīng)的溫度選自-l(TC到IO(TC;步驟(六)水解反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選用這些有機(jī)溶劑 中的一種或多種；堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一 定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-1(TC到4(TC。
4. 一種倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)的制備方法，其特征在于由化合物(I)制備得 到倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)，所述過程包括(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機(jī)溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到中間體格氏物(1);(二) 上碘反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入有機(jī)溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘 化物(7);(三) 置換反應(yīng)將步驟(二)得到的碘化物加入有機(jī)溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到置換 物(8);(四) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(三)得到的置換物加入極性有機(jī)溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化 劑，得到的中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(9);(五) 上氟反應(yīng)將步驟(四)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到倍他米松酯化 物(5);(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的倍他米松酯化物加入有機(jī)溶劑中，加入堿，水解反應(yīng) 得到倍他米松(6)。尤當(dāng)(三)置換反應(yīng)加入醋酸鹽，其他反應(yīng)條件及步驟如上所述時(shí)，(五)上氟反應(yīng)后可 制得醋酸倍他米松。(5) (6)R3=0C0R2;其中R241個(gè)碳以下的垸基(尤當(dāng)R2《H3時(shí)，上式5為醋酸倍他米松)。
5.如權(quán)利要求4所述的倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)的制備方法，其特征在于: 步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括醚類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；格 氏試劑制備選自溴甲烷和鎂或碘甲烷和鎂；氧化劑可以選自雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化 鉀溶液，氧氣；反應(yīng)溫度選自-5(TC到3(TC;步驟(二)上碘反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酮類，醚類，鹵代烴類，選用這些有 機(jī)溶劑中的一種或多種；碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以把碘配制成有機(jī)溶劑的溶液形 式，反應(yīng)的溫度選自-1(TC到3(TC;步驟(三)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酰胺類，醚類，吡啶，吡唑；烷基羧酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (0C0R4) n， A為金屬離子，n為金屬離子A的化合價(jià)數(shù)，R4為垸基，其中A 可選自堿金屬，堿土金屬，第III主族金屬；R4可以選自12個(gè)碳以內(nèi)烷基；反應(yīng)中要加入有 機(jī)酸，反應(yīng)的溫度選自-l(TC到IO(TC;步驟(四)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，鹵代烴類，酮類，醚類，選用這 些有機(jī)溶劑中的一種或多種；鹵化試劑可以選自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞胺(NCS);酸 催化劑可選自有機(jī)酸和無機(jī)酸；堿可以選自無機(jī)堿；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形 式；鹵化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到3(TC;堿環(huán)氧化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(TC;步驟(五)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級(jí)脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些溶劑 中的一種或多種；反應(yīng)溫度選自-3(TC到3(TC;氟化劑可為氟化氫,使用的氟化氫可以是氣體 形式，直接通入，也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定濃度的氟化氫溶液使用；步驟(六)水解反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選用這些有機(jī)溶劑 中的一種或多種；堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一 定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(TC。
6.如權(quán)利要求1所述，化合物(II)的Rl:P()4Na2時(shí)， 一種倍他米松磷酸鈉(11)的制備方法， 其特征在于由化合物(I)制備得到倍他米松磷酸鈉(11)，所述過程包括(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機(jī)溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到 中間體格氏物(1);(二) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入極性有機(jī)溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化 劑，得到的中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(2);(三) 上氟反應(yīng)將步驟(二)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到中間體上氟物 (3);(四) 上碘反應(yīng)將步驟(三)得到的上氟物加入有機(jī)溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘 化物(4);(五) 置換反應(yīng)將步驟(四)得到的碘化物加入有機(jī)溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到倍他 米松酯化物(5)，尤當(dāng)加入醋酸鹽時(shí)，得到醋酸倍他米松；(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的倍他米松酯化物加入有機(jī)溶劑中，加入堿，水解反應(yīng) 得到倍他米松(6); (七) 磷酸酯反應(yīng)將倍他米松(6)加入極性有機(jī)溶劑中，加入焦磷酰氯和酸催化劑，得到 中間體磷酸酯(10);(八) 置換反應(yīng)將步驟(一)得到的磷酸酯加入有機(jī)溶劑中，加入氫氧化鈉，反應(yīng)得到倍 他米松磷酸鈉(11)。
7.如權(quán)利要求6所述的倍他米松磷酸鈉(11)的制備方法，其特征在于:<formula>formula see original document page 6</formula> 步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括醚類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；格 氏試劑制備選自溴甲垸和鎂或碘甲烷和鎂；氧化劑可以選自雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化 鉀溶液，氧氣；反應(yīng)溫度選自-5(TC到3(TC;步驟(二)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，鹵代烴類，酮類，醚類，選用這 些有機(jī)溶劑中的一種或多種；鹵化試劑可以選自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞胺(NCS);酸 催化劑可選自有機(jī)酸和無機(jī)酸；堿可以選自無機(jī)堿；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形 式；鹵化階段的反應(yīng)溫度選自-10'C到3(TC;堿環(huán)氧化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(rC;步驟(三)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級(jí)脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些溶劑中的一種或多種；反應(yīng)溫度選自-3(TC到3(TC;氟化劑可為氟化氫,使用的氟化氫可以是氣體 形式，直接通入，也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定濃度的氟化氫溶液使用；步驟(四)上碘反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酮類，醚類，鹵代經(jīng)類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以把碘配制成有機(jī)溶劑的溶液形式，反應(yīng)的溫度選自-1(TC到30。C;步驟(五)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酰胺類，醚類，吡啶，吡唑；烷基羧 酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (0C0R4) n， A為金屬離子，n為金屬離子A的化合價(jià)數(shù)，R4為垸基，其中A 可選自堿金屬，堿土金屬，第III主族金屬；R4可以選自12個(gè)碳以內(nèi)烷基；反應(yīng)中要加入有 機(jī)酸，反應(yīng)的溫度選自-10'C到IOO'C;步驟(六)水解反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選用這些有機(jī)溶劑 中的一種或多種；堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一 定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(TC;步驟(七)磷酸酯反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑優(yōu)選低級(jí)脂肪醇，酮類，醚類，選用這些有機(jī)溶 劑中的一種或多種；酸催化劑可選自有機(jī)酸和無機(jī)酸；反應(yīng)溫度選自-80'C到-2(TC;步驟(八)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酮類，醚類，鹵代烴類，選用這些有 機(jī)溶劑中的一種或多種；氫氧化鈉的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-10 。C到50。C。
8.如權(quán)利要求1所述，化合物(II)的R^P04Na2時(shí)， 一種倍他米松磷酸鈉(11)的制備方法， 其特征在于由化合物(I)制備得到倍他米松磷酸鈉(11)，所述過程包括(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機(jī)溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到 中間體格氏物(1);(二) 上碘反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入有機(jī)溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘 化物(7);(三) 置換反應(yīng)將步驟(二)得到的碘化物加入有機(jī)溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到置換 物(8);(四) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(三)得到的置換物加入極性有機(jī)溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化 劑，得到的中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(9); (五) 上氟反應(yīng)將步驟(四)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到倍他米松酯化 物(5);(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的倍他米松酯化物加入有機(jī)溶劑中，加入堿，水解反應(yīng) 得到倍他米松(6);(七) 磷酸酯反應(yīng)將倍他米松(6)加入極性有機(jī)溶劑中，加入焦磷酰氯和酸催化劑，得到 中間體磷酸酯(10);(八)置換反應(yīng)將步驟(一)得到的磷酸酯加入有機(jī)溶劑中，加入氫氧化鈉，反應(yīng)得到倍 他米松磷酸鈉(11)。(11) (10)
9.如權(quán)利要求8所述的倍他米松磷酸鈉(11)的制備方法，其特征在于步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括醚類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；格 氏試劑制備選自溴甲烷和鎂或碘甲垸和鎂；氧化劑可以選自雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化 鉀溶液，氧氣；反應(yīng)溫度選自-5(TC到3(TC;步驟(二)上碘反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酮類，醚類，鹵代烴類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以把碘配制成有機(jī)溶劑的溶液形 式，反應(yīng)的溫度選自-1CTC到3(TC;步驟(三)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酰胺類，醚類，吡啶，吡唑；烷基羧酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (0C0R4) n， A為金屬離子，n為金屬離子A的化合價(jià)數(shù)，R4為烷基，其中A 可選自堿金屬，堿土金屬，第III主族金屬；R4可以選自12個(gè)碳以內(nèi)烷基；反應(yīng)中要加入有 機(jī)酸，反應(yīng)的溫度選自-l(TC到IO(TC;步驟(四)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，鹵代烴類，酮類，醚類，選用這 些有機(jī)溶劑中的一種或多種；鹵化試劑可以選自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞胺(NCS);酸 催化劑可選自有機(jī)酸和無機(jī)酸；堿可以選自無機(jī)堿；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形 式；鹵化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到3(TC;堿環(huán)氧化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(TC;步驟(五)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級(jí)脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些溶劑 中的一種或多種；反應(yīng)溫度選自-3(TC到3(TC;氟化劑可為氟化氫，使用的氟化氫可以是氣體 形式，直接通入，也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定濃度的氟化氫溶液使用；步驟(六)水解反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選用這些有機(jī)溶劑 中的一種或多種；堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一 定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-10。C到4(TC;步驟(七)磷酸酯反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑優(yōu)選低級(jí)脂肪醇，酮類，醚類，選用這些有機(jī)溶 劑中的一種或多種；酸催化劑可選自有機(jī)酸和無機(jī)酸；反應(yīng)溫度選自-80'C到-2(TC;步驟(八)置換反應(yīng)的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪醇，酮類，醚類，鹵代烴類，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；氫氧化鈉的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-10 。C到50。C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一條全新的合成倍他米松及其系列產(chǎn)品的工藝路線，選擇1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮為起始物，經(jīng)過9，11位、16，17位和21位改造，可以得到倍他米松及其系列產(chǎn)品，如醋酸倍他米松，倍他米松磷酸鈉等等。我們工藝的優(yōu)點(diǎn)是采用公司現(xiàn)有的中間體為起始原料，線路簡(jiǎn)潔，原料易得，沒有昂貴的輔料，收率及成本明顯優(yōu)于歷史上的倍他米松及其衍生物的合成方法；另外，利用現(xiàn)有的中間體，使倍他米松系列產(chǎn)品和地塞米松系列產(chǎn)品進(jìn)行了并線生產(chǎn)，生產(chǎn)成本和工業(yè)化條件大大降低。
文檔編號(hào)C07J7/00GK101397319SQ20071006125
公開日2009年4月1日 申請(qǐng)日期2007年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月29日
發(fā)明者何四春, 蔣曉蕓, 磊 鄧, 陳繼生 申請(qǐng)人:天津天藥藥業(yè)股份有限公司