專利名稱：一種吡啶甲脒及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備，特指含脒基化合物及其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
已報(bào)導(dǎo)的脒的制備途徑有很多，列舉如下(1)美國專利US6696451、中國專利ZL99807495.0中涉及到在強(qiáng)堿存在下鹵代腈基吡啶與銨鹽直接加成。此方法的不足在于需要用到極其易燃、強(qiáng)腐蝕性、對環(huán)境危害大的化學(xué)品三甲基鋁，并且收率偏低(39.1％)。
(2)P.C.Srivastava，J.Med.Chem.27，(1984)266中涉及的方法是以液氨形式加壓，將氨直接加入芳基腈中。此方法的不足在于反應(yīng)時(shí)間長(16h)，且用取代腈進(jìn)行的研究表明，即使在加壓下轉(zhuǎn)化率也有限且由此造成脒收率相應(yīng)較低。
(3)Ber.18(1885)2845)中涉及到經(jīng)過Pinner反應(yīng)后再將亞氨基羧酸酯氨解，此方法的不足在于兩步反應(yīng)，需要使用大量的氯化氫，最終產(chǎn)生大量的鹽副產(chǎn)物，有時(shí)導(dǎo)致后續(xù)分離困難，且此反應(yīng)同樣存在反應(yīng)時(shí)間長，轉(zhuǎn)化率偏低從而只能獲得中等收率。
(4)在R.C.Schnur，J.Org.Chem.44，(1979)3726；H.Rappoport，J.Org.Chem.46，(1981)2455；M.Ohno，Tetrahedeonlett.(1979)2517中涉及到使用硫醇作為輔劑制備脒或者向腈中加入硫化氫得到硫代羧酰胺，然后將硫烷基化并氨解。此方法的不足在于上述工藝需要用到極臭而且毒性極高的化合物，而且烷基化一般使用碘甲烷或硫酸二甲酯等強(qiáng)致癌物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服以上甲脒制備方法的不足，提供了一種操作簡便，原料易得，反應(yīng)時(shí)間短，收率高且產(chǎn)品純度高的甲脒的制備方法。
一、制備本發(fā)明化合物的方法可以用如下反應(yīng)式描述 xCH3COOH其中，R1、R2各自獨(dú)立的代表F或Cl或Br。
在常溫下，在堿存在的條件下使上述含N芳香腈與羥基胺反應(yīng)成相應(yīng)的羥酰胺肟，后用醋酸、醋酐混合劑在Pd/C催化下氫化成甲脒吡啶的方法。
二、本發(fā)明通過以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)在反應(yīng)器中加入上述鹵代氰基吡啶∶鹽酸羥胺∶堿類化合物摩爾比為1∶1∶1～1∶4∶4的化合物，以及水和甲醇或乙醇或異丙醇的混合溶劑，常溫?cái)嚢?，抽濾真空干燥得到相應(yīng)的羥酰胺肟(2)在氫化反應(yīng)釜中加入醋酸∶醋酐體積比為(25-40)∶1的混合溶劑，再將羥肟吡啶投入反應(yīng)釜中，攪拌形成澄清溶液，按(5-30)gPd/C1mol羥肟吡啶投入Pd/C至反應(yīng)釜后加氫。
(3)抽濾除掉Pd/C，減壓蒸餾除掉醋酸，近干時(shí)用丙酮結(jié)晶，抽濾真空干燥得到相應(yīng)的產(chǎn)物甲脒吡啶醋酸鹽。
本發(fā)明采用上述工藝，可以在常溫下很簡便的制備獲得高純度(＞98％)的中間體產(chǎn)物羥酰胺肟，通過在醋酸與醋酐的混合液中氫化還原，可以獲得高收率、高純度(＞98％)的脒，與背景技術(shù)相比，本發(fā)明具有收率高，工藝簡單，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備3，5-二氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽的方法 CH3COOH具體包括以下步驟(1)在反應(yīng)器中加入200ml水和30ml甲醇，10g(0.07mol)3-5-二氟-2-氰基吡啶。
(2)在反應(yīng)器中加入20g(0.28mol)鹽酸羥胺和15g(0.14mol)碳酸鈉。
(3)攪拌2h，抽濾，60℃真空干燥，得到12g 3，5-二氟-2-羥肟吡啶，HPLC純度為99％。
(4)在氫化反應(yīng)釜中加入250ml醋酸，10ml醋酐，10g(0.063mol)上述的3，5-二氟-2-羥肟吡啶，攪拌10min，往反應(yīng)釜中加入1gPd/C，加氫，2h后停止。
(5)過濾除Pd/C，60℃減壓蒸餾除掉醋酸，近干時(shí)用200ml丙酮結(jié)晶，抽濾得到3，5-二氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，60℃真空干燥，得到12g 3，5-二氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，HPLC純度＞99％。
實(shí)施例2
制備3-溴-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽的方法 CH3COOH具體包括以下步驟(1)在反應(yīng)器中加入1500ml水和140ml乙醇，50g(0.25mol)3-溴-5-氟-2-氰基吡啶。
(2)在反應(yīng)器中加入24g(0.35mol)鹽酸羥胺和16.8g(0.42mol)氫氧化鈉。
(3)攪拌2h，抽濾，60℃真空干燥，得到67g(0.306mol)3-溴-5-氟-2-羥肟吡啶，HPLC純度為99.3％。
(4)在氫化反應(yīng)釜中加入600ml醋酸，20ml醋酐，20g(0.09mol)上述的3-溴-5-氟-2-羥肟吡啶，攪拌10min，往反應(yīng)釜中加入2gPd/C，加氫，2h后停止。
(5)過濾除Pd/C，60℃減壓蒸餾除掉醋酸，近干時(shí)用1100ml丙酮結(jié)晶，抽濾得到3-溴-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，60℃真空干燥，得到23.8g 3-溴-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，HPLC純度＞98％。
實(shí)施例3制備3-氯-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽的方法 CH3COOH具體包括以下步驟(1)在反應(yīng)器中加入600ml水和60ml甲醇，30g(0.19mol)3-氯-5-氟-2-氰基吡啶。
(2)在反應(yīng)器中加入23.63g(0.34mol)鹽酸羥胺和43.2g(0.4mol)碳酸鈉。
(3)攪拌2h，抽濾，60℃真空干燥，得到33.5g(0.192mol)3-氯-5-氟-2-羥肟吡啶，HPLC純度為99％。
(4)在氫化反應(yīng)釜中加入600ml醋酸，25ml醋酐，30g(0.172mol)上述的3-氯-5-氟-2-羥肟吡啶，攪拌10min，往反應(yīng)釜中加入2.5gPd/C，加氫，2h后停止。
(5)過濾除Pd/C，60℃減壓蒸餾除掉醋酸，近干時(shí)用500ml丙酮結(jié)晶，抽濾得到3-氯-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，60℃真空干燥，得到36g 3-氯-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸鹽，HPLC純度＞99％。
實(shí)施例4制備3，5-二氯-2-甲脒吡啶醋酸鹽的方法 CH3COOH具體包括以下步驟(1)在反應(yīng)器中加入2000ml水和300ml甲醇，100g(0.58mol)3，5-二氯-2-氰基吡啶。
(2)在反應(yīng)器中加入80.6g(1.16mol)鹽酸羥胺和51g(1.28mol)氫氧化鈉。
(3)攪拌2h，抽濾，60℃真空干燥，得到115g 3，5-二氯-2-羥肟吡啶，HPLC純度為98.7％。
(4)在氫化反應(yīng)釜中加入2300ml醋酸，85ml醋酐，100g(0.52mol)上述的3，5-二氟-2-羥肟吡啶，攪拌10min，往反應(yīng)釜中加入6gPd/C，加氫，2h后停止。
(5)過濾除Pd/C，60℃減壓蒸餾除掉醋酸，近干時(shí)用1000ml丙酮結(jié)晶，抽濾得到3，5-二氯-2-甲脒吡啶醋酸鹽，60℃真空干燥，得到119g 3，5-二氯-2-甲脒吡啶醋酸鹽，HPLC純度＞98％。
權(quán)利要求
1.一種吡啶甲脒及其鹽的制備方法，其特征在于一、它可以用如下反應(yīng)式表示 其中，R1、R2各自獨(dú)立的代表F或Cl或Br。在常溫下，在堿存在的條件下使上述含N芳香腈與羥基胺反應(yīng)成相應(yīng)的羥酰胺肟，后用醋酸、醋酐混合溶劑在Pd/C催化下氫化成甲脒吡啶的方法。二、它是由以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)在反應(yīng)器中加入上述鹵代氰基吡啶∶鹽酸羥胺∶堿類化合物摩爾比為1∶1∶1～1∶4∶4的化合物，以及水和甲醇或乙醇或異丙醇的混合溶劑，常溫?cái)嚢?，抽濾真空干燥得到相應(yīng)的羥酰胺肟(2)在氫化反應(yīng)釜中加入醋酸∶醋酐體積比為(25～40)∶1的混合溶劑，再將羥肟吡啶投入反應(yīng)釜中，攪拌形成澄清溶液，按(5～30)gPd/C∶1mol羥肟吡啶投入Pd/C至反應(yīng)釜后加氫。(3)抽濾除掉Pd/C，減壓蒸餾除掉醋酸，近干時(shí)用丙酮結(jié)晶，抽濾真空干燥得到相應(yīng)的產(chǎn)物甲脒吡啶醋酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種吡啶甲脒及其鹽的制備方法，它可以在常溫下很簡便的制備獲得高純度(＞98％)中間體產(chǎn)物羥酰胺肟，然后通過在醋酸與醋酐的混合液中氫化還原，可以獲得高收率、高純度(＞98％)的脒，與背景技術(shù)相比，本發(fā)明具有收率高，工藝簡單，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D213/00GK101029023SQ200710026678
公開日2007年9月5日 申請日期2007年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日
發(fā)明者羅忠華, 賀轍, 劉遺松, 陳松 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司