專利名稱：制備5-氨基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備標(biāo)題化合物，5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的方 法，該化合物是制備某些可用作免疫調(diào)節(jié)劑的噻唑并[4，5-《嘧啶核苷的有用中間體。
已經(jīng)研究出多種D-和L-嘌呤核苷類似物用作免疫調(diào)節(jié)劑。可用于該用途 的一類核苷類似物是噻唑并[4，5-《嘧啶核苷，例如轉(zhuǎn)讓給安那迪斯藥品股份有 限公司(Anadys Pharmaceuticals, Inc)的美國公開的申請第2005/0070556號中所 揭示的那些化合物，該申請的全部內(nèi)容納入本文作為參考。這些化合物包括例 如下式的5-氨基-3-(3-D-呋喃核糖基-3/7-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮，
制備這種和其它的噻唑并[4,5-《嘧啶核苷的有用中間體是嘧啶堿，下式的 5-氨基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮
希望能提供一種制備該化合物的有效且成本低的方法。本發(fā)明提供了這樣
本發(fā)明涉及5-氨基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮的制備方法，所述方法包括:
背景技術(shù)：
種方法。
發(fā)明概述(i)鹵化下式的2,4-二氨基嘧啶，
<formula>formula see original document page 6</formula>
以形成下式的2,4-二氨基-5-鹵代-嘧啶
<formula>formula see original document page 6</formula>
式中X代表選自F、 Cl、 Br或I的鹵素；
(ii)環(huán)化縮合所述2，4-二氨基-5-鹵代-嘧啶，以形成下式的5-氨基-3H-噻唑 并[4，5-《嘧啶-2-硫酮
<formula>formula see original document page 6</formula>(iii)氧化所述5-氨基-3H-噻唑并[4,5-c/]嘧啶-2-硫酮，以形成5-氨基-311-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮。
在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及環(huán)化縮合下式的2,4-二氨基-5-鹵代-嘧啶， 以形成5-氨基-3H-噻唑并[4,5-J]嘧啶-2-硫酮的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>
式中X是選自F、 Cl、 Br或I的鹵素，其中所述環(huán)化縮合是在下式的黃原 酸鹽化合物的存在下進(jìn)行的，
<formula>formula see original document page 6</formula>式中M是金屬陽離子，W是烷基，且
所述反應(yīng)包括在氮?dú)庀略诙栊匀軇┑拇嬖谙录訜嵘鲜龅姆磻?yīng)物。 在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及將5-氨基-3H-噻唑并[4，5-《嘧啶-2-硫酮 氧化，形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的方法，其中上述方法包括使5-氨基-3H-噻唑并[4，5-J]嘧啶-2-硫酮與氧化劑在堿性條件下反應(yīng)，接著酸性水解 以得到所需的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供制備和純化5-氨基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮的新穎方法，該 化合物是制備諸如5-氨基-3-卩-D-呋喃核糖基-3/Z-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮的噻唑
并[4，5-J]嘧啶核苷的有用中間體。上述方法包括將2，4-二氨基嘧啶轉(zhuǎn)化為2，4-二氨基-5-鹵代-嘧啶，然后環(huán)化縮合，得到5-氨基-3H-噻唑并[4,5-c/]嘧啶-2-硫酮，
接著將其氧化為標(biāo)題化合物。
所述方法操作簡單、有效、持久，且總產(chǎn)率高、生產(chǎn)量大。例如，本發(fā)明 的三步法的產(chǎn)率大于50%。此外，可使得所述方法對環(huán)境友好，總的廢料量低。 而且，所述方法涉及使用廉價的試劑，可在不使用色譜的情況下實(shí)施，且可適 合于放大。在這點(diǎn)上，用于該方法的原料，2,4-二氨基嘧啶相對廉價且可以從 市場上大量購得。
本文所用的術(shù)語"鹵素"指的是氟、氯、溴和碘，術(shù)語"鹵代"指的是氟、 氯、溴和碘取代基。
本文所用的術(shù)語"垸基"包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分(包括稠合和橋連 的雙環(huán)和螺環(huán)部分)或上述部分的組合的飽和單價烴基。對于具有環(huán)狀部分的烷 基，上述基團(tuán)必須具有至少三個碳原子。特別值得注意的垸基包括甲基、乙基、 丙基和丁基。
本發(fā)明的化合物顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象。盡管所提供的各個結(jié)構(gòu)式圖不能清 楚地描繪所有可能的互變異構(gòu)形式，但要理解各結(jié)構(gòu)式是用來表示所描述化合 物的所有互變異構(gòu)形式，而不僅僅限于結(jié)構(gòu)式圖所描繪的具體化合物形式。例 如(如下所示)，對于下式，要理解，不論所示的取代基是烯醇式還是酮式，它 們都表示相同的化合物。
-SH
H2N'
本文所用的術(shù)語"金屬陽離子"指的是陽離子金屬離子。特別值得注意的
金屬陽離子是周期表1A族的那些金屬陽離子，包括鋰(Li)、鈉(Na)和鉀(K)的
陽離子。
本文所用的術(shù)語"惰性溶劑"指的是能溶解給定反應(yīng)或反應(yīng)體系的反應(yīng)物 但不會明顯與所述反應(yīng)物反應(yīng)的任何溶劑。例如，在環(huán)化縮合2,4-二氨基-5-卣 代-嘧啶以形成5-氨基-3H-噻唑并[4,5-《嘧啶-2-硫酮中，適合的惰性溶劑可包括
例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)和N-甲基吡咯垸酮 (NMP)。
本文所用的術(shù)語"氧化劑"指的是在化學(xué)反應(yīng)中得到電子的物質(zhì)或物種。 例如，在將5-氨基-3H-噻唑并[4,5-^]嘧啶-2-硫酮氧化形成5-氨基-3H-噻唑并 [4，5-d]嘧啶-2-酮中，適合的氧化劑包括例如過氧化氫(11202:)、過氧化氫合尿素 (NH2CONH2.H202;^n次氯酸鈉(NaClO)。
落在本發(fā)明范圍內(nèi)的方法的第一步包括將2，4-二氨基嘧啶鹵化形成2，4-二 氨基-5-鹵代-嘧啶。例如，該步可通過首先將2,4-二氨基嘧啶溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?中，然后向反應(yīng)混合物中引入鹵化劑來進(jìn)行。
例如，該步中的反應(yīng)混合物的溫度范圍可約為-20。C到5(TC，例如約ot:到 室溫(約25。C)。此外，例如，2,4-二氨基嘧啶與鹵化劑的摩爾比范圍可約為1.0:1.5 到1.0:1.0，例如約1.0:1.1到1.0:1.0。例如，每克2,4-二氨基嘧啶的溶劑體積約 為5-100ml，例如約10-30ml。
適合的溶劑的例子包括四氫呋喃(THF)、乙腈、甲醇、乙醇、水和乙酸。 優(yōu)選的溶劑包括THF和乙酸。鹵化劑的例子包括Br2、 Cl2、 F2、 12和三溴化吡 啶鎗(PyHBr3)。優(yōu)選的鹵化劑包括Bi"2和PyHBr3。當(dāng)使用Br2或PyHBr3作為鹵 化劑時，在第一步中所生成的化合物是2，4-二氨基-5-溴-嘧啶。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法從反應(yīng)混合物中分離第一步的反 應(yīng)產(chǎn)物。例如，可通過過濾、中和、過濾與用溶劑(例如水)洗滌和/或這些方法 的組合來從反應(yīng)混合物中分離反應(yīng)產(chǎn)物。
或者，該第一步的反應(yīng)產(chǎn)物可被中和、濃縮并進(jìn)行下一步，無需分離。
鹵化取代的嘧啶化合物的其它方法在例如English等人的JJm. C/zem. Soc'y, 68, 453-58 (1946)中已有揭示。
落在本發(fā)明范圍內(nèi)的方法的下一步包括將2,4-二氨基-5-鹵代-嘧啶環(huán)化縮 合形成5-氨基-3H-噻唑并[4,5-J]嘧啶-2-硫酮。例如，該步可通過將2,4-二氨基 -5-鹵代-嘧啶，例如2，4-二氨基-5-溴-嘧啶與具有以下通式的黃原酸鹽化合物反 應(yīng)來進(jìn)行<formula>formula see original document page 8</formula>
式中，M代表金屬陽離子，W是烷基。例如，該反應(yīng)可通過在加熱和氮?dú)?br> 下，將兩種試劑溶解在惰性溶劑中一段特定的時間來進(jìn)行。
在該步中反應(yīng)溶液的溫度的范圍可為例如約50-200°C。在另一種實(shí)施方式 中，該步的溫度范圍約為130-180°C。此外，所述2,4-二氨基-5-鹵代-嘧啶與黃 原酸鹽化合物的摩爾比的范圍約為1:10到1:1，例如約1:2到1:1。每克2,4-二 氨基-5-鹵代-嘧啶的溶劑體積范圍可為例如約5-100ml，例如約10-40ml。
適合的惰性溶劑的例子包括DMF、NMP、DMAc(二甲基乙酰胺)、DMSO (二 甲基亞砜)、二甲砜和環(huán)丁砜(四氫噻吩砜)。
關(guān)于黃原酸鹽化合物，適合的金屬陽離子的例子包括鉀和鈉。垸基的例子 包括甲基和乙基。優(yōu)選的黃原酸鹽化合物的例子是乙基黃原酸鈉。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法從反應(yīng)混合物中分離該步的反應(yīng) 產(chǎn)物。例如，可通過加入水、中和、過濾、用溶劑(例如水和/或乙醇)洗滌和/ 或這些方法的組合來從反應(yīng)混合物中分離反應(yīng)產(chǎn)物。
落在本發(fā)明范圍內(nèi)的方法的下一步包括將5-氨基-3&噻唑并[4,5-^]嘧啶-2-硫酮氧化形成標(biāo)題化合物5-氨基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮。例如，該步可通 過使5-氨基-3H-噻唑并[4，5-《嘧啶-2-硫酮與氧化劑在堿性條件下反應(yīng)，接著進(jìn) 行酸性水解來進(jìn)行。
在該步中反應(yīng)溶液的溫度的范圍可為例如約0-10(TC。在另一種實(shí)施方式 中，所述溫度范圍約為20-90°C。
此外，所述5-氨基-3H-噻唑并[4，5-《嘧啶-2-硫酮與氧化劑的摩爾比的范圍 可為例如約1:5到1:1，如約1:3到1:2。每克5-氨基-311-噻唑并[4，5-^]嘧啶-2-硫酮的溶劑體積范圍可為例如約5-100ml，如約10-30ml。
在本發(fā)明的至少一種實(shí)施方式中，可通過首先將堿，例如無機(jī)堿溶解在水 中，然后向得到的溶液中加入5-氨基-3H-噻唑并[4，5-^]嘧啶-2-硫酮來提供5-氨 基-3H-噻唑并[4,5-J]嘧啶-2-硫酮與氧化劑進(jìn)行反應(yīng)的堿性條件。然后可以向溶 液中加入氧化劑。堿與5-氨基-3H-噻唑并[4,5-《嘧啶-2-硫酮的摩爾比的范圍可 為例如約1:5至lj 1:1，如約1:3到1:1。
可使用的堿的例子包括但不限于無機(jī)堿，例如NaOH和KOH。氧化劑的例 子包括但不限于過氧化氫、過氧化氫合尿素和次氯酸鈉?？捎糜谒獾乃岚?任何適合的酸，例如HC1(包括濃HC1)。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法從反應(yīng)混合物中分離該步的反應(yīng) 產(chǎn)物，即標(biāo)題化合物。例如，可通過過濾、用堿中和、過濾和用溶劑(例如水和
/或乙腈)洗滌和/或這些方法的組合來從反應(yīng)混合物中分離反應(yīng)產(chǎn)物。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，對于三個獨(dú)立的方法步驟的各步驟，無需使
用色譜分離或純化，即可制得標(biāo)題化合物。 以下非限制性的實(shí)施例闡述本發(fā)明。
化合物的制備
在下述的實(shí)施例中，除非另有說明，所有的溫度都是以攝氏度給出，所有 的份和百分比都是以重量計(jì)的。試劑購自市場供應(yīng)商，例如奧爾德里奇化學(xué)公
司(Aldrich Chemical Company)或蘭開斯牛寺合成有限公司(Lancaster Synthesis Ltd.),除非另有說明，無需純化直接使用。四氫呋喃(THF)和N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)購自Aldrich，在安全密封瓶(Sure Seal bottle)中，收到即用。
以下給出的反應(yīng)通常是在正壓的氬氣或氮?dú)庵杏谑覝叵?除非另有說明)在 無水溶劑中進(jìn)行的。用TLC分析和/或用LC-MS分析反應(yīng)，并通過判斷原料的 消耗終止反應(yīng)。在玻璃背襯的硅膠60 F254 0.2毫米板(EM Science)上進(jìn)行分析型 薄層色譜(TLC)，并在UV光(254nm)、然后加熱下觀察。
在Varian Mercury-VX400儀器上于400MHz下操作記錄'H-NMR譜和 13C-NMR譜。NMR譜從CDC13溶液(單位卯m)中得到，用氯仿作為參比的標(biāo)準(zhǔn) 物(7.27ppm和77.00ppm)，適當(dāng)時為CD3OD(3.4和4.8ppm和49.3ppm)， DMSO-d6，或內(nèi)標(biāo)的四甲基甲硅烷(O.OOppm)?？砂葱枋褂闷渌腘MR溶劑。 報道峰多重性時，使用下列縮寫s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、 m(多重峰)、br(加寬的峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。偶合常數(shù)(給出時)記 錄為赫茲(Hz)。
用安那迪斯藥品股份有限公司的分析化學(xué)部門管理的(+)-ES或APCI (+) LC/MS記錄質(zhì)譜。
所述的合成途徑和實(shí)驗(yàn)步驟中使用很多常見的化學(xué)縮寫THF(四氫呋喃)、 DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、EtOAc(乙酸乙酯)、DMSO(二甲亞砜)、MeCN(乙腈)、 MeOH(甲醇)、HPLC(高壓液相色譜)、TLC(薄層色譜)、Br"溴)、11202(過氧化
氫)等。
實(shí)施例1
步驟1:鹵化為2,4-二氨基-5-溴-嘧啶
在室溫下，向攪拌的2,4-二氨基嘧啶(25克，0.23摩爾，1.0當(dāng)量)在乙酸(375 毫升)中的混合物加入Br2(36.3克，0.23摩爾，1.0當(dāng)量)。將得到的混合物在室 溫(約25r)下攪拌2小時，然后過濾。將黃色固體與水(250毫升)混合，使用 50%的NaOH溶液將所得到的混合物的pH調(diào)節(jié)到8-9。在室溫下繼續(xù)攪拌30 分鐘，并過濾混合物，用水洗滌，然后真空干燥，得到38g(87%)2,4-二氨基-5-溴-嘧啶， 為白色固體。NMR (400 MHz， ^-DMSO) 5 6.06 (s， 2H, ex. D20), 6.50 (br, 2H, ex. D20), 7.76 (s, 1H); MS (+)-ES [M+H] + m/z 191 。
步驟2:環(huán)化縮合為5-氨基-3H-噻唑并「4,5-d嘧啶-2-硫酮 在氮?dú)庀?，?,4-二氨基-5-溴-嘧啶(9.5克，50毫摩爾，l.O當(dāng)量)和乙基黃 原酸鉀(16克，IOO毫摩爾，2當(dāng)量)的DMF(300毫升)溶液加熱回流10小時、 將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并加入水(600毫升)。然后使用H2S04(2毫升)將溶液 的pH調(diào)節(jié)至約5，將得到的懸浮液在50-6(TC攪拌30分鐘，冷卻至約3(TC， 過濾并用水洗滌。在50-6(TC真空干燥產(chǎn)物，得到8.2g(89。/。)5-氨基-3H-噻唑并 [4，5-《嘧啶-2-硫酮，為黃色固體。！H NMR (400 MHz, ^-DMSO). 3 6.91 (s, 2H， ex. D20), 8.34 (s， 1H)， 12.3 (br， 1H, ex. D20); MS (+)-ES [M+H]+ m/z 185。
步驟3:氧化為5-氨基-3H-噻唑并K5-dl嘧啶-2-酮
過程A:向NaOH(0.6克，15毫摩爾，3當(dāng)量)的水(20毫升)溶液中加入 5-氨基-3H-噻唑并[4,5-d嘧啶-2-硫酮(0.92克，5毫摩爾，1.0當(dāng)量)。攪拌混合 物至溶解。向以上溶液中緩慢滴加11202水溶液(0.68克，2.3毫升(30%)， 20毫 摩爾，4當(dāng)量)，并使溫度保持在5(TC以下。然后將反應(yīng)冷卻至室溫(約25"C)。 向上述溶液中加入濃HC1(37。/。， 6毫升)直到pH小于l。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0 分鐘。向懸浮液中加入硅藻土(2g)，過濾懸浮液并用水(10毫升)洗滌。向?yàn)V液 中加入50。/。的NaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至5-5.5，攪拌30分鐘，過濾，用水洗滌 并在5(TC真空干燥，得到0.52g(62。/o)5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮，為淺 黃色固體。!H NMR (400 MHz, c/6-DMSO) 5 6.70 (s, 2H， ex. D20), 8.2 (s, IH)， 12.2 (br s， 1H， ex. D20); MS (+)-ES [M+H]+ w/z 169。
或者，可以使用過氧化氫合尿素代替過氧化氫進(jìn)行步驟3的過程。 過程B:向NaOH(0.6克，15毫摩爾，3當(dāng)量)的水(20毫升)溶液中加入5-氨基-3H-噻唑并[4，5-J]嘧啶-2-硫酮(0.92克，5毫摩爾，1.0當(dāng)量)。攪拌混合物
至溶解。向以上溶液中緩慢滴加過氧化氫合尿素(2.8克，30毫摩爾，6當(dāng)量)， 并使溫度保持在50。C以下。然后將反應(yīng)冷卻至室溫(約25'C)。向上述溶液中加 入濃HC1(37。/。， 6毫升)直到pH小于l。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。向溶液中 加入硅藻土(2g)，過濾溶液并用水(10毫升)洗滌。向?yàn)V液中加入50。/。的NaOH 溶液將pH調(diào)節(jié)至5-5.5。將溶液加熱到50-6(TC持續(xù)30分鐘。將得到的溶液冷 卻至室溫，過濾，用水洗滌并在5(TC真空干燥，得到0.56g(67。/。)5-氨基-3H-噻 唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮，為淺黃色固體。該產(chǎn)物的^NMR、 HPLC禾B LCMS分 析與上面的實(shí)施例i步驟2的過程A中所述的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例2
步驟1:鹵化為2,4-二氨基-5-溴-嘧啶
在0。C下，分三份向2，4-二氨基嘧啶(5.5克，0.05摩爾，1.0當(dāng)量)和THF (200 毫升)的混合物中加入三溴化吡啶鎿(17.5克，0.055摩爾，1.1當(dāng)量)。得到的混 合物在約0"C攪拌2小時，過濾并用THF(20毫升)洗滌。將黃色固體與水(IOO 毫升)混合，用10y。NaOH溶液將所得到的混合物中和至pH約為7。在室溫下 繼續(xù)攪拌30分鐘，然后過濾混合物，用水(2X20毫升)洗滌并在5(TC真空干燥， 得到8.2g(87。/。)2,4-二氨基-5-溴-嘧啶，為白色固體。該產(chǎn)物的&NMR、 HPLC 和LCMS分析與實(shí)施例1的步驟1中所述的產(chǎn)物相同。
步驟2:環(huán)化縮合為5-氨基-3H-噻唑并「《5-，密啶-2-硫酮 在氮?dú)庀?，?，4-二氨基-5-溴-嘧啶(0.95克，5毫摩爾，l.O當(dāng)量)和乙基黃 原酸鉀(1.6克，IO毫摩爾，2.0當(dāng)量)的DMF(30毫升)溶液加熱回流IO小時。 將反應(yīng)溶液冷卻至室溫(約25。C)并向溶液中加入水(30毫升)。用3.6NH2S04將 溶液的pH調(diào)節(jié)至約5。將得到的混合物加熱到50-60°C，持續(xù)1小時，冷卻至 室溫?cái)嚢?小時，過濾并用水(20毫升)和乙醇(20毫升)洗滌，干燥得到 0.8g(87y。)5-氨基-3H-噻唑并[4,5-，密啶-2-硫酮，為黃色固體。該產(chǎn)物的5H NMR、 HPLC和LCMS分析與實(shí)施例1步驟2中的產(chǎn)物相同。
步驟3:氧化為5-氨基-3H-噻唑并「4,5-dl嘧啶-2-酮
將5-氨基-3H-噻唑并[4,5-^l嘧啶-2-硫酮(0.24克，1.3毫摩爾，1.0當(dāng)量)溶 解在含有0.1gNaOH(2.5毫摩爾，2.5當(dāng)量)的8毫升水中。將得到的溶液加熱到
80°C。在約80。C，將次氯酸鈉(NaC10)(4.4毫升，10-13%溶液，5當(dāng)量)緩慢加 入到上述溶液中，并在80-90。C繼續(xù)攪拌30分鐘。將溶液冷卻至約7CTC并加入 濃鹽酸(0.3毫升，37%， 2.3當(dāng)量)，然后將得到的溶液加熱到80-90°C，持續(xù)1 小時。將得到的反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過硅藻土墊過濾。用10。/。的NaOH 溶液將濾液的pH調(diào)節(jié)至5-5.5。得到的混合物加熱至6CTC，持續(xù)1小時。冷卻 至室溫并攪拌至少2小時，過濾并用水和乙腈洗滌得到0.06g(27。/。)的5-氨基 -311-噻唑并[4,5-"嘧啶-2-酮，為淺黃色固體。該產(chǎn)物的^ NMR、HPLC和LCMS 分析與實(shí)施例1步驟3中的產(chǎn)物相同。
要理解上面的描述在本質(zhì)上是示例性和解釋性的，旨在闡述本發(fā)明及其優(yōu) 選實(shí)施方式。通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，技術(shù)人員會認(rèn)識到可進(jìn)行不偏離本發(fā)明精神的 各種明顯改進(jìn)和變化。因此，本發(fā)明不受上面的描述限定，而是受所附權(quán)利要 求及其等價形式限定。
權(quán)利要求
1.下式的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的制備方法，所述方法包括(i)鹵化下式的2，4-二氨基嘧啶，以形成下式的2，4-二氨基-5-鹵代-嘧啶式中X代表選自F、Cl、Br或I的鹵素；(ii)環(huán)化縮合所述2，4-二氨基-5-鹵代-嘧啶，以形成下式的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮(iii)氧化所述5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮，以形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，X選自Br或Cl。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，X是Br。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述環(huán)化縮合步驟是在下式 的黃原酸鹽化合物的存在下進(jìn)行的，ms■or1式中M代表金屬陽離子，Ri是烷基。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，M選自鉀陽離子或鈉陽離子， W選自甲基或乙基。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，M是鉀陽離子，W是乙基。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化步驟包括使5-氨基-3H-噻唑并[4,5-《嘧啶-2-硫酮與氧化劑在堿性條件下反應(yīng)，接著進(jìn)行酸性水解。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述氧化劑選自過氧化氫、 過氧化氫合尿素，和次氯酸鈉。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述氧化劑是過氧化氫。
10. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，X選自Br或Cl， M選自鉀 陽離子或鈉陽離子，Ri選自甲基或乙基，所述氧化步驟包括使5-氨基-3H-噻唑 并[4,5-《嘧啶-2-硫酮與氧化劑在堿性條件下反應(yīng)，接著進(jìn)行酸性水解。
11. 如權(quán)利要求IO所述的方法，其特征在于，X是Br， M是鉀陽離子， W是乙基，所述氧化劑是過氧化氫。
12. —種方法，所述方法用于環(huán)化縮合下式的2，4-二氨基-5-齒代-嘧啶式中M是金屬陽離子，W是烷基，且 所述反應(yīng)包括在惰性溶劑的存在下加熱上述反應(yīng)物的溶液。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，X選自Br或Cl， M選自鉀 陽離子或鈉陽離子，R/選自甲基或乙基，所述惰性溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，X是Br， M是鉀陽離子，式中X是選自F、 Cl、 Br或I的鹵素； 以形成下式的5-氨基-3H-噻唑并[4,5-,密啶-2-硫酮其中所述環(huán)化縮合是在下式的黃原酸鹽化合物的存在下進(jìn)行的，W是乙基，所述惰性溶劑是DMF。
15. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述2,4-二氨基-5-鹵代-嘧 啶與黃原酸鹽化合物的摩爾比的范圍約為1:10至U l:l，溫度范圍約為50-200°C， 每克2,4-二氨基-5-鹵代-嘧啶的惰性溶劑的體積范圍約為5-100ml。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述2,4-二氨基-5-囟代-噴 啶與黃原酸鹽化合物的摩爾比的范圍約為1:2到l:l，溫度范圍約為140-165°C， 每克2,4-二氨基-5-鹵代-嘧啶的惰性溶劑的體積范圍約為10-40ml。
17. —種方法，所述方法用于氧化下式的5-氨基-311-噻唑并[4,5^]嘧啶-2-硫酮，其中所述方法包括使5-氨基-3H-噻唑并[4，5-《嘧啶-2-硫酮與氧化劑在堿性條件下反應(yīng)，接著進(jìn)行酸性水解。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述堿選自NaOH或KOH， 所述氧化劑選自過氧化氫、過氧化氫合尿素，和次氯酸鈉。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述堿是NaOH，所述氧化 劑是過氧化氫，所述酸是HC1。
20. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述氧化反應(yīng)和接著的酸 性水解反應(yīng)的溫度范圍約為20-100°C。以形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮，
全文摘要
本發(fā)明涉及標(biāo)題化合物5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的制備方法，該化合物是制備某些可用作免疫調(diào)節(jié)劑的噻唑并[4，5-d]嘧啶核苷的有用中間體。
文檔編號C07D513/04GK101365705SQ200680050892
公開日2009年2月11日 申請日期2006年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日
發(fā)明者J·S·恩, S·E·韋伯, T·王 申請人:安那迪斯藥品股份有限公司