專利名稱：：用于制備孟魯司特的新中間體及相關(guān)的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：整個方法在提供適合的中間體方面具有優(yōu)勢，所述中間體可以以固態(tài)分離并純化，并且對于由化合物(20)制備化合物(4)的生產(chǎn)方法來說不需要應(yīng)用毒性肼。有利地，化合物(ll)具有至少卯％的化學(xué)和/或光學(xué)-純度且甚至可表現(xiàn)出98%的純度或更高。曱酯[(5b)，R=甲基l具有與相應(yīng)溴-化合物(5a)相似的化學(xué)穩(wěn)定性，但它比例如類似的甲磺酰氧基-、對甲苯磺酰氧基-或苯磺酰氧基化合物(它們是如此不穩(wěn)定以至于只有在很費力的情況下才能分離它們)更穩(wěn)定。這種化合物具有更低的發(fā)生以上溴-化合物所示的重排和開環(huán)反應(yīng)趨向。而且它在常規(guī)波長254nm的紫外光線下，非常好檢測，這可用于通過用UV檢測的HPLC監(jiān)測反應(yīng)過程。因此，化合物(5b)且尤其甲酯構(gòu)成本發(fā)明的特定方面。它可用于制備孟魯司特的任何方法，即不僅可用于與本發(fā)明優(yōu)選的式(4)化合物的反應(yīng)，而且例如也可用于應(yīng)用式(2)或(3)作為反應(yīng)配4禹體的方法。[0053當(dāng)與化合物(5)反應(yīng)的產(chǎn)物為式(la)酯化合物時，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中，R為C1-C4烷基，且典型為甲基，通常通過水解轉(zhuǎn)化以提供期望的孟魯司特化合物(l)。優(yōu)選的水解條件包括堿水解。有利地，化合物(4)與化合物(5)偶聯(lián)后，在反應(yīng)混合物中直接發(fā)生水解。為了實現(xiàn)它，反應(yīng)混合物包括至少等摩爾量的水(水可以是加入的或可以是本身就存在的)。[0054該方法的最終產(chǎn)物為孟魯司特酸。它本身可用于藥物應(yīng)用中，例如以固體形式應(yīng)用，這已經(jīng)公開在2004年10月8日提交的美國專利申請US-2005-0107426-Al中。可替代地，孟魯司特酸可以通過已知的方法轉(zhuǎn)化為多種鹽，其中鈉鹽是優(yōu)選的。0055應(yīng)包括以下幾種重要的觀察結(jié)果a)鈰(III)化合物的作用在制備孟魯司特的其它方法中也是實質(zhì)性的，其中鹵化曱基鎂用于酯基的還原性甲基化作用。例如，化合物(2)向式(1)孟魯司特的轉(zhuǎn)化公開在早期公開的專利申請US-2005-0245568-A1中，且以上概迷可遭變形成穩(wěn)定的酮-中間體的同樣問題，其分別具有式(13)和(14)，以及在期望的產(chǎn)物中可形成雜質(zhì)。向卣化甲基鎂中加入三氯化鈰，優(yōu)選活化的三氯化鈰是使孟魯司特中這種雜質(zhì)的量基本上降到最低的一b)據(jù)發(fā)現(xiàn)式(12)副產(chǎn)物經(jīng)歷與主要試劑基本上相同的反應(yīng)途徑，因而在根據(jù)本發(fā)明制備孟魯司特的反應(yīng)方法中使副產(chǎn)物且尤其為化合物(12)降到最少的重要性是明顯的。因此，每當(dāng)化合物(4)中存在雜質(zhì)時，它也與化合物(5)反應(yīng)，形成式(13)的雜質(zhì)，通常為式(13a)的甲酯。在常規(guī)條件下皂化反應(yīng)，得到孟魯司特酸后，其也可以皂化形成式(14)的雜質(zhì)，將該雜質(zhì)從最終孟魯司特中除去是非常困難的。[00561總之，也應(yīng)當(dāng)指出制備孟魯司特的任何生產(chǎn)方法(該方法應(yīng)用鹵化曱基鎂作為與酯基的反應(yīng)試劑)，基本上會面臨形成類似于上式(12)相應(yīng)的酮-雜質(zhì)的問題，尤其為形成化合物(13)和(14)的問題。因此，必須監(jiān)測該反應(yīng)過程的化合物(12)、(13)和/或(14)的存在，且必須采取適當(dāng)?shù)拇胧┮种扑鼈兊纳?。這樣的措施之一為如上例示向卣化甲基鎂中加入鈰(HI)鹽，但是這不排除也可以找到其它方法包括純化方法。由此，化合物(12)、(13)和(14)本身為有用的化學(xué)產(chǎn)品，因為它們可在監(jiān)測制備孟魯司特方法的步驟中充當(dāng)參考標(biāo)準(zhǔn)品，尤其是從化合物(20)開始反應(yīng)時。因此，以這種方式由化合物(20)制備孟魯司特的方法可有利地得到改良，該方式是監(jiān)測有關(guān)生產(chǎn)步驟(例如應(yīng)用化合物(20)、(11)、(2)或(2a)作為與卣化甲基鎂反應(yīng)的底物的步驟)中化合物(12)、(13)和(14)組中適當(dāng)成員的存在，并且不開始進行以后的反應(yīng)步驟，除非此相關(guān)化合物的含量低于規(guī)定的限度，所述限度可小于5%且優(yōu)選小于1%。因此，有或沒有監(jiān)測的上述方法能夠提供且優(yōu)選確實提供孟魯司特，其含有的任何雜質(zhì)(12)、(13)和/或(14)的含量低于1%，和/或具有高于99%的色譜純度。如此高的純度在藥物生產(chǎn)中是有利的。[00571因為本發(fā)明的多個方面均可用于孟魯司特的其它相關(guān)合成(其不涉及式(ll)硫代內(nèi)酯化合物)，下列流程圖說明例如鈰鹽的應(yīng)用、化合物(5b)的應(yīng)用、化合物(20)的純化、某些種類雜質(zhì)的監(jiān)測等，可廣泛適用于多種合成方案，所有這些均被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。0058應(yīng)當(dāng)了解所示的試劑不是強制性的，也沒有說明所有的步驟或條件。此外，雖然方案中所有化合物來自化合物(20)，實際上，許多中間體化合物例如化合物(4)和(2)可由其它原料制得，例如通過Belky等所一般性教導(dǎo)的方法制得。[0059一旦形成孟魯司特，常常期望將其純化為例如藥學(xué)上可接受的質(zhì)量。通常，在將其轉(zhuǎn)化為鈉鹽之前純化孟魯司特酸。在此階段純化比如果對最終孟魯司特鈉進行的純化更容易且更有效。已知用二環(huán)己胺可以將孟魯司特酸轉(zhuǎn)化成鹽，該轉(zhuǎn)化因而顯示出純化效果。然<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在不將其轉(zhuǎn)化為鹽的情況下有效純化粗制孟魯司特酸是可能的。改良的方法包括下列步驟中的至少一個i)通過極性吸附劑例如硅膠將孟魯司特酸的甲苯溶液過濾，任選地隨后沉淀；以及ii)在避光下，從質(zhì)子溶劑例如乙醇中結(jié)晶。00601甲苯是用于結(jié)晶的有利溶劑，因為它不同于許多其它溶劑，在雙鍵上基本上不發(fā)生反式-順式異構(gòu)化作用。極性吸附劑可有效除去氧化產(chǎn)物，該氧化產(chǎn)物尤其在合成方法中應(yīng)用不穩(wěn)定的中間體(4)時生成。醇溶劑可有效除去化合物(4)和(5)縮合中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，尤其為環(huán)丙烷環(huán)重排形成的產(chǎn)物。避光使反式-順式異構(gòu)化作用降到最低。[0061有利地，在純化方法中進行所述兩種步驟。這些步驟，當(dāng)應(yīng)用多于一個時，可以以任何次序應(yīng)用，且任「何步驟可以重復(fù)一次或多次。這樣，可以獲得的孟魯司特的純度大于99%,甚至大于99.5%。[00621孟魯司特通過已知技術(shù)可轉(zhuǎn)化成孟魯司特鹽，例如鈉鹽。孟魯司特鈉鹽的有用固態(tài)形式為無定形形式。它可以通過用脂肪族C5-C1()直鏈或支鏈的烴溶劑例如石油醚、己烷、庚烷及其混合物接觸孟魯司特鈉，沉淀析出無定形孟魯司特鈉而制得。正庚烷通常是優(yōu)選的溶劑。通常在此，(至少)，接觸孟魯司特鈉期間攪拌溶劑。在有利的方式中，如下將孟魯司特酸轉(zhuǎn)化成孟魯司特鈉通過在可與水混溶的有機溶劑中與氫氧化鈉或醇鈉接觸，隨后除去溶劑，并將濃縮物(其通常為液體或油)慢慢地加到攪拌的碳氫化合物液體中，從而沉淀出無定形孟魯司特鈉。該沉淀溫度有利地為環(huán)境溫度。具體實施方式[0063j用以下非限制性實施例進一步描述本發(fā)明。[00641遍及整個說明書中，除非有相反的陳述，在所有式中，連接至7-氯-2-會啉環(huán)的雙鍵所具有的兩個非氫取代基具有與孟魯司特中相同的構(gòu)型。實施例l-化合物(ll)步驟1-化合物(20)[0065將500克2-((3S)-3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基I-3-羥基丙基)-苯甲酸甲酯一水合物[化合物(18)置于反應(yīng)器中，加入3000毫升甲苯。將曱苯/水的混合物共沸餾出(800亳升)。然后將甲苯溶液冷卻至室溫。該溶液含有480.11克的無水物(18)。[0066向此溶液中，室溫加入227.0毫升三乙胺，然后滴加110.2毫升甲磺酰氯以使反應(yīng)溫度不超過4(TC。隨后將反應(yīng)混合物在25-30。C攪拌1小時。然后向反應(yīng)混合物中加入605毫升三乙胺，隨后5分鐘內(nèi)室溫加入156毫升>5克代乙酸。隨后將反應(yīng)混合物在40-45。C加熱3.5小時。向反應(yīng)混合物中加入1000毫升水，攪拌15分鐘。分離各層，接著將有機層用2x1000毫升鹽水洗滌，真空蒸餾將大多數(shù)甲苯餾出。將得到的溶液過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)剩余的甲苯至干，得到橙-棕色油狀剩余物粗制化合物(20)。收率:588克(104.3%)步驟2-化合物(11)在氬氣下操作。[0067將24.40克化合物(20)(實施例1粗制品)溶于260毫升無水甲苯(由二苯酮/Na蒸餾得到)。將溶液冷卻至0-5。C(冰/水浴)。向該溶液中滴加41毫升MeMgI乙醚溶液以使溫度不超過5。C(20分鐘內(nèi))。將反應(yīng)混合物攪拌，冷卻至0-5。C。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。在4.S小時后停止反應(yīng)，在外部冷卻下慢慢加入200毫升水。隨后用12毫升冰醋酸酸化反應(yīng)混合物。分離各層，將水層用IOO毫升甲苯萃取。合并有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥。將混合物過濾，并將溶劑蒸發(fā)至干(WC熱浴)，得到25.52克粗制化合物(ll)。iHNMR(溶劑CDC13，磁場MHz400)質(zhì)子位移(pmn)多重性_J-偶合舊zl_質(zhì)子數(shù)2.28-2.41m12.45-2.57m12.91-3.01m13.27-3.39m14,08dd8.0;12.017.17-7.73m138.00-8.10m2實施例2-化合物(11)在氬氣下操作。[0068將24.50克化合物(20)溶于1S0毫升無水甲苯(由二苯酮/Na蒸餾得到)。將溶液冷卻至0-5。C(干冰/水浴)。向該溶液中滴加3MMeMgCl的THF溶液41毫升以使溫度不超過5。C(30分鐘內(nèi))。將反應(yīng)混合物攪拌，冷卻至0-5。C。沒有觀察到沉淀。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)混合物變得混濁-輕度沉淀。在3小時后停止反應(yīng)，在外部冷卻下慢慢加入100毫升水。隨后用3毫升水醋酸酸化反應(yīng)混合物至pH=4-5。分離各層，有機萃取物經(jīng)無水硫酸鎂干燥。將混合物過濾，并將溶劑蒸發(fā)至千(45。C熱浴)，得到20.05克粗制硫代內(nèi)酯(ll)堿。HPLC-在蒸發(fā)后-80.69%實施例^化合物(lla)[0069在40。C將2.586克硫代內(nèi)酯(ll)溶于18毫升甲苯中。將溶液冷卻至室溫，攪拌中加入7.1毫升1MHC1水溶液。將混合物室溫攪拌2小時。通過抽吸分離沉淀析出的固體物質(zhì)，用5毫升甲苯洗滌，在室溫千燥。HPLC:95.43%收率1.43克(63%)實施例參化合物(lla)[0070在40。C將2.182克硫代內(nèi)酯(ll)溶于15毫升甲苯中。將溶液冷卻至室溫，攪拌中加入IO毫升1MHC1水溶液。出現(xiàn)厚沉淀，因此將混合物用5毫升曱苯稀釋。將混合物室溫攪拌2小時。通過抽吸分離沉淀析出的固體物質(zhì)，用5毫升甲苯洗滌，在室溫干燥。HPLC:87.56%收率1.48克(77.26%)實施例5-化合物(ll)[0071將9.6毫升5%NaHC03水溶液置于25毫升燒瓶中，加入10毫升甲苯。攪拌混合物，分次加入1.43克化合物(lla)。將混懸液加熱至40。C(加熱至42。C的油浴)1.5小時(所有固體物質(zhì)完全溶解)。分離各層，水層用5毫升甲苯萃取。合并甲苯萃取物，經(jīng)無水硫酸鈉千燥。將混合物過濾，并將溶劑蒸發(fā)至千(45'C熱浴)，得到泡沫狀褐色固體物質(zhì)。收率0.132克(89.卯％)HPLC:91.93%實施例6-化合物(4)在氬氣氣氛下操作[0072將0.450克無水粉狀氯化鈰(III)與1.44毫升無水THF混合，在室溫將混合物攪拌16小時。隨后將混合物冷卻至0。C，滴加(5分鐘內(nèi))0.96毫升MeMgCl(3MTHF溶液)。在0。C將混合物攪拌2.5小時。同時，將0.234克硫代內(nèi)酯(11)與7毫升無水甲苯混合，將混合物加熱至60。C直至所有固體物質(zhì)溶解。將溶液冷卻至室溫，隨后在0°C向有機金屬試劑混合物中滴加(5分鐘內(nèi))該溶液。攪拌反應(yīng)混合物，冷卻至0'C。反應(yīng)進程經(jīng)HPLC監(jiān)測50分鐘后RT=13.12分鐘-94.54%[00731小時后停止反應(yīng)，在外部冷卻下用2.5毫升1MHC1水溶液至pH-4-5將反應(yīng)淬滅。顏色由橙色變成淺黃色。將混合物在室溫攪拌15分鐘，讓各層分離。水層用2x10毫升乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物，用10亳升鹽水和10毫升飽和碳酸氬鈉溶液洗滌。隨后將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥。將混合物過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)溶劑(45'C熱浴)，得到部分結(jié)晶的黃色剩余物。收率粗制物質(zhì)0.23克(93%)實施例7-化合物(lla)步驟1[00741將化合物(20)(254.3克)溶于無水甲苯(1870毫升)中。將溶液冷卻至0-5。C。經(jīng)由滴液漏斗向化合物(20)的溶液中滴加3MMeMgCl的四氫呋喃溶液(420毫升)，以使溫度不超過5。C(40分鐘內(nèi))。將反應(yīng)混合物攪拌，冷卻至0-5。C。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。[0075在3小時后停止反應(yīng)，在外部冷卻下慢慢將水醋酸(72毫升)加入反應(yīng)混合物中(發(fā)泡)。中止冷卻，將反應(yīng)混合物攪拌IO分鐘。隨后用水(500毫升)稀釋，將所得混合物室溫攪拌15分鐘。分離各層，將有機萃取物貯存在黑色燒瓶中。有機萃取物用于下面的步驟中而沒有進一步純化或分離。步驟0076向步驟l中制備的硫代內(nèi)酯堿溶液中，慢慢加入濃HC1(54毫升)。將混合物在室溫攪拌1.5小時，然后在0-5'C再攪拌1小時。通過抽吸分離沉淀析出的固體物質(zhì)，濾餅用甲苯(2xl50毫升)洗滌。在室溫將固體硫代內(nèi)酯鹽酸鹽干燥。實施例8-化合物(4)在氬氣下和干燥玻璃儀器中操作。[0077將2.15克三氯化鈰無水粉末懸浮于6.90毫升的無水四氫呋喃中，在實驗室溫度下將混合物攪拌19小時。將白色混懸液冷卻至0°C,滴加2.91亳升3M氯化曱基鎂(4.5當(dāng)量)的四氫呋喃溶液。在0。C將混合物攪拌1.5小時，在20分鐘過程中滴加于14.60毫升無水甲苯中的1.00克化合物(20)(純度87%，1.938毫摩爾)。在0。C將混合物攪拌265分鐘，然后放在水箱(8。C)中過夜(19小時)。當(dāng)經(jīng)HPLC發(fā)現(xiàn)反應(yīng)未完全時，滴加1.94mg3M氯化甲基鎂(3當(dāng)量)的四氬吹喃溶液。將混合物在8。C再攪拌2.5小時。0078在8。C向反應(yīng)混合物中，加入15毫升水，將混合物攪拌15分鐘。將pH值用冰醋酸調(diào)節(jié)至4-5(大約4毫升)，將混合物過濾，分離濾液各層，水層用IO毫升甲苯萃取。將合并后的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并過濾。最后將甲苯溶液濃縮。產(chǎn)量1.10克實施例9-化合物(4b)00791根據(jù)實施例8，用8.5毫摩爾化合物(20)開始制備化合物(4)的甲苯溶液。0080在室溫和攪拌下，向該溶液(大約100毫升)中分次加入對曱苯磺酸一水合物(1.5克)。將混合物在室溫攪拌1小時。加入25毫升乙酸乙酯，將混合物室溫再攪拌20分鐘?！?081通過過濾收集固體，用10毫升乙酸乙酯洗滌。產(chǎn)量2.75克，96%純度。實施例IO-孟魯司特(化合物(l))0082將1.00克甲苯磺酸鹽(4b)混懸于5.00毫升無水四氫呋喃和13.00毫升甲醇的混合物中。然后，加入0.42克化合物(5a)。在20。C40分鐘過程內(nèi)，向攪拌的混合物中滴加0.251克曱醇鈉于3.0毫升曱醇中的溶液。在實驗室溫度將混合物攪拌21.5小時。然后，立即加入于1.5毫升水中的0.31克氫氧化鈉，將混合物在55。C加熱105分鐘。然后加入10毫升甲苯，在旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)器(50。C)中除去揮發(fā)性溶劑(甲醇，四氫呋喃)。加入6亳升水，將pH值用0.5毫升冰醋酸調(diào)節(jié)至5。將混合物攪拌15分鐘，然后讓其靜置分離各層。水層在氬氣下用2xl0毫升甲苯萃取。[00831將合并后的有機層濃縮，加入5毫升二氯甲烷，再濃縮。將剩余物與10毫升曱苯混合，加熱至35。C，用孟魯司特晶體播晶種，保持該溫度20小時。冷卻至20。C后將混合物過濾，用2x2毫升甲苯洗滌固體。固體結(jié)晶產(chǎn)物在2(TC避光下干燥。產(chǎn)量0.47克。純度(HPLC)96.93%。酮化合物(14)的含量為0.03%。實施例11-化合物(4)00841將98克無水氯化鈰(III)與370毫升無水四氫呋喃混合，將混合物在20-25。C攪拌13小時。然后將混合物冷卻至0-5。C，在5分鐘內(nèi)滴加132毫升3M氯化甲基鎂的四氫呋喃溶液。在0-5。C將混合物攪拌2.5小時。0085單獨地，將50.5克化合物(ll)置于2升燒瓶，并在20-25°C攪拌下將其溶于550毫升無水四氫呋喃中。然后將該溶液冷卻至-10~-15。C，在-10-15。C3分鐘內(nèi)，向化合物(4)的溶液中加入已制備如的預(yù)冷的氯化鈰/氯化甲基鎂混合物。在相同溫度和HPLC控制下攪拌混合物，在50分鐘后停止反應(yīng)。在-50。C2分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中，慢慢加入36毫升冰醋酸于250毫升水的溶液，并在室溫將混合物攪15分鐘。分離各層，水層用IOO毫升四氫呋喃洗滌。將合并后的有機萃取物用3x100毫升飽和NaHC03水溶液和用200毫升鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾得到950毫升化合物(4)的四氫呋喃溶液。純度96.00%(HPLC，IN)。實施例12-(20)的固態(tài)酸加成鹽a)化合物(20a)〖00861將152克化合物(20)與457克乙酸乙酯混合，將混合物加熱至65-70。C。使HC1氣體(至少一個摩爾當(dāng)量)通過攪拌的溶液起泡(NB.替代選擇地，也可應(yīng)用在乙酸乙酯、乙醇或異丙醇中的HC1飽和溶液)。將所得混懸液冷卻至0-5°C，并攪拌2小時。將形成的晶體通過過濾分離，經(jīng)冷乙酸乙酯洗滌。在60。C減壓下將晶體千燥12小時。產(chǎn)量153克黃色晶體，m.p.168°C。b)化合物(20b)[0087攪拌下將15.6克化合物(20)和24克丙酮加熱至30-40。C。向該溶液中加入5.3克苯磺酸。大約3分鐘后，晶體開始分離。將混懸液冷卻至25'C并攪拌30分鐘。固體產(chǎn)物通過過濾分離，用冷丙酮洗滌。在60。C減壓下將晶體千燥12小時。產(chǎn)量9克黃色晶體，m.p.96-97。C。c)化合物(20c)[0088將17.9克化合物(20)懸浮于16克丙酮和47克異丙醇的混合物中，攪拌下將混合物加熱至60。C。加入7.3克對甲苯磺酸一水合物，將所得混合物冷卻至25'C并攪拌8小時。將晶體通過過濾分離，用20克冷異丙醇洗滌。在60'C減壓下將晶體干燥12小時。產(chǎn)量12.4克黃色晶體，m.p.78.5'C。d)化合物(20d)[00891將17.2克化合物(20)與120克丙酮混合，攪拌下，慢慢加入3.7克98%疏酸。將混合物冷卻至25。C。固體產(chǎn)物通過過濾分離，用20克冷丙酮洗滌。在60。C減壓下將晶體千燥12小時。產(chǎn)量4.1克黃色晶體，m.p.90。C。實施例13-化合物(5b)[R-甲基l在氬氣下操作。00901將14.71克化合物(15)R-甲基溶于41毫升無水吡啶中。將混合物冷卻至0。C,7分鐘內(nèi)分次加入25.05克對甲氧基苯磺酰氯，以使溫度不超過7。C。在0。C攪拌混合物6小時。通過TLC(硅膠60F254Merck，10%丙酮的甲苯溶液(v/v)，UV254nm)監(jiān)測轉(zhuǎn)化。在-10'C將混合物用100毫升二氯甲烷稀釋，以使溫度不超過0。C的方式慢慢加入34.2毫升濃HC1，使形成的兩層分離。水層(pH〈l)用50毫升二氯甲烷萃取，將合并后的有機層用50毫升水、50毫升飽和NaHCO3水溶液和50毫升鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgS04千燥，在35。C和20托下蒸發(fā)揮發(fā)物。產(chǎn)量34.12克淡黃色油。實施例I4-孟魯司特(l)01001將1.89克化合物(5b)溶于15毫升甲苯中，將溶液冷卻至5°C。然后，加入3.5毫升24%甲醇鈉的曱醇溶液。在相同溫度下6分鐘期間滴加2.37克化合物(4)于44毫升四氫呋喃中的溶液。在HPLC控制下將混合物在10。C攪拌23小時。[0101將混合物冷卻至0°C。然后以^使溫度不超過2。C的方式加入于25毫升5%NaCl水溶液中的1.44毫升醋酸溶液。分離澄清的水層，將有機層用4x20毫升含2%NaHC03和5%NaCl的水溶液，然后用20毫升鹽水洗滌。然后有才幾層經(jīng)MgS04千燥，過濾，在45。C減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物。將得到的黃色油溶于3毫升熱的甲苯中，將混合物在室溫攪拌過夜。過濾固體沉淀，干燥得到2.48克淡黃色固體。實施例15-孟魯司特的純化0102在96。C將19.7克孟魯司特(純度93.2%)溶于180毫升甲苯中，將溶液冷卻至65。C。加入2.0克硅膠(Merck，SiO260，40-63微米，230-400目)，將混合物攪拌10分鐘。將硅膠濾出，用20毫升熱甲苯(65。C)洗滌。讓濾液逐漸冷卻至28°C，過濾沉淀析出的固體產(chǎn)物，用2x5毫升冷曱苯洗滌。產(chǎn)量16.39克預(yù)純化的孟魯司特，純度(HPLC，IN)97.54%,光學(xué)純度(HPLC，手性柱)99.5%。0103在IOO'C將16.10克預(yù)純化的孟魯司特溶于160毫升甲苯中，將混合物逐漸冷卻至25。C。將固體產(chǎn)物濾出，用2x5毫升冷甲苯洗滌。產(chǎn)量15.43克純化的孟魯司特，純度(HPLC,IN)98,24%。[0104在80。C(浴溫度)無光線下將15.20克純化的孟魯司特溶于77毫升無水乙醇，將混合物冷卻至25°C。將固體產(chǎn)物濾出，用2x5毫升冷乙醇洗滌。產(chǎn)量12.97克純孟魯司特，純度(HPLC，IN)99.0%，光學(xué)純度99.65%。實施例16-無定形孟魯司特鈉01051在50。C將2.0克孟魯司特溶于5毫升甲苯-甲醇混合物(4:lv/v)。在攪拌下讓混濁的溶液冷卻至25°C。在此溫度20分鐘內(nèi)，滴加0.33毫升NaOH(0.15克，3.75mmol)水溶液。讓溶液在此溫度維持30分鐘，加入0.05克活性炭，通過硅藻土(Celite)過濾器將該混懸液過濾。用2x2毫升甲苯洗涂硅藻土。在浴溫38。C減壓下將合并后的溶液蒸發(fā)幾乎至干。得到黃色粘稠油。[01061將該油滴入攪拌的10毫升正庚烷中，在25'C攪拌15分鐘。生成白色沉淀。然后在25。C將混合物再攪拌17小時。通過抽吸過濾沉淀，用2x10毫升正庚烷洗滌，室溫避光干燥。產(chǎn)量1.85克白色無定形固體。實施例17化合物(ll)的制備和純化0107將3,10千克化合物(20a)(純度95%)溶于31升無水甲苯中。將溶液冷卻至0。C，在60~75分鐘內(nèi)向該溶液中滴加5.84升于THF中的3MMeMgCl，以使溫度不超過5。C。將溫度升至15。C，并在15°C將反應(yīng)混合物攪拌3小時。然后慢慢加入18升水。放出水層，隨后將反應(yīng)混合物用于13.0千克水中的1.50千克水醋酸酸化至pH=4-5，分離各層，將有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，然后減壓下部分濃縮至大約一半(35。C)。將濃縮液升溫至85°C，加入3.0千克乙酸乙酯和2.0千克乙醇，將回流后的混合物冷卻至0。C。將固體產(chǎn)物濾出，得到1.6千克粗制硫代內(nèi)酯(11)堿(HPLC純度>95%)。在60。C將硫代內(nèi)酯堿溶于7.5千克四氫呋喃中，在攪拌下30分鐘內(nèi)加入甲醇(7.5千克)，將溶液慢慢冷卻至O'C。過濾沉淀析出的固體，用500克甲醇洗滌。產(chǎn)量1.56千克化合物(ll)，其HPLC純度"90/。。[0108在此引入上述提及的每個專利、專利申請和期刊論文作為參考。根據(jù)本發(fā)明因此所描述過的內(nèi)容，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可以以許多方式改變本發(fā)明而沒有偏離本發(fā)明精神是顯而易見的，所有這些修改包括在本發(fā)明權(quán)利要求所提出的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式(5b)的化合物其中，R為直鏈或支鏈C1-C4烷基且優(yōu)選為甲基。2.方法，其包括使式(4)或式(3)的化合物或其酸加成鹽與權(quán)利要求1的式(5b)化合物反應(yīng)，形成式(la)或(2a)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R為d-C4垸基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中應(yīng)用選自鹽酸、甲苯磺酸和苯磺酸的酸形成所述酸加成鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中將所述式(la)或(2a)的化合物皂化以形成式(1)或式(2)的化合物或其鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(5b)化合物在制備式(1)、(la)、(2)或(^)化合物中的用途，<formula>formulaeseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本發(fā)明提供了應(yīng)用式(5b)化合物制備下式的藥用化合物孟魯司特及其鹽和衍生物的方法。文檔編號C07D215/18GK101356158SQ200680050787公開日2009年1月28日申請日期2006年11月20日優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日發(fā)明者A·奧弗里姆,J·恰斯圖利克,L·蒂杰斯,P·貝尼奧夫斯基,P·鮑爾托什,R·斯考馬爾,杰朱申請人:斯索恩有限公司