一種由孟魯司特酸制備孟魯司特鈉的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種由孟魯司特酸制備孟魯司特鋼的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 孟魯司特鋼被廣泛用于治療哮喘和變態(tài)反應(yīng)性鼻炎癥狀等，是由美國(guó)默克公司開 發(fā)的一種新型高選擇性LTD4受體括抗劑，該藥作為選擇性白Ξ締 LTD4受體括抗劑，可與氣道 中的白Ξ締 LTD4受體選擇性的結(jié)合，阻斷過敏介質(zhì)的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道通楊， 是一種高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗過敏藥。近年來，隨著孟魯司特鋼應(yīng)用市場(chǎng)的 逐漸擴(kuò)大，產(chǎn)品質(zhì)量的提升已經(jīng)成為了一個(gè)重要的問題。
[0003] 對(duì)于物理和化學(xué)性能，孟魯司特鋼是一種吸收性白色和無色粉末，其在乙醇、甲醇 和水中溶解性好，并且在乙臘中基本不溶解。
[0004] 默克公司的專利US5565473公開了孟魯司特的化學(xué)結(jié)構(gòu)式及其制備方法，其制備 得到的孟魯司特油狀物經(jīng)柱層析純化后，成鋼鹽溶于水中并凍干，因中間體及最終產(chǎn)物都 需要過柱提純并且收率低，所W該制備方法不適合大規(guī)模生產(chǎn)。在其工藝專利CN1046712C 中也提到了上述缺陷，并公開了經(jīng)二環(huán)己胺鹽純化并制備孟魯司特鋼的方法。但在試驗(yàn)中 我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)二環(huán)己胺鹽純化并不能有效地去除孟魯司特氧化雜質(zhì)(美國(guó)藥典雜質(zhì)C)和末端 締控雜質(zhì)(美國(guó)藥典雜質(zhì)B)。
[0005] CN103570618A公開了一種孟魯司特鋼鹽的制備方法，包括:使孟魯司特游離酸轉(zhuǎn) 化為孟魯司特二環(huán)己胺鹽;使孟魯司特二環(huán)己胺鹽轉(zhuǎn)化為孟魯司特二正丙胺鹽;使孟魯司 特二正丙胺鹽轉(zhuǎn)化為孟魯司特鋼鹽。該工藝制得的孟魯司特鋼單雜小于0.1%，含量 99.6%。純度仍然有待提高。
[0006] CN104119270A本發(fā)明提供了一種孟魯司特鋼的制備及純化方法，內(nèi)容包括:A.2- [1-(琉基甲基)環(huán)丙基]乙酸的雙鋼鹽制備;B.孟魯司特游離酸制備;C.孟魯司特二正丙胺 鹽制備;D.孟魯司特二環(huán)己胺鹽制備;E.孟魯司特二環(huán)己胺鹽轉(zhuǎn)化為孟魯司特鋼鹽。工藝條 件簡(jiǎn)單、除雜效果好、危險(xiǎn)系數(shù)小、污染小的合成方法，可W制得亞諷雜質(zhì)小于0.1%，其余 雜質(zhì)小于0.05%，甚至個(gè)別雜質(zhì)檢測(cè)不出，孟魯司特鋼純度大于99.8%。純度仍然有待提 高，而且亞諷雜質(zhì)沒有除去。
[0007] 專利CN101679268A公開了一種制備孟魯司特叔下胺鹽及使其達(dá)到藥物純的精制 方法。該方法設(shè)及大量的萃取、洗涂溶劑，操作復(fù)雜且除雜效率低。
[000引隨著市場(chǎng)對(duì)原料藥(API)的質(zhì)量要求越來越高，單純符合藥典標(biāo)準(zhǔn)已不足W滿足 要求，急需開發(fā)適合工業(yè)化生產(chǎn)高質(zhì)量孟魯司特鋼鹽的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種由孟魯司特酸制備孟魯司特鋼的方法。 具體技術(shù)方案為：
[0010] -種由孟魯司特酸制備孟魯司特鋼(下式I)方法，包括如下步驟：
[0011]
[0012] 1)將孟魯司特酸(下式Π )粗品轉(zhuǎn)化為孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽(下式虹）；具 體為將孟魯司特酸粗品溶于丙酬/環(huán)己燒混合物中，加入對(duì)氨基乙酷苯胺，15~30°C攬拌反 應(yīng)7~10小時(shí)后，再加丙酬/環(huán)己燒混合物總體積的1 /4的環(huán)己燒，20°C攬拌反應(yīng)2小時(shí)，過 濾、干燥得到孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽;所述孟魯司特酸與對(duì)氨基乙酷苯胺的摩爾比 為1:1.5~2.0,優(yōu)選為1:1.8;
[0013]
[0014] 2)將孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽進(jìn)行重結(jié)晶精制；
[0015] 3)將精制后的孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽酸化，游離得到高純度的孟魯司特 酸；
[0016] 4)將孟魯司特酸轉(zhuǎn)化為孟魯司特鋼。
[0017] 優(yōu)選地，所述步驟1)中，丙酬/環(huán)己燒混合物中，丙酬含量大于正己燒含量，進(jìn)一步 優(yōu)選地，W體積比計(jì)，丙酬:環(huán)己燒=3 :1;用量為每克孟魯司特酸加入12mL丙酬/環(huán)己燒混 合物。
[0018] 優(yōu)選地，所述步驟2)具體為將孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽溶于有機(jī)溶劑中，然 后降溫至-10~20°C析晶8~30小時(shí)，過濾、干燥得到孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽。
[0019] 優(yōu)選地，所述步驟2)中，所述有機(jī)溶劑選自異丙醇、丙酬、乙酸乙醋、THF、乙臘、乙 醇和甲苯中的一種或兩種W上的混合物。
[0020] 優(yōu)選地，所述步驟2)中，所述有機(jī)溶劑為異丙醇，每克孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺 鹽加入6mL異丙醇。
[0021] 優(yōu)選地，所述步驟2)中，析晶溫度為5~10°C，析晶時(shí)間10~15小時(shí)。
[0022] 優(yōu)選地，所述步驟3)具體為將孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽懸浮于二氯甲燒中， 酸化、水洗、干燥、濃縮、烘干后得到孟魯司特酸;優(yōu)選地，所述二氯甲燒用量為:每克孟魯司 特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽加入9~18mL二氯甲燒。
[0023] 優(yōu)選地，所述步驟4)具體為將孟魯司特酸懸浮于四氨巧喃中，加入氨氧化鋼，溫度 控制在-5~30°C反應(yīng)0.2~12小時(shí)后，過濾，加入環(huán)己燒，控溫0~30°C析晶，過濾，干燥得到 孟魯司特鋼;優(yōu)選地，所述四氨巧喃的用量為每克孟魯司特酸加入12mL。
[0024] 優(yōu)選地，所述步驟4)中，所述氨氧化鋼與孟魯司特酸投料摩爾比為1.0~1.1: 1。
[0025] 優(yōu)選地，所述步驟4)中，加入氨氧化鋼后反應(yīng)溫度控制在8~15°C，反應(yīng)時(shí)間為2~ 3小時(shí);加入環(huán)己燒后，析晶溫度為2~10°C。
[0026] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的孟魯司特鋼制備方法，可W明顯降低雜質(zhì)含量，尤 其是苯乙締、亞諷雜質(zhì)含量低于0.02%;最終產(chǎn)品純度99.9% W上。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面W具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于此。
[002引實(shí)施例1:
[0029] 1).向500血Ξ 口瓶中依次加入50g孟魯司特酸粗品，600mL丙酬/環(huán)己燒混合物（W 體積比計(jì)，丙酬:環(huán)己燒=3:1),19.17mL對(duì)氨基乙酷苯胺，攬拌溶清，控溫15~30°C攬拌反 應(yīng)7~10小時(shí)后，再加4.8mL的環(huán)己燒20°C攬拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，50°C真空干燥6小時(shí)，得到 孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽，收率92.5%。
[0030] 2).向lOOOmLS 口瓶中依次加入50g孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽，300血異丙醇， 回流至溶清，降溫，控溫5~10°C，析晶5小時(shí)，抽濾，60°C真空干燥8小時(shí)，得到孟魯司特酸對(duì) 氨基乙酷苯胺鹽，收率95.4 %。
[0031] 3).向lOOOmLS 口瓶中依次加入50g孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽，500mL二氯甲 燒，攬拌下滴加乙酸水溶液（lOmL乙酸，用lOOmL純化水稀釋），滴加完畢后繼續(xù)攬拌15min， 靜置分相，有機(jī)相用lOOmL水洗，30g無水硫酸鋼攬拌干燥1小時(shí)，減壓濃縮得到孟魯司特酸， 收率98.2%，純度99.9%。
[0032] 4).向lOOOmLS 口瓶中依次加入30g孟魯司特酸，300mL四氨巧喃，緩慢加入2.05g 氨氧化鋼，溶清后依次加入1.5g活性炭、4.5g無水硫酸鋼，溫度控制在8~15°C反應(yīng)2小時(shí) 后，過濾，加入150血環(huán)己燒，控溫2~10°C析晶1小時(shí)，過濾，70°C真空干燥24小時(shí)，得到孟魯 司特鋼，收率98.8%，純度99.9%，苯乙締、亞諷雜質(zhì)含量低于0.02%。
[0033] 實(shí)施例2:
[0034] 1).向500血Ξ 口瓶中依次加入50g孟魯司特酸粗品，350mL丙酬/環(huán)己燒混合物（W 體積比計(jì)，丙酬:環(huán)己燒= 3:2) ,21.72mL對(duì)氨基乙酷苯胺，攬拌溶清，控溫15~30°C攬拌反 應(yīng)7~10小時(shí)后，再加5.43mL的環(huán)己燒20°C攬拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，50°C真空干燥6小時(shí)，得到 孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽，收率91.2%。
[00巧]2).向lOOOmLS 口瓶中依次加入50g孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽，700血異丙醇， 回流至溶清，降溫，控溫15~20°C，析晶20小時(shí)，抽濾，60°C真空干燥8小時(shí)，得到孟魯司特酸 對(duì)氨基乙酷苯胺鹽，收率91.9%。
[0036] 3).向lOOOmLS 口瓶中依次加入50g孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽，450mL二氯甲 燒，攬拌下滴加乙酸水溶液（lOmL乙酸，用lOOmL純化水稀釋），滴加完畢后繼續(xù)攬拌15min， 靜置分相，有機(jī)相用lOOmL水洗，30g無水硫酸鋼攬拌干燥1小時(shí)，減壓濃縮得到孟魯司特酸， 收率96.8%，純度99.9%。
[0037] 4).向lOOOmLS 口瓶中依次加入30g孟魯司特酸，420mL四氨巧喃，緩慢加入2.25g 氨氧化鋼，溶清后依次加入1.5g活性炭、4.5g無水硫酸鋼，溫度控制在8~15°C反應(yīng)3小時(shí) 后，過濾，加入150血環(huán)己燒，控溫2~10°C析晶1小時(shí)，過濾，70°C真空干燥24小時(shí)，得到孟魯 司特鋼，收率97.1% ,99.9%，苯乙締、亞諷雜質(zhì)含量低于0.02%。
[003引實(shí)施例3:
[0039] 1).向500血Ξ 口瓶中依次加入50g孟魯司特酸粗品，500mL丙酬/環(huán)己燒混合物（W 體積比計(jì)，丙酬:環(huán)己燒= 5:3) ,15.74mL對(duì)氨基乙酷苯胺，攬拌溶清，控溫15~30°C攬拌反 應(yīng)7~10小時(shí)后，再加3.9mL的環(huán)己燒20°C攬拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，50°C真空干燥6小時(shí)，得到 孟魯司特酸對(duì)氨基乙酷苯胺鹽，收率87.1 %。
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