一種高收率孟魯司特鈉的合成新方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及有機化學和藥物化學領域，具體設及孟魯司特鋼新的制備方法。
【背景技術】
[0002] 孟魯司特鋼(Montelucast Sodium)的化學名稱是：l-(((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2- 哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基）甲基)環(huán)丙基乙酸鋼， 常用于治療哮喘，也可用作抗敏劑。該化合物首先由加拿大默克公司開發(fā)生產(chǎn)，藥物商品名 "順爾寧"，于1998年在歐美上市，在2002年進入中國市場，通過抑制白Ξ締的生物合成，起 到抑制哮喘的作用。孟魯司特鋼結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 專利CN1420113A報道了一種^2-(3-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基）苯基)-3-徑 基丙基)苯甲酸甲醋為原料合成孟魯司特鋼的方法，其合成路線如下：
[0005]
[0006] 此路線甲橫酷醋在格氏試劑的作用下生成目標產(chǎn)物（1)的同時還生成了大量的副 產(chǎn)物(2 )，極大的降低了目標產(chǎn)物的收率。
[0007] 另外，專利EP0737186B1報道了一種^2-(3-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基）苯 基)-3-徑基丙基)苯甲酸甲醋為原料的制備孟魯司特鋼的方法，其制備路線如下：
[000引
[0009] 此路線除了用到-25°C低溫外，還用到易燃和危險的化學品，如正下基裡，不適于 生產(chǎn)化。
[0010] 雖然孟魯司特鋼合成路線很多，大多路線繁雜，使用催化劑造成環(huán)境污染，經(jīng)濟成 本高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種反應簡單，卻能得到高收率、高純度的孟魯司特鋼鹽 制備方法，采用一鍋法反應，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 本發(fā)明所述孟魯司特鋼鹽制備方法，具體步驟為：
[OOU] 第一步，向體系中加入I 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基）苯基)-3-氧代丙 基)苯基)丙醇與橫化試劑，發(fā)生橫酷化反應；
[0014] 第二步，在第一步的反應后，向體系中加入III 1-(琉甲基)-環(huán)丙基乙酸甲醋，發(fā) 生親核取代反應；
[0015] 第Ξ步，在第二步的反應后，向體系中加堿的水溶液，然后加入相轉(zhuǎn)移催化劑或醇 類溶劑，反應即得孟魯司特鋼鹽。
[0016] 第四步，在第Ξ步的反應后，向體系中加入弱酸，孟魯司特鋼鹽與弱酸反應生成孟 魯司特酸，有機溶劑萃取，濃縮得孟魯司特酸固體。
[0017] 第五步，將第四步濃縮所得孟魯司特酸堿反應生成孟魯司特鋼，干燥即為最終產(chǎn) 品。
[0018] 第Ξ步加入相轉(zhuǎn)移催化劑和/或醇類溶劑，使反應前Ξ步反應不需要經(jīng)過提純處 理中間體，省去繁雜的操作過程，節(jié)約成本和時間，即可較快的發(fā)生反應，減少雜質(zhì)生成，提 高反應收率，得到90 %~95 %的高收率、99.0 % W上高純度的孟魯司特鋼鹽。
[0019] 具體合成路線如下：
[0020]
[0021 ]所述體系中的溶劑為苯、甲苯、二甲苯中的至少一種。
[0022] 第一步中，所述的橫化試劑為甲橫酸、對甲苯橫酸、甲橫酷氯或?qū)妆綑M酷氯，優(yōu) 選為甲橫酷氯。橫化試劑與I的物質(zhì)的量之比為（1~3)mol: Imol，優(yōu)選為（1~1.5)mol: Imol。反應溫度范圍為-35~15°C，優(yōu)選溫度為-25~-15°C。反應時間控制在2~lOh，優(yōu)選反 應時間4~化。
[0023] 第二步中，反應溫度為10~50°C，優(yōu)選15~25°CdIII與I的物質(zhì)的量之比為（1~2) mol: Imol，優(yōu)選（1~1.5)mol: Imol。反應時間為2~化，優(yōu)選反應時間為3~地。
[0024] 第Ξ步中，所述的堿優(yōu)選為氨氧化鋼、碳酸鋼、碳酸氨鋼中的至少一種。所述的堿 的加入量為調(diào)節(jié)溶液抑范圍為11.0~13.0，優(yōu)選11.5~12.0。反應溫度控制在10~30°C，優(yōu) 選15~25°C。所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四下基漠化錠、芐基Ξ乙基漠化錠、四下基氯化錠、四下 基硫酸氨錠、Ξ辛基甲基氯化錠中的一種或幾種，優(yōu)選為四下基漠化錠。相轉(zhuǎn)移催化劑加入 量優(yōu)選為I的0.02~0.05倍。所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的至少一種。
[0025] 第四步中，所用弱酸為醋酸、異辛酸、草酸、酒石酸、蘋果酸、巧樣酸中的一種。所述 的有機溶劑為乙酸乙醋或正己燒。
[0026] 第五步中，孟魯司特酸與堿的反應溫度為10~60°C，優(yōu)選35~45°C。
[0027] 本發(fā)明的技術效果：
[0028] 1)本發(fā)明提供的孟魯司特鋼鹽的制備方法中第Ξ步加入相轉(zhuǎn)移催化劑或醇類溶 劑，使反應前Ξ步反應不需要經(jīng)過提純處理中間體，即可較快的發(fā)生反應，減少雜質(zhì)生成， 提高反應收率。從而得到90%~95%的高收率、99.0%?上高純度的孟魯司特鋼鹽。
[0029] 2)本發(fā)明提供的孟魯司特鋼鹽的制備方法所用原料來源易得，反應條件溫和，中 間體無需分離，操作簡單易控，后處理過程簡便，節(jié)約成本和時間，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0030] 現(xiàn)通過W下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，未具體說明之處均為現(xiàn)有技 術，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領域普通技術人員根據(jù)本發(fā)明 所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0031] 實施例1
[0032] 氮氣保護下，避光，向反應瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0 g(43.7mmol)，攬拌下，控溫-20°C，緩慢滴 加甲橫酷氯3.7mL(48. Immol)，加入N，N-二異丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反應5小時結(jié) 束，停氮氣。該反應溶液不需后續(xù)處理步驟，直接進行下步反應。加入另一原料1-(琉甲基)- 環(huán)丙基乙酸甲醋13.2g(101.3mmo 1)，將反應溶液升溫至20°C，攬拌反應2小時，得到中間體 l-(((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基）丙 基)硫基）甲基)環(huán)丙基乙酸甲醋。繼續(xù)保溫20°C，加入新配置的1M氨氧化鋼水溶液20mL，加 入四下基氯化錠〇.6g，并用氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)，保持抑為11.5~12.0,水解反應1小時，即 得到粗品孟魯司特鋼溶液。
[0033] 將上述反應液加入醋酸6血，加入乙酸乙醋lOOmL，攬拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 機相用純化水50mL洗涂兩次，用lOg無水硫酸鋼干燥化。濃縮有機相，得孟魯司特酸固體。將 氨氧化鋼的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟魯司特酸，邊加邊攬拌至全部溶解，抑為7.2,加 入活性炭2g，攬拌反應30min，抽濾，濃縮濾液，得孟魯司特鋼鹽固體。收率93.1%，純度 99.3%。
[0034] 實施例2:
[0035] 氮氣保護下，避光，向反應瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-( 2-(3-( 2-( 7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0 g(43.7mmol)，攬拌下，控溫-20°C，緩慢滴 加甲橫酷氯3.7mL(48. Immol)，加入N，N-二異丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反應5小時結(jié) 束，停氮氣。該反應溶液不需后續(xù)處理步驟，直接進行下步反應。加入另一原料1-(琉甲基)- 環(huán)丙基乙酸甲醋13.4g(91.8mmol)，將反應溶液升溫至25°C，攬拌反應2小時，得到中間體1- (((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基)丙基） 硫基）甲基)環(huán)丙基乙酸甲醋。繼續(xù)保溫25°C，加入新配置的1M氨氧化鋼水溶液30mL，加入節(jié) 基Ξ乙基漠化錠0.3g和乙醇5mL，并用4M的氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)，保持pH為11.5~12.0，水 解反應1小時，即得到粗品孟魯司特鋼溶液。
[0036] 將上述反應液加入醋酸6血，加入乙酸乙醋lOOmL，攬拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 機相用純化水50mL洗涂兩次。用lOg無水硫酸鋼干燥1。濃縮有機相，得孟魯司特酸固體。將 氨氧化鋼的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟魯司特酸，邊加邊攬拌至全部溶解，抑為7.2,加 入活性炭2g，攬拌反應30min，抽濾，濃縮濾液，得孟魯司特鋼鹽固體。收率85.2%，純度 99.5%。
[0037] 實施例3:
[003引氮氣保護下，避光，向反應瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-( 2-(3-( 2-( 7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0 g(43.7mmol)，攬拌下，控溫-20°C，緩慢滴 加對甲苯橫酷氯48. Immol，加入N，N-二異丙基乙基胺8.5血(58.9mmol)，反應5小時結(jié)束，停 氮氣。該反應溶液不需后續(xù)處理步驟，直接進行下步反應。加入另一原料1-(琉甲基)-環(huán)丙 基乙酸甲醋12.8g(87.4mmo 1)，將反應溶液升溫至25 °C，攬拌反應2小時，得到中間體1 - (((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基)丙基） 硫基）甲基)環(huán)丙基乙酸甲醋。繼續(xù)保溫25°C，加入新配置的1M氨氧化鋼水溶液20mL，加入四 下基硫酸氨錠0.7g，并用4M的氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)，保持抑為11.5~12.0，水解反應1小時， 即得到粗品孟魯司特鋼溶液。
[0039] 將上述反應液加入醋酸6血，加入乙酸乙醋lOOmL，攬拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 機相用純化水50mL洗涂兩次。用lOg無水硫酸鋼干燥化。濃縮有機相，得孟魯司特酸固體。將 氨氧化鋼的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟魯司特酸，邊加邊攬拌至全部溶解，抑為7.2,加 入活性炭2g，攬拌反應30min，抽濾，濃縮濾液，得孟魯司特鋼鹽固體。收率87.3%，純度 99.4%。
[0040] 實施例4:
[0041] 氮氣保護下，避光，向反應瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)