專利名稱：L－2－(3,4－二甲氧基芐基)－2－脲基丙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸的合成方法。
背景技術(shù)：
L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸(I)是合成脫羧酶抑制劑卡比多巴(II)的關(guān)鍵中間體，卡比多巴是一種用來治療帕金森氏癥的藥物。
現(xiàn)有技術(shù)中，L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸(I)的化學合成方法是用(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸(III)與過量的氰酸鉀反應(yīng)制得(PL163125和ES2026759)。
該方法的缺點主要是反應(yīng)收率不高，需要消耗大量的氰酸鉀和鹽酸，并產(chǎn)生大量含氰離子的廢水，造成環(huán)境污染，反應(yīng)后處理麻煩，工業(yè)化生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸的制備方法，該方法收率高，污染少，后處理工序簡單，降低了生產(chǎn)成本，適合于大規(guī)?；a(chǎn)。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下如式(I)所示的L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸的制備方法(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯在室溫下溶于有機溶劑，在催化劑的作用下在-20～60℃加入雙(三氯甲基)碳酸酯，反應(yīng)1～12小時后，再在-20～60℃下發(fā)生氨解反應(yīng)1～12小時，過濾，將濾液與無機酸在20～100℃下反應(yīng)1～12小時，冷卻后過濾，即得所述L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸，所述的(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨解物∶無機酸的投料物質(zhì)的量比為1∶0.33～1.0∶0.1～3.0∶2～10∶2～10，所述的催化劑為無機金屬堿或堿金屬鹽或有機胺催化劑。
所述合成方法的反應(yīng)式為
進一步，所述的催化劑為下列之一三甲胺、三乙胺、三丙胺、二乙基正丙胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、哌啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基異丙胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-乙甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丙基苯胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，優(yōu)選為下列之一三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、碳酸鈉、N，N-二甲基苯胺。
所述的有機溶劑為下列之一或一種以上的任意組合C1～C8的烷烴或鹵代烷烴，醚類或醇醚、C3～C8的環(huán)烷烴、苯、取代苯、二硫化碳或四氫呋喃。具體的，可選自下列之一或一種以上的任意組合正戊烷、環(huán)戊烷、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二硫化碳、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯，所述的有機溶劑的用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量的2～20倍，優(yōu)選3～10倍。
所述的氨解反應(yīng)是在加入了氨解物的條件下進行的，所述的氨解物為氨氣或氨水，優(yōu)選為氨氣。
加入無機酸的目的是進行水解反應(yīng)，所述的無機酸可為下列之一鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸。優(yōu)選為下列之一鹽酸、硫酸、氫溴酸。
較為具體的，如上所述的制備方法為，(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯在有機溶劑中催化劑的作用下，在-20～20℃與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，再在-20～20℃下進行氨解反應(yīng)，過濾，將濾液與無機酸在60～80℃下反應(yīng)得所述L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸。
再進一步，所述的(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯在有機溶劑中催化劑的作用下，與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)1～6h，通入氨氣進行氨解反應(yīng)1～6h，將濾液與無機酸反應(yīng)1～6h得所述L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸。
具體的，所述的方法為將(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯溶于有機溶劑中，加入堿金屬鹽催化劑，在-20～20℃加入雙(三氯甲基)碳酸酯，攪拌1～6小時，再在-20～20℃下通入氨氣或加入氨水，繼續(xù)攪拌1～6小時，反應(yīng)畢過濾不溶物，將濾液與鹽酸在60～80℃下反應(yīng)1～6小時，冷卻后析出大量白色固體，過濾，即得L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸，投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣(或氨水中的氨)∶鹽酸為1∶0.33～0.5∶1.0～2.0∶3～6∶5～10，有機溶劑的用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量的8～10倍。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果體現(xiàn)在1)反應(yīng)條件溫和、原料廉價易得，不需要使用超過量的氰酸鉀；2)從根本上消除了傳統(tǒng)工藝反應(yīng)后處理麻煩、三廢量大、污染嚴重等問題。
因此，本發(fā)明具有操作簡單安全，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低，三廢量少，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
具體實施例方式以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍不限于此實施例1其投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.35∶0.2∶4∶6，催化劑為三乙胺，有機溶劑為二氯甲烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。
在裝有溫度計、滴液漏斗、回流冷凝管和機械攪拌的500mL四口燒瓶內(nèi)，室溫下依次加入(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯25.3g(0.1mol)、催化劑2.02g(0.02mol)、二氯甲烷127g，開啟攪拌，在-5～0℃下滴加雙(三氯甲基)碳酸酯(10.39g，0.035mol)的二氯甲烷(127g)溶液，攪拌反應(yīng)4小時，TLC跟蹤監(jiān)測(展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)至原料消失，在0～5℃下通入氨氣(約8.5g)，繼續(xù)攪拌4小時。過濾不溶物，往有機相滴入100ml稀鹽酸(6N)，升溫至80℃反應(yīng)4小時，冷卻后析出大量的固體，過濾，濾餅用冷水洗滌，干燥，得到白色粉末固體，21.15g，收率75％，熔點205.0-205.5℃，HPLC純度99.0％。
實施例2其投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨水(以其中的氨計算)∶98％濃硫酸＝1∶0.35∶0.2∶4∶3，催化劑為N，N-二甲基甲酰胺，有機溶劑為二氯甲烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。
在裝有溫度計、滴液漏斗、回流冷凝管和機械攪拌的500mL四口燒瓶內(nèi)，室溫下依次加入(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯25.3g(0.1mol)、催化劑1.46g(0.02mol)、二氯甲烷127g，開啟攪拌，在-5～0℃下滴加雙(三氯甲基)碳酸酯(10.39g，0.035mol)的二氯甲烷(127g)溶液，攪拌反應(yīng)4小時，TLC跟蹤監(jiān)測(展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)至原料消失，在0～5℃下加入25％氨水(27.2g)，繼續(xù)攪拌4小時。過濾不溶物，往濾液中滴入16.3ml濃硫酸，升溫至80℃反應(yīng)4小時，冷卻后析出大量的固體，過濾，濾餅用冷水洗滌，干燥，得到白色粉末固體，11.84g，收率42％，熔點205.2-205.6℃，HPLC純度99.0％。
實施例3投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶48％氫溴酸＝1∶0.5∶1.0∶6∶10，催化劑為三乙胺，有機溶劑為二氯甲烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為-20～-15℃，反應(yīng)時間為6小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為79％，熔點205.2-205.8℃，HPLC純度為99.3％。
實施例4投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶25％氨水∶48％氫溴酸(以氫溴酸含量計)＝1∶0.8∶2.0∶4∶6，催化劑為吡啶，有機溶劑為1，2-二氯乙烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的8倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為-20～-15℃，反應(yīng)時間為12小時，其它操作同實施例2，產(chǎn)品收率為37％，熔點205.5-205.8℃；HPLC純度為99.3％。
實施例5投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶1.0∶3.0∶4∶6，催化劑為N，N-二甲基苯胺，有機溶劑為1，2-二氯乙烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的5倍。氯甲酰化反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時間為2小時；鹽酸水解溫度為70℃，反應(yīng)時間為6小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為85％，熔點205.8-206.0℃；HPLC純度為99.1％。
實施例6投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶48％氫溴酸＝1∶0.4∶1.0∶5∶6，催化劑為哌啶，有機溶劑為甲苯，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時間為4小時。氨解溫度為-5～0℃，反應(yīng)時間為6小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為70％，熔點205.0-205.5℃；HPLC純度為99.1％。
實施例7投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.40∶3.0∶10∶10，催化劑為N，N-二甲基甲酰胺，有機溶劑為甲苯，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為10～15℃，反應(yīng)時間為1小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為68％，熔點205.1-205.4℃；HPLC純度為99.1％。
實施例8投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶40％硫酸＝1∶1.0∶3.0∶4∶6，催化劑為N，N-二甲基甲酰胺，有機溶劑為三氯甲烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時間為3小時。酸水解溫度為90℃，反應(yīng)時間為2小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為78％，熔點205.8-206.0℃；HPLC純度為99.5％。
實施例9
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.4∶1.0∶3∶5，催化劑為N，N-二甲基乙酰胺，有機溶劑為正己烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的20倍。氯甲酰化反應(yīng)溫度為-5～0℃，反應(yīng)時間為4小時；氨解溫度為15～20℃，反應(yīng)時間為1小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為75％，熔點205.2-205.8℃；HPLC純度為99.1％。
實施例10投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.8∶2.0∶4∶6，催化劑為碳酸氫鈉，有機溶劑為環(huán)己烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的20倍。氯甲?；桶苯鉁囟确磻?yīng)溫度均為-5～0℃，反應(yīng)時間均為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為65％，熔點204.9-205.3℃；HPLC純度為99.1％。
實施例11投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.4∶2.0∶4∶6，催化劑為碳酸鈉，有機溶劑為1，2-二氯乙烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；桶苯鉁囟确磻?yīng)溫度均為-5～0℃，反應(yīng)時間均為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為63％，熔點205.5-205.8℃；HPLC純度為99.2％。
實施例12
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.40∶1.0∶6∶10，催化劑為碳酸鈉，有機溶劑為四氫呋喃，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的8倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時間為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為81％，熔點205.7-206.0℃；HPLC純度為99.1％。
實施例13投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.4∶1.0∶6∶10，催化劑為碳酸鈉，有機溶劑為氯苯，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的8倍。氯甲?；桶苯鉁囟确磻?yīng)溫度均為-5～0℃，反應(yīng)時間均為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為81％，熔點204.6-205.1℃；HPLC純度為99.1％。
實施例14投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶40％硫酸＝1∶0.4∶0.5∶4∶6，催化劑為碳酸鉀，有機溶劑為1，2-二氯乙烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為-5～0℃，反應(yīng)時間為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為74％，熔點205.2-205.5℃；HPLC純度為99.0％。
實施例15投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.38∶1.0∶3∶5，催化劑為碳酸氫鉀，有機溶劑為1，2-二氯乙烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲酰化反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時間為3小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為64％，熔點205.4-205.8℃；HPLC純度為98.5％。
實施例16投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.42∶1.0∶4∶6，催化劑為N，N-二甲基苯胺，有機溶劑為二氯甲烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為-5～0℃，反應(yīng)時間為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為64％，熔點204.5-204.8℃；HPLC純度為98.5％。
實施例17投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶48％氫溴酸＝1∶0.42∶1.0∶3∶5，催化劑為N，N-乙甲基苯胺，有機溶劑為三氯甲烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為-5～0℃，反應(yīng)時間為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為74％，熔點205.6-205.8℃；HPLC純度為99.2％。
實施例18投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.42∶0.5∶3∶5，催化劑為N，N-二乙基苯胺，有機溶劑為三氯甲烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為-5～0℃，反應(yīng)時間為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為79％，熔點205.2-205.5℃；HPLC純度為99.2％。
實施例19投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.42∶2∶5∶10，催化劑為三乙胺，有機溶劑為三氯甲烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的8倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時間為3小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為82％，熔點205.7-206.0℃；HPLC純度為99.1％。
實施例20投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.5∶2∶4∶6，催化劑為N，N-二甲基甲酰胺，有機溶劑為1，2-二氯乙烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的5倍。氯甲酰化反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時間為3小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為80％，熔點205.2-205.5℃；HPLC純度為99.3％。
實施例21投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.5∶2∶4∶6，催化劑為N，N-二甲基甲酰胺，有機溶劑為正己烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的20倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為-5～0℃，反應(yīng)時間為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為78％，熔點204.6-205.0℃；HPLC純度為99.1％。
實施例22投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.5∶1∶5∶10，催化劑為N，N-二甲基甲酰胺，有機溶劑為乙醚，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的20倍。氯甲酰化反應(yīng)溫度為-5～0℃，反應(yīng)時間為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為75％，熔點205.4-205.8℃；HPLC純度為99.2％。
實施例23投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.42∶1∶3∶6，催化劑為三乙胺，有機溶劑為乙醚，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的20倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為-5～0℃，反應(yīng)時間為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為72％，熔點205.2-205.5℃；HPLC純度為99.3％。
實施例24投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸＝1∶0.42∶1∶3∶6，催化劑為N，N-二乙基異丙胺，有機溶劑為環(huán)己烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的20倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時間為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為73％，熔點204.8-205.5℃；HPLC純度為99.3％。
實施例25投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶40％硫酸＝1∶0.6∶2∶5∶10，催化劑為三丙胺，有機溶劑為正己烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時間為4小時，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為75％，熔點205.5-205.8℃；HPLC純度為99.0％。
實施例26投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶48％氫溴酸＝1∶0.42∶1∶3∶5，催化劑為N，N-二乙基苯胺，有機溶劑為二氯甲烷，其用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量數(shù)的10倍。氯甲?；磻?yīng)溫度為-5～0℃，反應(yīng)時間為4小時，氨解溫度為20～25℃，其它操作同實施例1，產(chǎn)品收率為78％，熔點205.7-206.0℃；HPLC純度為99.3％。
權(quán)利要求
1.如式(I)所示的L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸的制備方法，其特征在于所述的方法為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯在室溫下溶于有機溶劑，在催化劑的作用下在-20～60℃加入雙(三氯甲基)碳酸酯，反應(yīng)1～12小時后，再在-20～60℃下發(fā)生氨解反應(yīng)1～12小時，過濾，將濾液與無機酸在20～100℃下反應(yīng)1～12小時，冷卻后過濾，即得所述L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸，所述的(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨解物∶無機酸的投料物質(zhì)的量比為1∶0.33～1.0∶0.1～3.0∶2～10∶2～10，所述的催化劑為無機金屬堿或堿金屬鹽或有機胺催化劑，
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為下列之一三甲胺、三乙胺、三丙胺、二乙基正丙胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、哌啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丙基苯胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為下列之一三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、碳酸鈉、N，N-二甲基苯胺。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為下列之一或一種以上的任意組合C1～C8的烷烴或鹵代烷烴，醚類或醇醚、C3～C8的環(huán)烷烴、苯、取代苯、二硫化碳或四氫呋喃。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為下列之一或一種以上的任意組合正戊烷、環(huán)戊烷、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二硫化碳、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑的用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量的2～20倍。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的氨解物為氨氣或氨水。
8.如權(quán)利要求1～7之一所述的制備方法，其特征在于所述的(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯在有機溶劑中催化劑的作用下，在-20～20℃與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，再在-20～20℃下進行氨解反應(yīng)，過濾，將濾液與無機酸在60～80℃下反應(yīng)得所述L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯在有機溶劑中催化劑的作用下，與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)1～6h，進行氨解反應(yīng)1～6h，將濾液與無機酸反應(yīng)1～6h得所述L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸。
10.如權(quán)利要求1～7之一所述的制備方法，其特征在于所述的方法為將(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯溶于有機溶劑中，加入堿金屬鹽催化劑，在-20～20℃加入雙(三氯甲基)碳酸酯，攪拌1～6小時，再在-20～20℃下通入氨氣，繼續(xù)攪拌1～6小時，反應(yīng)畢過濾不溶物，將濾液與鹽酸在60～80℃下反應(yīng)1～6小時，冷卻后析出大量白色固體，過濾，即得L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸，投料物質(zhì)的量比為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨氣∶鹽酸為1∶0.33～0.5∶1.0～2.0∶3～6∶5～10，有機溶劑的用量為(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)丙酸甲酯質(zhì)量的8～10倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種L－2－(3，4－二甲氧基芐基)－2－脲基丙酸的合成方法。(S)－2－氨基－2－(3，4－二甲氧基芐基)丙酸甲酯在室溫下溶于有機溶劑，在無機金屬堿或有機胺催化劑的作用下在－20～60℃加入雙(三氯甲基)碳酸酯，反應(yīng)1～12小時后，再在－20～60℃下發(fā)生氨解反應(yīng)1～12小時，過濾，將濾液與無機酸在20～100℃下反應(yīng)1～12小時，冷卻后過濾，即得目標產(chǎn)物，所述的(S)－2－氨基－2－(3，4－二甲氧基芐基)丙酸甲酯∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑∶氨解物∶無機酸的投料物質(zhì)的量比為1∶0.33～1.0∶0.1～3.0∶2～10∶2～10。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、原料廉價易得、操作簡單安全，反應(yīng)收率高，消除了傳統(tǒng)工藝后處理麻煩、三廢大、污染嚴重等問題，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
文檔編號C07C273/00GK1986523SQ200610155480
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月26日
發(fā)明者鐘為慧, 蘇為科, 孫秀玲, 李振華 申請人:浙江工業(yè)大學