專利名稱：8－碘代咪唑并［1,2－a］吡啶－3－乙酰胺類化合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用工程技術(shù)領(lǐng)域的化合物及制備方法，具體的說，涉及的是一種8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物及制備方法。
背景技術(shù)：
外周苯二氮卓受體(PBR)是不同于中樞苯二氮卓受體(CBR)的另一類苯二氮卓結(jié)合位點。2002年Maaser K.等人報道在不同腫瘤(包括實體瘤，如結(jié)腸、乳腺、卵巢、食道和腦的腫瘤)生長過程中，PBR表現(xiàn)出過量表達和密度增加。外周苯二氮卓受體放射性核素標記配體可示蹤外周苯二氮卓受體密度或結(jié)合位點的變化，在分子水平上提供疾病病因及病程。借助于PET或SPECT和外周苯二氮卓受體放射性核素標記配體對外周苯二氮卓受體密度或結(jié)合位點的異常變化顯像可用于外周苯二氮卓受體介導(dǎo)的腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的診斷。
經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻檢索發(fā)現(xiàn)，K.Sekimata等在《J Label Compd.Radiopharm》200548S1-S341上發(fā)表的文章“Radiosynthesis and in vivoevaluation of N-[11C]-methylated imidazopyridine derivatives as positronemission tomography tracer for peripheral benzodiazepine receptors”(標記化合物和放射性藥物雜志，200548S1-S341，N-[11C]標記甲基咪唑并吡啶衍生物用做外周苯二氮卓受體正電子發(fā)射斷層掃描示蹤劑的放射合成和體內(nèi)評價)，該文提出N-甲基芳基酰胺-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-氯-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺可經(jīng)放射性核素[11C]標記，制備成[11C]N-甲基芳基酰胺-2(4-氯苯基)-6-氯-8-氯-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺，該化合物作為一種外周苯二氮卓受體放射性核素[11C]標記配體即外周苯二氮卓受體放射性核素[11C]正電子發(fā)射斷層掃描示蹤劑，借助于PET對外周苯二氮卓受體密度變化顯像用于外周苯二氮卓受體介導(dǎo)的腫瘤診斷。該文研究結(jié)果初步顯示了[11C]N-甲基芳基酰胺-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-氯-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺分子作為外周苯二氮卓受體[11C]正電子發(fā)射斷層掃描示蹤劑的潛在顯像作用。
為短半衰期放射性核素，半衰期為20.4分鐘。因此由短半衰期[11C]標記N-甲基芳基酰胺-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-氯-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺這一外周苯二氮卓受體放射性核素[11C]標記配體，限制了[11C]標記N-甲基芳基酰胺-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-氯-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺只能應(yīng)用到有限數(shù)量的有回旋加速器的PET中心。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物及制備方法。8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物長的半衰期和不同的射線能量既可應(yīng)用于PET也可應(yīng)用于SPECT的臨床診斷研究中。極大地拓展短半衰期[11C]標記N-甲基芳基酰胺-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-氯-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺這一外周苯二氮卓受體放射性核素[11C]標記配體的臨床應(yīng)用空間。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明提供了一類N-甲基芳基酰胺-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺簡稱8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物。本發(fā)明所述的8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物，其分子結(jié)構(gòu)式如下 其中I*分別為123I、124I、125I、127I、130I或131I。
Ar分別為以下1-6的取代基
上式中，R分別為氫、硝基、鹵素、三氟甲基、C1-C10的烷基、烷氧基、苯基。
本發(fā)明所述的長半衰期的放射性核素碘即[123/124/125/130/131I]，分別指123I、124I、125I、130I或131I。半衰期分別為123I13.0小時；124I4.2天125I60天；130I12.3小時；131I8.04天。
本發(fā)明還提供了一種8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，經(jīng)對氯苯基-3-溴-4-酮酰胺與5-氯-3-溴-2-氨基吡啶縮合、三烷基錫化、碘脫錫化而得。具體步驟如下第一步以對氯苯基-3-溴-4-酮酰胺為原料，與5-氯-3-溴-2-氨基吡啶在惰性溶劑中反應(yīng)，加或不加添加劑，制得8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第二步8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與烷基錫，在金屬鈀催化下制得8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第三步8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與碘化物反應(yīng)制得8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第四步8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與放射性核素[123/124/125/130/131I]碘化物在有氧化劑存在下得到[123/124/125/130/131I]8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第一步反應(yīng)中，所述反應(yīng)惰性溶劑為乙腈、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)、異丙醚、異丙醇、正丁醇、丙酮、環(huán)己酮、環(huán)丁砜、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基異丁基酮或其混溶劑。所述添加劑為對甲苯磺酸、甲磺酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸鎂、醋酸鈉、N，N-二甲基吡啶、 N，N-二乙基苯、三乙胺或四丁基溴化銨。第一步反應(yīng)在20-180度反應(yīng)2-48小時。
第二步反應(yīng)中，所述烷基錫是氯代三甲基錫、氯代三丁基錫、雙三甲基錫或雙三丁基錫。所述反應(yīng)金屬鈀催化劑是Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/P(t-Bu)3。
第三步反應(yīng)中，所述碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質(zhì)、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。
第四步反應(yīng)中，所述放射性核素[123/124/125/130/131I]碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質(zhì)、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。所述反應(yīng)氧化劑為過氧乙酸、氯胺T、氯甘脲、過氧叔丁酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫或次氯酸鈉。
本發(fā)明公開了一類8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物和其制備方法。該方法無需高溫，高壓，敏感昂貴試劑，簡便易行。產(chǎn)物分離純化方便，放化得率好，產(chǎn)物純度(包括放射化學(xué)純度)高。本發(fā)明化合物對PBR具有良好的選擇性和親和性，其長的半衰期及不同能量射線比其短半衰期正電子11C標記物更適于臨床對PBR受體介導(dǎo)的相關(guān)疾病(如腫瘤和神經(jīng)退行性疾病)的診斷(顯像)和治療(包括放療)。


圖1為本發(fā)明制備方法合成路線圖具體實施方式
如圖1所示，反映步驟如下1.以對氯苯基-3-溴-4-酮酰胺為原料，與5-氯-3-溴-2-氨基吡啶在惰性溶劑中反應(yīng)制得產(chǎn)物a8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物。
2.8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與烷基錫，在金屬鈀催化劑催化下制得產(chǎn)物b8-三丁基錫基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺產(chǎn)物.
3.8-三丁基錫基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與碘化物的親電取代的碘脫錫化反應(yīng)得產(chǎn)物c8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物。
4.8-三丁基錫基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與放射性核素[123/124/125/130/131I]碘化物的親電取代的碘脫錫化反應(yīng)得放射性核素碘標記物d[123/124/125/130/131I]N-甲基芳基酰胺-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。
以下實施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例一實施例1a.N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺將4克(10.5毫摩爾)N-甲基，N-苯基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和2.2克(10.5毫摩爾)5-氯-3-溴-2-氨基吡啶溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺，及100毫克N，N-二甲基吡啶和50毫克四丁基溴化銨。氮氣保護下回流12小時。減壓去溶劑。剩余物以氯仿150毫升稀釋，水洗滌，有機相干燥。去溶劑。剩余物以二氯甲烷和正己烷結(jié)晶，得產(chǎn)物2.3克淡黃色晶體。MS(ESI)m/e489。C22H16BrCl2N3O＝489.19。1H NMR(DMSO-d6)δ3.22(3H，s，-NCH3)；3.88(2H，s，-CH2CO-)；7.36-7.57(9H，m，arom)；7.79(1H，s，arom)；8.77(1H，s，arom)。
實施例1b.N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺將N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3乙酰胺0.49克溶于15毫升甲苯，加入雙三丁基錫1.16克和四(三苯基磷)鈀100毫克后，氮氣保護下回流6小時，冷卻后減壓去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析，以乙酸乙酯/正己烷(6∶4，V/V)洗脫，得N-甲基，N-苯基-6-氯-8三丁基錫基2-(4氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺產(chǎn)物，為白色低熔點固體0.38克，熔點48-52度。MS(ESI)m/e699 C34H43Cl2N3OSn＝699.34.1H NMR(DMSO-d6)δ0.76-0.92(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.24(18H，s，-CH2)；3.26(3H，s，-NCH3)；4.05(2H，s，-CH2CO-)；7.50-7.61(9H，m，arom)；7.76(1H，s，arom)8.79(1H，s，arom).
實施例1c.N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺取1M N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶3-乙酰胺500微升，0.2M鹽酸500微升，0.1M氯胺T500微升，碘化鈉5毫克。25度反應(yīng)15分鐘，加入0.1M焦硫酸鈉500微升，加入1M氨水100微升中和后，以5毫升二氯甲烷萃取三次。合并有機相以無水硫酸鎂干燥后，旋蒸去溶劑，得固體，熔點196度(分解)。MS(ESI)m/e534。C22H16Cl2IN3O＝536.19。1H NMR(DMSO-d6)δ3.26(3H，s，-NCH3)；4.04(2H，s，-CH2CO)；7.50-7.61(9H，m，arom)；7.74(1H，s，arom)8.79(1H，s，arom).
實施例1d.[123/124/125/130/131I]-N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺取1M N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺10微升，0.2M鹽酸10微升，0.1M氯胺T10微升，[123/124/125/130/131I]碘化鈉適量。25度反應(yīng)15分鐘，加入0.1M焦硫酸鈉10微升，加入1M氨水5微升。取樣經(jīng)HPLC半制備柱分離純化，流動相甲醇∶水(76∶24，V/V)洗脫得產(chǎn)物。放化得率72％，放化純度大于98％。
實施例二實施例2a.N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1， 2a]吡啶-3-乙酰胺將4克(10.5毫摩爾)N-甲基，N-苯基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和2.2克(10.5毫摩爾)5-氯-3-溴-2-氨基吡啶溶于150毫升正丁醇，氮氣保護下回流16小時。后處理同實施例1a.制得標題化合物。
實施例2b.N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺將N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺0.49克溶于15毫升甲苯，加入雙三甲基錫1.16克和Pd2(dba)3/P(t-Bu)3150毫克后，氮氣保護下回流12小時。后處理同實施例1b.制得標題化合物。
實施例2c.N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺取1M N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺500微升，醋酸500微升，5％過氧乙酸500微升，碘化鈉5毫克。25度反應(yīng)30分鐘。后處理同實施例1c.制得標題化合物。
實施例2d.[123/124/125/130/131I]-N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺取1M N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺10微升，醋酸10微升，5％過氧乙酸10微升，[123/124/125/130/131I]碘化鈉適量。25度反應(yīng)30分鐘。后處理同實施例1d.制得標題化合物。
實施例三實施例3a.N-甲基，N-(4-甲基環(huán)己基)-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2a類似方法，由N-甲基，N-(4-甲基環(huán)己基)-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和5-氯-3-溴-2-氨基吡啶在甲基異丁基酮中回流反應(yīng)24小時，制得標題化合物?；疑勰埸c172-175度.C23H24BrCl2N3O＝509.27。
實施例3b.N-甲基，N-(4-甲基環(huán)己基)-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2b類似方法，由N-甲基，N-(4-甲基環(huán)己基)-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1， 2a]吡啶-3-乙酰胺和雙三甲基錫及四(三苯基磷)鈀反應(yīng)制得標題化合物。低熔點固體，熔點36度.C35H51Cl2N3OSn＝719.41。
實施例3c.N-甲基，N-(4-甲基環(huán)己基)-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2c類似方法，由N-甲基，N-(4-甲基環(huán)己基)-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和碘化鈉，經(jīng)醋酸和過氧化氫法制得標題化合物。棕色粉末，熔點187-189度.C23H24Cl2IN3O＝556.27。
實施例3d.[123/124/125/130/131I]-N-甲基，N-(4-甲基環(huán)己基)-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2d類似方法，由N-甲基，N-(4-甲基環(huán)己基)-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺及[123/124/125/130/131I]碘化鈉，經(jīng)醋酸和過氧化氫法制得標題化合物。
實施例四實施例4a.N-甲基，N-萘基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2a類似方法，由N-甲基，N-萘基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和5-氯-3-溴-2-氨基吡啶在乙腈中20度反應(yīng)48小時，制得標題化合物。粉末，熔點223-226度.C26H18BrCl2N3O＝539.25。
實施例4b.N-甲基，N-萘基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2b類似方法，由N-甲基，N-萘基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1， 2a]吡啶-3-乙酰胺和雙三丁基錫及四(三苯基磷)鈀反應(yīng)制得標題化合物。淡黃色油狀物.C38H45Cl2N3OSn＝749.4。
實施例4c.N-甲基，N-萘基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2c類似方法，由N-甲基，N-萘基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和碘化鈉與單質(zhì)碘混合物，經(jīng)氯胺T法制得標題化合物。固體粉末，熔點232度(分解).C26H18Cl2IN3O＝586.25。
實施例4d.[123/124/125/130/131I]-N-甲基，N-萘基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2d類似方法，由N-甲基，N-萘基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和[123/124/125/130/131I]碘化鈉與單質(zhì)碘混合物，經(jīng)氯胺T法制得標題化合物。
實施例五實施例5a.N-甲基，N-萘甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2a類似方法，由N-甲基，N-萘甲基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和5-氯-3-溴-2-氨基吡啶在N-甲基吡咯烷酮中回流反應(yīng)20小時，制得標題化合物。固體，熔點233-235度.C27H20BrCl2N3O＝553.25。
實施例5b.N-甲基，N-萘甲基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2b類似方法，由N-甲基，N-萘甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺和雙三丁基錫及四(三苯基磷)鈀反應(yīng)制得標題化合物。油狀物.C39H47Cl2N3OSn＝753.4。
實施例5c.N-甲基，N-萘甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2c類似方法，由N-甲基，N-萘甲基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和碘化鈉，經(jīng)氯胺T法制得標題化合物。固體，熔點240度(分解).C27H20Cl2IN3O＝600.25。
實施例5d.[123/124/125/130/131I]-N-甲基，N-萘甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2d類似方法，由N-甲基，N-萘甲基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和[123/124/125/130/131I]碘化鈉經(jīng)氯胺T法，制得標題化合物。
實施例六實施例6a.N-甲基，N-苯甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例1a類似方法，由N-甲基，N-苯甲基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和5-氯-3-溴-2-氨基吡啶及碳酸氫鈉，在正丁醇中回流2小時，制得標題化合物。晶狀粉末，熔點203-205度，C23H18BrCl2N3O＝503.22。
實施例6b.N-甲基，N-苯甲基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例2b類似方法，由N-甲基，N-苯甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺和雙三丁基錫及四(三苯基磷)鈀反應(yīng)制得標題化合物。粉末狀固體，熔點42-43度，C35H45Cl2N3OSn＝713.27。
實施例6c.N-甲基，N-苯甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例1c類似方法，由N-甲基，N-苯甲基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和碘化鈉和碘酸鉀混合物，經(jīng)過氧叔丁酸法制得標題化合物。淡黃色粉末，熔點188度(分解)，C23H18Cl2IN3O＝550.22。
實施例6d.[123/124/125/130/131I]-N-甲基，N-苯甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-碘-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實施例1d類似方法，由N-甲基，N-苯甲基-6-氯-8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和[123/124/125/130/131I]碘化鈉和碘酸鉀混合物，經(jīng)過氧叔丁酸法制得標題化合物。
權(quán)利要求
1.一種8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物，其特征在于，分子結(jié)構(gòu)式如下 其中I*分別為123I、124I、125I、127I、130I或131I，Ar分別為1-6的取代基 上式中，R分別為氫、硝基、鹵素、三氟甲基、C1-C10的烷基、烷氧基、苯基。
2.一種如權(quán)利要求1所述的8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟第一步以對氯苯基-3-溴-4-酮酰胺為原料，與5-氯-3-溴-2-氨基吡啶在惰性溶劑中反應(yīng)，制得8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺；第二步8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與烷基錫，在金屬鈀催化下制得8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺；第三步8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與碘化物反應(yīng)制得8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺；第四步8-三丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與放射性核素[123/124/125/130/131I]碘化物在有氧化劑存在下得到[123/124/125/130/131I]8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
3.如權(quán)利要求2所述的8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第一步反應(yīng)中，所述反應(yīng)惰性溶劑為乙腈、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)、異丙醇、正丁醇、環(huán)己酮、環(huán)丁砜、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基異丁基酮或其混溶劑。
4.如權(quán)利要求2所述的8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第一步反應(yīng)中，加入添加劑，所述添加劑為對甲苯磺酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸鎂、醋酸鈉、N，N-二甲基吡啶、N，N-二乙基苯、三乙胺或四丁基溴化銨。
5.如權(quán)利要求2或3或4所述的8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第一步反應(yīng)，在20-180度反應(yīng)2-48小時。
6.如權(quán)利要求2所述的8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第二步反應(yīng)中，所述烷基錫為氯代三甲基錫、氯代三丁基錫、雙三甲基錫或雙三丁基錫。
7.如權(quán)利要求2所述的8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第二步反應(yīng)中，所述反應(yīng)金屬鈀催化劑是Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/P(t-Bu)3。
8.如權(quán)利要求2所述的8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第三步反應(yīng)中，所述碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質(zhì)、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。
9.如權(quán)利要求2所述的8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第四步反應(yīng)中，所述放射性核素[123/124/125/130/131I]碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質(zhì)、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。
10.如權(quán)利要求2所述的8-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第四步反應(yīng)中，所述反應(yīng)氧化劑為過氧乙酸、氯胺T、氯甘脲、過氧叔丁酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫或次氯酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用工程技術(shù)領(lǐng)域的8－碘代咪唑并[1，2－a]吡啶－3－乙酰胺類化合物及制備方法，化合物的結(jié)構(gòu)式如下，其中I
文檔編號C07D471/04GK1858050SQ20061002716
公開日2006年11月8日 申請日期2006年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日
發(fā)明者黃鋼, 李斌 申請人:上海交通大學(xué)