取代的咪唑并噠嗪的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及如本文描述和定義的取代的咪唑并噠嗪化合物，涉及制備所述化合物 的方法，涉及包含所述化合物的藥物組合物和組合，涉及所述化合物用于制造用于治療或 預防疾病的藥物組合物的用途，并涉及可用于制備所述化合物的中間體化合物。
[0002] 發(fā)明背景 本發(fā)明涉及抑制Mps-1 (單極紡錘體1 (Monopolar Spindle 1))激酶（也稱為酪氨酸 蘇氨酸激酶，TTK)的化學化合物。Mps-1是雙特異性絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在有絲分裂 檢查點（也稱為紡錘體檢查點、紡錘體組裝檢查點）的活化中起著關鍵作用，從而確保有 絲分裂期間正確的染色體分離[Abrieu A等人，Cell，2001，106,83-93]。每個分裂細胞必 須確保復制的染色體均等的分離進入兩個子細胞中。當染色體進入有絲分裂時，染色體在 其著絲點處被連接至所述紡錘體裝置（spindle apparatus)的微管。有絲分裂檢查點是 一種監(jiān)督機構，只要存在未連接的著絲點則其便是活性的，并阻止有絲分裂細胞進入后期 并由此用未連接的染色體完成細胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008，1786，24-31 ; Musacchio A 和 Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的著絲點均以正確的兩極（即雙極）方式與有絲分 裂紡錘體連接，則檢查點得到滿足，且細胞進入后期且繼續(xù)進行整個有絲分裂。有絲分裂 檢查點由大量必需蛋白質的復雜網絡組成，所述蛋白質包括MAD(有絲分裂停滯缺陷，MAD 1-3)家族和Bub (不受苯并咪唑抑制的出芽，Bub 1-3)族的成員、馬達蛋白CENP-E、Mps-1 激酶以及其他組分，這些蛋白質中的許多在增殖細胞（例如癌細胞）和組織中被過度表達 [Yuan B 等人，Clinical Cancer Research, 2006，12，405-10]。Mps-1 激酶活性在有絲 分裂檢查點信號傳導中的重要作用已經通過shRNA沉默、化學遺傳學以及Mps-1激酶的化 學抑制劑展不[Jelluma N 等人，PLos ONE, 2008，3，e2415 ; Jones MH 等人，Current Biology, 2005，15，160-65 ; Dorer RK 等人，Current Biology, 2005，15，1070-76 ; Schmidt M 等人，EMB0 Reports, 2005，6，866-72]。
[0003] 有充分證據將縮減而不完善的有絲分裂檢查點功能與非整倍體（aneuploidy)和 腫瘤形成相關聯[Weaver BA 和 Cleveland DW, Cancer Research, 2007，67，10103-5 ; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008，1786，4-14]。相比之下，已經認識 到對有絲分裂檢查點的完全抑制會導致嚴重的染色體錯分且誘導腫瘤細胞中的細胞凋亡 [Kops GJ 等人，Nature Reviews Cancer, 2005，5，773-85; Schmidt M和 Medema RH, Cell Cycle, 2006， 5， 159-63; Schmidt M 和 Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007，10，162-81]。因此，通過對Mps-1激酶或有絲分裂檢查點的其他組分的藥理學抑 制進行的有絲分裂檢查點的廢除表示了一種治療增殖性病癥包括實體腫瘤，例如癌瘤和肉 瘤，和白血病和淋巴惡性腫瘤或其他與失控細胞增殖有關的病癥的新手段。
[0004] 已確定的抗有絲分裂藥物諸如長春花生物堿、紫杉烷或埃博霉素通過穩(wěn)定化或去 穩(wěn)定化微管動力學來激活誘導有絲分裂停滯的SAC。此停滯阻止姐妹染色單體分離以形成 兩個子細胞。有絲分裂中長時間的停滯迫使細胞在無細胞質分裂的情況下進入有絲分裂退 出或進入導致細胞死亡的有絲分裂災變。
[0005] 相比之下，Mps-1抑制劑誘導SAC失活，其加速細胞經由導致嚴重的染色體錯誤分 離且最終導致細胞死亡的有絲分裂的進程。
[0006] 這些結果表明，Mps-1抑制劑應對治療與增強的失控增殖性細胞過程有關的增殖 性病癥具有治療價值，所述病癥為例如溫血動物如人的癌癥、炎癥、關節(jié)炎、病毒性疾病、神 經退行性疾病如阿爾茨海默氏病、心血管疾病或真菌疾病。
[0007]因此，Mps-1抑制劑表示應作為單一藥劑或與其他藥物組合來完善治療選擇的有 價值的化合物。
[0008] 現有技術中已公開了對Mps-1激酶顯示抑制作用的不同化合 物。W02010/124826A1公開了作為Mps-1激酶抑制劑的取代的咪唑并喹喔啉 (imidazoquinoxaline)化合物。W02011/026579A1公開了作為Mps-1激酶抑制劑的取代 的氨基喹喔啉。W02011/063908AUW02011/064328A1 以及 W02011/063907 A1 公開了作為 Mps-1激酶抑制劑的三唑并吡啶衍生物。
[0009] 咪唑并噠嗪衍生物已被公開用于治療或預防不同的疾病： W0 2007/038314 A2涉及可用作激酶調節(jié)劑（包括MK2調節(jié)）的稠合雜環(huán)化合物。特 別地，W0 2007/038314 A2涉及咪唑并[l，2-b]噠嗪。
[0010] 美國專利申請公開US 2008/0045536 A1類似地涉及可用作激酶調節(jié)劑（包括MK2 調節(jié)）的稠合雜環(huán)化合物。特別地，它涉及咪唑并[l，2-b]噠嗪。
[0011] W0 2010/042699 A1涉及可用作激酶調節(jié)劑，特別是CK2調節(jié)的稠合雜環(huán)化合物。 特別地，W0 2010/042699 A1涉及咪唑并[l，2-b]噠嗪，其在位置3中被腈基取代。
[0012] W0 2007/025090 A2涉及可用作MEK激酶抑制劑的雜環(huán)化合物。特別地，TO 2007/025090 A2尤其涉及咪唑并[l，2-b]噠嗪。
[0013] W0 1998/08847 A1涉及可用作促腎上腺皮質激素釋放因子（激素）CRF(CRH)拮抗 劑的雜環(huán)化合物。特別是，W0 1998/08847 A1尤其涉及咪唑并[l，2-b]噠嗪。
[0014] WO2011/013729A1公開了作為Mps-1抑制劑的咪唑衍生物。在公開的稠合的咪唑 衍生物中也存在咪唑并[l，2-b]噠嗪。
[0015] WO2012/032031A1尤其涉及作為Mps-1抑制劑的咪唑并[1，2-b]噠嗪。
[0016] 然而，上文所述的目前技術未具體地描述如本文描述和定義的且在下文中稱為 "本發(fā)明的化合物"的式（A)、（B)或（C)的咪唑并噠嗪化合物或其立體異構體、互變異構體、 N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、或它們的混合物，或它們的藥理學活性和穩(wěn)定性。
[0017] 現已發(fā)現，所述本發(fā)明的化合物具有令人驚訝和有利的特性，且此構成本發(fā)明的 基礎。
[0018] 特別地，已令人驚訝地發(fā)現，所述本發(fā)明的化合物有效地抑制Mps-1激酶，且因此 可用于治療或預防以下疾?。菏Э氐募毎L、增殖和/或存活、不當的細胞免疫反應或不 當的細胞炎癥反應的疾病，或伴有失控的細胞生長、增殖和/或存活、不當的細胞免疫反應 或不當的細胞炎癥反應的疾病，特別是其中所述失控的細胞生長、增殖和/或存活、不當的 細胞免疫反應或不當的細胞炎癥反應是通過Mps-1激酶介導的，例如血液腫瘤、實體腫瘤 和/或其轉移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦腫瘤和腦轉移的頭 和頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳 腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和 肉瘤和/或其轉移。
[0019] 如將在下文展示的，就功能測定（紡錘體組裝檢查點測定）中的Mps-1相關活性、 抗增殖性活性（采用HeLa細胞的增殖測定）、代謝穩(wěn)定性（大鼠肝細胞中的體外代謝穩(wěn)定 性）和藥物與藥物相互作用潛力（對肝酶CYP3A4的抑制）而言，本發(fā)明的化合物令人驚訝 地展現出較優(yōu)的整體特征。
[0020] 發(fā)明概沐 本發(fā)明涵蓋式（A)、（B)和（C)的化合物：

或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、或它們的混合物。
[0021] 本發(fā)明的化合物的特征在于：紡錘體組裝檢查點測定中的活性〈1. OnM、采用HeLa 細胞的增殖測定中的活性<25nM、大鼠肝細胞中的體外代謝穩(wěn)定性Fmax多39%以及肝酶 CYP3A4的抑制彡5yM。
[0022] 本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的藥物組合物和組 合，涉及所述化合物用于制造用于治療或預防疾病的藥物組合物的用途，以及涉及可用于 制備所述化合物的中間體化合物。
[0023]發(fā)明詳沐 本文中提到的術語優(yōu)選具有如下含義： 術語"鹵素原子"或"齒將理解為意指氟、氯、溴或碘原子。
[0024] 術語"(^-(：6烷基"將理解為優(yōu)選意指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支 鏈的飽和單價烴基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁 基，異戊基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，1-乙基丙基，1，2_二甲基丙基，新戊基，1，1-二甲 基丙基，4_甲基戊基，3_甲基戊基，2_甲基戊基，1_甲基戊基，2_乙基丁基，1_乙基丁基， 3, 3-二甲基丁基，2, 2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2, 3-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基 或1，2_二甲基丁基，或其異構體。特別地，所述基團具有1、2、3或4個碳原子（"(^-(： 4燒 基"），例如甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，更特別是1、2或3個碳 原子（"C「C3烷基"），例如甲基，乙基，正丙基或異丙基。
[0025] 如本文通篇所用，例如在"(^-(：6烷基"的定義的語境中，術語"C「C6"將理解為意指 具有1至6個的有限數量的碳原子（即1、2、3、4、5或6個碳原子）的烷基。將進一步理解， 將所述術語"Q-C/解釋為包含在其中的任何子范圍，例如Q-Q，C2-C5,C3-C4,Q-Q，Ci-Q， CfC4,CfC5,CfQ;特別是CfC2,CfC3,CfC4,CfC5,
[0026] 術語"取代的"意指指定原子上的一個或多個氫被來自所表示的基團的選擇所替 換，條件是在現有情況下不超過指定原子的正常價態(tài)，而且此取代產生穩(wěn)定的化合物。只有 取代基和/或變量的組合產生穩(wěn)定的化合物，這樣的組合才是允許的。
[0027] 術語"任選取代的"意指任選被特定基團（group)、原子團（radical)或部分取代。
[0028] 如本文所用，術語"離去基團"是指在化學反應中與鍵合電子一起做為穩(wěn)定物種被 替換的原子或一組原子。優(yōu)選地，離去基團選自包含以下的組：鹵素（特別是氯，溴或碘）， 甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，九氟丁磺酰氧基，（4-溴苯）磺酰氧基， (4-硝基苯）磺酰氧基，（2-硝基苯）磺酰氧基，（4-異丙基苯）磺酰氧基，（2, 4, 6-三異丙 基苯）磺酰氧基，（2, 4, 6-三甲基苯）磺酰氧基，（4-叔丁基苯）磺酰氧基，苯磺酰氧基和 (4-甲氧苯）磺酰氧基。
[0029]當本文中使用的化合物、鹽、多晶型體、水合物、溶劑化物等的詞語的復數形式時， 其還意指單個化合物、鹽、多晶型體、異構體、水合物、溶劑化物等。
[0030] "穩(wěn)定化合物"或"穩(wěn)定結構"是指足夠穩(wěn)固的化合物，其能夠承受自反應混合物中 分離至可用的純度，且被配制成有效的治療劑。
[0031] 按照第一方面，本發(fā)明涉及式（A)、（B)或（C)的化合物：

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及同上的式（A)化合物。
[0032] 在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及同上的式（B)化合物。
[0033] 在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及同上的式（C)化合物。
[0034] 在以上提到的方面的一個實施方案中，本發(fā)明涉及式（A)、（B)或（C)的化合物，所 述化合物呈其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、或它們的混合物的形式。
[0035] 本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物作為單一立體異構體、或作為所述立體異構體以任何 比率的任何混合物的所有可能的立體異構體。本發(fā)明的化合物的單一立體異構體（例如單 一對映異構體，或單一非對映異構體）可以通過任何合適的現有技術的方法（例如色譜法， 尤其是例如手性色譜法）實現分離。
[0036] 另外，本發(fā)明的化合物可以作為互變異構體存在。例如，含有吡唑部分作為雜芳基 的任何本發(fā)明的化合物例如可以1H互變異構體、或2H互變異構體、或甚至任何量的該兩種 互變異構體的混合物的形式存在，或含有三唑部分的任何本發(fā)明的化合物例如可以1H互 變異構體、或2H互變異構體、或4H互變異構體，或甚至任何量的所述1H、2H和4H互變異構 體的混合物的形式存在，即：
[0037] 本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物以單一互變異構體形式、或以所述互變異構體以任何 比例的任何混合物形式的所有可能的互變異構體。
[0038] 本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。將本發(fā)明的化合物的 同位素變體定義為其中至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同于自然界中通 常或主要發(fā)現的原子質量的原子替換的變體。可并入本發(fā)明的化合物中的同位素的實例 包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分別如 2H(氘），3H(氚），nC，13C，14C， 15N， 170，ls0,32P，33P， 33S，34S，35S，36S，lsF， 36Cl，S2Br，123I，124I，129I 和 1311。本發(fā)明的化合物的某些同 位素變體，例如，那些其中并入有一種或多種放射性同位素（如3H或 14C)的同位素變體可 用于藥物和/或基質組織分布研究。氚化的和碳-14(即14C)同位素因其易于制備和可檢 測性而是特別優(yōu)選的。此外，用同位素諸如氘取代可提供由于較大代謝穩(wěn)定性（例如，增加 的體內半衰期或減少的劑量要求）所產生的某些治療優(yōu)點，并因此在某些情況下可以是優(yōu) 選的。本發(fā)明的化合物的同位素變體通常可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)程序（例如 通過舉例說明的方法或通過下文實施例中描述的制劑使用合適試劑的適當的同位素變體） 來制備。
[0039]另外，本發(fā)明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定義為本發(fā)明的化合物的至 少一個氮被氧化。本發(fā)明包括所有這些可能的N-氧化物。
[0040] 此外，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物以單一多晶型體的形式、或以多于一種的多晶 型體以任何比例的混合物的形式的所有可能的結晶形式或多晶型體。
[0041] 本發(fā)明的化合物可以水合物或溶劑化物的形式存在，其中本發(fā)明的化合物含有極 性溶劑（尤其是例如水，甲醇或乙醇）作為化合物晶格的結構要素。極性溶劑（尤其是水） 的量可以化學計量比或非化學計量比存在。在化學計量溶劑化物（例如水合物）的情況下， 可能分別是半（hemi-)、半（semi-)、單、倍半、二、三、四、五等溶劑化物或水合物。本發(fā)明包 括所有這些水合物或溶劑化物。
[0042] 本發(fā)明還涉及本文所公開的化合物的可用形式，例如代謝物，水合物，溶劑化物， 前體藥物，鹽（特別是藥學上可接受的鹽），體內可水解的酯和共沉淀物。
[0043] 術語"藥學上可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機或有機酸加成 鹽。例如，參見 S.M. Berge 等人，"Pharmaceutical Salts, "J. Pharm. Sci. 1977，66， l-19〇
[0044] 本發(fā)明的化合物的合適的藥學上可接受的鹽可以是，例如，如在鏈中或在環(huán)中帶 有氮原子的具有足夠堿性的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽，如與無機酸形成的酸加成鹽，所 述無機酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，焦硫酸（bisulfuric acid)，磷酸或硝酸；或與 有機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸例如甲酸，乙酸，乙酰乙酸，丙酮酸，三氟乙酸，丙酸，丁 酸，己酸，庚酸，十一烷酸，月桂酸，苯甲酸，水楊酸，2- (4-羥基苯甲?；┍郊姿?，樟腦酸， 肉桂酸，環(huán)戊燒丙酸，二葡糖酸（digluconic acid)，3_羥基-2-萘甲酸，煙酸，撲酸（pamoic acid)，果膠酯酸，過硫酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，2-羥基乙磺酸，衣康酸，氨基磺酸， 三氟甲磺酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，2-萘磺酸，萘二磺酸，樟 腦磺酸，檸檬酸，酒石酸，硬脂酸，乳酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，己二酸，藻酸，馬來 酸，富馬酸，D-葡糖酸，扁桃酸，抗壞血酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，天冬氨酸，磺基水楊酸，半硫 酸（hemisulfuric acid)或硫氛酸。
[0045] 此外，本發(fā)明的化合物的具有足夠酸性的另一合適的藥學上可接受的鹽是堿金屬 鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或用提供生理上可接受的陽離子 的有機堿形成的鹽，例如用以下形成的鹽：N-甲基葡糖胺，二甲基葡糖胺，乙基葡糖胺，賴 氨酸，二環(huán)己基胺，1，6-己二胺，乙醇胺，葡糖胺，肌氨酸，絲氨醇，三羥基甲基氨基甲烷，氨 基丙二醇，sovak堿，1-氨基-2, 3, 4-丁三醇。此外，堿性含氮基團可以用以下的試劑季銨 化：例如低級烷基鹵化物，如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基 酯，如硫酸二甲酯，硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，如癸基，月桂基，肉 豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基溴化物及其他。
[0046]本領域技術人員將進一步認識到，要求保護的化合物的酸加成鹽可以通過多種已 知方法的任一種使所述化合物與合適的無機酸或有機酸反應來制備?？蛇x地，本發(fā)明的酸 性化合物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽可以通過多種已知的方法使本發(fā)明的化合物與合適的 堿反應來制備。
[0047]本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物以單一的鹽的形式、或以所述鹽以任何比例的任何混 合物的形式的所有可能的鹽。
[0048] 如本文所用，將術語"體內可水解的酯"理解為意指含有羧基或羥基的本發(fā)明的化 合物的體內可水解的酯，例如，在人或動物體內水解產生母體酸或母體醇的藥學上可接受 的酯。對于羧基的合適的藥學上可接受的酯包括例如烷基、環(huán)烷基和任選取代的苯基烷基， 尤其是芐基酯，c「c6烷氧基甲基酯（例如甲氧基甲基酯），(^-(：6烷酰氧基甲基酯（例如特戊 酰氧基甲基酯），酞基酯，(：3-(：8環(huán)烷氧基-羰氧基-Ci-Q烷基酯（例如1-環(huán)己基羰基氧基 乙基酯）；1，3-二氧雜環(huán)戊稀-2-羰基甲基酯（l，3-dioxolen-2-〇nylmethyl ester)，例如 5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-羰基甲基酯；和-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲 氧基羰基氧基乙基酯，并且可以在本發(fā)明的化合物中的任何羧基處形成。
[0049]含有羥基的本發(fā)明的化合物的體內可水解的酯包括無機酯如磷酸酯和[a]_酰 氧基烷基醚和由于酯在體內水解而分解產生母體羥基的相關化合物。[a]-酰氧基烷基醚 的實例包括乙酰氧基甲氧基和2, 2-二甲基丙酰氧基甲氧基。對于羥基的形成體內可水解 的酯的基團的選擇包括烷?；?，苯甲酰基，苯基乙?；腿〈谋郊柞；腿〈谋交??；檠趸驶ㄒ援a生碳酸烷基酯），二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基）-N-烷 基氨基甲?；ㄒ援a生氨基甲酸酯），二烷基氨基乙?；汪然阴；１景l(fā)明涵蓋所有這 樣的酯。
[0050] 已令人驚訝地發(fā)現本發(fā)明的化合物有效地抑制Mps-1激酶，且因此可用于治療或 預防以下疾?。菏Э氐募毎L、增殖和/或存活、不當的細胞免疫反應或不當的細胞炎癥 反應的疾病，或伴有失控的細胞生長、增殖和/或存活、不當的細胞免疫反應或不當的細胞 炎癥反應的疾病，特別是其中所述失控的細胞生長、增殖和/或存活、不當的細胞免疫反應 或不當的細胞炎癥反應是通過Mps-1激酶介導的，例如血液腫瘤、實體腫瘤和/或其轉移， 例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦腫瘤和腦轉移的頭和頸部腫瘤、包 括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦 科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤和/或其轉 移。
[0051] 因此，同上的式（A)、（B)和（C)的化合物作為治療劑預期是有價值的。
[0052] 因此，在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療或預防疾病的同上的式（A)、（B) 或（C)的化合物、或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽（特別 是其藥學上可接受的鹽）或它們的混合物。
[0053] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供在需要此類治療的患者中治療與增強的失控增 殖性細胞過程有關的病癥的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效量的同上的式（A)、 (B)或（C)的化合物。
[0054] 如本文通篇所述的術語"治療（treating) "或"治療（treatment) "是以照常使用 的，例如，管理或護理受試者以達到對抗、緩解、減少、減輕、改善疾病或病癥（如癌瘤）的情 況的目的。
[0055] 術語"受試者"或"患者"包括有機體，其能夠患有細胞增殖性病癥或可另外從對 本發(fā)明的化合物的給藥受益的有機體，例如人類和非人類動物。優(yōu)選的人類包括患有或易 于患有如本文所述的細胞增殖性病癥或相關病況的人類患者。術語"非人類動物"包括脊 椎動物，例如哺乳動物，如非人類的靈長類動物、綿羊、牛、狗、貓和嚙齒類動物，例如小鼠， 和非哺乳動物，如雞、兩棲動物、爬行動物等。
[0056] 術語"細胞增殖性病癥"或"與增強的失控增殖性細胞過程有關的病癥"包括涉及 不期望的或失控的細胞增殖的病癥。本發(fā)明的化合物可用于預防、抑制、阻斷、減少、降低、 控制等細胞增殖和/或細胞分裂和/或產生細胞凋亡。該方法包括向需要其的受試者（包 括哺乳動物，包括人類）給藥一定量的有效治療或預防病癥的本發(fā)明的化合物、或其藥學 上可接受的鹽、異構體、多晶型體、代謝物、水合物或溶劑化物。
[0057] 在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療或預防疾病的式（A)、（B)或（C)的 化合物、或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽（特別是其藥學 上可接受的鹽）、或它們的混合物，其中