專(zhuān)利名稱(chēng)：生產(chǎn)3－苯基(硫代)尿嘧啶和二硫代尿嘧啶的方法
專(zhuān)利說(shuō)明生產(chǎn)3-苯基(硫代)尿嘧啶和二硫代尿嘧啶的方法 本發(fā)明涉及制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法
其中的變量分別定義如下 R1為氫、C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基、苯基-C1-C4烷基或氨基； R2和R3分別獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基或C3-C6鹵代炔基； X1、X2和X3分別獨(dú)立地為氧或硫； Ar為苯基，它可以被部分或全部鹵代和/或攜有1-3個(gè)選自氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)， A為衍生自伯或仲胺或NH2的基團(tuán)。
在WO 04/056785中公開(kāi)了這樣的苯基尿嘧啶化合物，即在苯基環(huán)上在相對(duì)于尿嘧啶環(huán)的間位上攜有雜環(huán)或不飽和酯、硫酯或酰胺基團(tuán)，這些基團(tuán)經(jīng)由氧或硫原子與苯環(huán)連接。
WO 01/83459中公開(kāi)了通式I的3-苯基尿嘧啶及相應(yīng)的硫代-和二硫代尿嘧啶化合物。
它們可以根據(jù)WO 01/83459中所公開(kāi)的下列方法A-C進(jìn)行制備。
在下列流程A-C中，變量Ar和A分別如上所定義，Hal為鹵素，且Q為任選取代的雜環(huán)。
方法A 根據(jù)路線(xiàn)A，在N，N-羰基二咪唑(CDI)存在下，將取代的苯甲酸與取代的硫酸二酰胺縮合，或者將羧酸轉(zhuǎn)化為其酰氯，并且隨后將酰氯與硫酸二酰胺反應(yīng)
上述方法的缺點(diǎn)是所采用的苯甲酸只能通過(guò)相應(yīng)的成鹽反應(yīng)用三溴化硼裂解前體酯得到。另外，與硫酸二酰胺的縮合的收率只有16-45％。通過(guò)預(yù)先制備的酰氯的迂回反應(yīng)途徑也導(dǎo)致目標(biāo)苯甲酰硫酸二酰胺的收率只有26％。
方法B 根據(jù)下列路線(xiàn)B，用尿嘧啶、硫代尿嘧啶或二硫代尿嘧啶基團(tuán)置換鹵素原子
方法B的缺點(diǎn)是開(kāi)始時(shí)使用的鹵代芳烴必須通過(guò)采用Sandmeyer反應(yīng)的復(fù)雜的方法進(jìn)行制備。另外，當(dāng)Ar上存在另外的鹵素取代基時(shí)，鹵素基團(tuán)的反應(yīng)的選擇性也是令人不滿(mǎn)意的。
方法C 根據(jù)路線(xiàn)C，使苯胺化合物與嗪酮反應(yīng)，隨后在堿存在下將3-苯基尿嘧啶烷基化
其中R29＝烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、 鏈烯基、鹵代鏈烯基或炔基， 其缺點(diǎn)是開(kāi)始時(shí)使用的嗪酮必須通過(guò)下列復(fù)雜的方式制備使氨基丁烯酯與二烷基氨甲酰氯反應(yīng)，隨后與磷酰氯、五氯化磷或草酰氯環(huán)合。由于采用的原料和反應(yīng)步驟等原因，上述方法同樣不夠經(jīng)濟(jì)。
所以，本發(fā)明的目的是提供制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，它以高收率和高純度的方法制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，并克服了上面所列出的現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供簡(jiǎn)單易行的式II氨基甲酸酯的制備方法，它提供高收率和高純度的式II氨基甲酸酯。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，它另外包括制備式II氨基甲酸酯的方法。
申請(qǐng)人:令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)下列方法可以達(dá)到上述目的 使式II氨基甲酸酯
其中變量X1、X3、Ar和A分別如上文所定義，且 L1為可親核置換的離去基團(tuán)； 與式III的烯胺反應(yīng)
其中變量X2、R1、R2和R3分別如上文所定義，且 L2為可親核置換的離去基團(tuán)。
所以，本發(fā)明提供了制備如上所定義的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，它包括使式II的氨基甲酸酯與式III的烯胺反應(yīng)。
式II的氨基甲酸酯自身可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of organic chemistry]，E5，1985，第972-980頁(yè)，和VIII，第655頁(yè)和XI第二章，第10頁(yè)；J.B.Press等，J.Het.Chem.，23，6，1986，第1821-1828頁(yè)；I.Vanthey等，Tetrahedron Lett.41，33，2000，第6347-6350頁(yè)；M.Belley等，Synlett，2，2001，第222-225頁(yè))，自下列反應(yīng)制備使式IV的胺
(其中X3、Ar和A分別如上文所定義)與式V化合物反應(yīng)
其中X1和L1分別如上文所定義，且L3為可親核置換的離去基團(tuán)。
因此，本發(fā)明的方法優(yōu)選包括通過(guò)上述途徑提供式II的氨基甲酸酯。
式II的氨基甲酸酯為新的化合物，在本發(fā)明的方法中同樣構(gòu)成作為原料或中間體的本發(fā)明目標(biāo)的一部分。
在取代基R1-R3、Ar和A的定義中指明的或者作為苯環(huán)取代基的有機(jī)分子結(jié)構(gòu)部分，如定義鹵素一樣，構(gòu)成了各單獨(dú)基團(tuán)成員的每一集合的共同術(shù)語(yǔ)，表達(dá)式Cn-Cm指明了分子式中可能存在的碳原子的數(shù)目。所有的烴鏈，即所有的烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、二烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、鏈烯基氧基、鹵代鏈烯基氧基、炔基、鹵代炔基、炔基氧基、鹵代炔基氧基、烷氧基烷氧基和烷硫基烷氧基，可以是直鏈或是支化的。除非另有說(shuō)明，鹵素取代的取代基優(yōu)選具有1-5個(gè)相同或不同的鹵素原子。在任何情況下，鹵素的定義均為氟、氯、溴或碘。
定義的實(shí)例包括 -C1-C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基； -C1-C6烷基如上所定義的C1-C4烷基，還有，例如，正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-3-甲基丙基； -C1-C4烷基羰基例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基或1，1-二甲基乙基羰基； -C3-C8環(huán)烷基和C3-C8環(huán)烷氧基的環(huán)烷基結(jié)構(gòu)部分例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基； -C3-C8環(huán)烯基例如環(huán)丙烯-1-基、環(huán)丙烯-2-基、環(huán)丁烯-1-基、環(huán)丁烯-2-基、環(huán)戊烯-1-基、環(huán)戊-2-烯-1-基、環(huán)戊-2，4-二烯-1-基、環(huán)己烯-1-基、環(huán)己-2-烯-1-基、環(huán)己-3-烯-1-基；環(huán)庚烯-1-基、環(huán)庚-2-烯-1-基、環(huán)庚-3-烯-1-基、環(huán)辛烯-1-基、環(huán)辛-2-烯-1-基、環(huán)辛-3-烯-1-基、環(huán)辛-4-烯-1-基； -3-6元雜環(huán)基飽和的、部分飽和的或芳族3-、4-、5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，它包含選自氧、硫、氮或NR6基團(tuán)的1-4個(gè)相同或不同的雜原子，其中R6為氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基，如果需要，可以適當(dāng)?shù)睾凶鳛榄h(huán)成員的1或2個(gè)羰基或硫代羰基，并可以通過(guò)C或N相連接 例如2環(huán)氧乙基、2-氧雜環(huán)丁基、3-氧雜環(huán)丁基、2-氮丙啶基、3-硫雜環(huán)乙基、1-氮雜環(huán)丁二烯基、2-氮雜環(huán)丁二烯基， 例如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡唑-3-基、四氫吡唑-4-基、四氫異唑-3-基、四氫異唑-4-基、四氫異唑-5-基、1，2-氧雜硫雜戊環(huán)-3-基、1，2-氧雜硫雜戊環(huán)-4-基、1，2-氧雜硫雜戊環(huán)-5-基、四氫異噻唑-3-基、四氫異噻唑-4-基、四氫異噻唑-5-基、1，2-二硫雜戊環(huán)-3-基、1，2-二硫雜戊環(huán)-4-基、四氫咪唑-2-基、四氫咪唑-4-基、四氫唑-2-基、四氫唑-4-基、四氫唑-5-基、四氫噻唑-2-基、四氫噻唑-4-基、四氫噻唑-5-基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、1，3-氧雜硫雜戊環(huán)-2-基、1，3-氧雜硫雜戊環(huán)-4-基、1，3-氧雜硫雜戊環(huán)-5-基、1，3-二硫雜戊環(huán)-2-基、1，3-二硫雜戊環(huán)-4-基、1，3，2-二氧雜硫雜戊環(huán)-4-基； 例如四氫吡咯-1-基、四氫吡唑-1-基、四氫異唑-2-基、四氫異噻唑-2-基、四氫咪唑-1-基、四氫唑-3-基、四氫噻唑-3-基； 例如2，3-二氫呋喃-2-基、2，3-二氫呋喃-3-基、2，5-二氫呋喃-2-基、2，5-二氫呋喃-3-基、4，5-二氫呋喃-2-基、4，5-二氫呋喃-3-基、2，3-二氫噻吩-2-基、2，3-二氫噻吩-3-基、2，5-二氫噻吩-2-基、2，5-二氫噻吩-3-基、4，5-二氫噻吩-2-基、4，5-二氫噻吩-3-基、2，3-二氫-1H-吡咯-2-基、2，3-二氫-1H-吡咯-3-基、2，5-二氫-1H-吡咯-2-基、2，5-二氫-1H-吡咯-3-基、4，5-二氫-1H-吡咯-2-基、4，5-二氫-1H-吡咯-3-基、3，4-二氫-2H-吡咯-2-基、3，4-二氫-2H-吡咯-3-基、3，4-二氫-5H-吡咯-2-基、3，4-二氫-5H-吡咯-3-基、4，5-二氫-1H-吡唑-3-基、4，5-二氫-1H-吡唑-4-基、4，5-二氫-1H-吡唑-5-基、2，5-二氫-1H-吡唑-3-基、2，5-二氫-1H-吡唑-4-基、2，5-二氫-1H-吡唑-5-基、4，5-二氫異唑-3-基、4，5-二氫異唑-4-基、4，5-二氫異唑-5-基、2，5-二氫異唑-3-基、2，5-二氫異唑-4-基、2，5-二氫異唑-5-基、2，3-二氫異唑-3-基、2，3-二氫異唑-4-基、2，3-二氫異唑-5-基、4，5-二氫異噻唑-3-基、4，5-二氫異噻唑-4-基、4，5-二氫異噻唑-5-基、2，5-二氫異噻唑-3-基、2，5-二氫異噻唑-4-基、2，5-二氫異噻唑-5-基、2，3-二氫異噻唑-3-基、2，3-二氫異噻唑-4-基、2，3-二氫異噻唑-5-基、Δ3-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-基(dithiol-3-yl)、Δ3-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-4-基、Δ3-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-5-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、4，5-二氫-1H-咪唑-4-基、4，5-二氫-1H-咪唑-5-基、2，5-二氫-1H-咪唑-2-基、2，5-二氫-1H-咪唑-4-基、2，5-二氫-1H-咪唑-5-基、2，3-二氫-1H-咪唑-2-基、2，3-二氫-1H-咪唑-4-基、4，5-二氫唑-2-基、4，5-二氫唑-4-基、4，5-二氫唑-5-基、2，5-二氫唑-2-基、2，5-二氫唑-4-基、2，5-二氫唑-5-基、2，3-二氫-唑-2-基、2，3-二氫唑-4-基、2，3-二氫唑-5-基、4，5-二氫噻唑-2-基、4，5-二氫噻唑-4-基、4，5-二氫噻唑-5-基、2，5-二氫噻唑-2-基、2，5-二氫噻唑-4-基、2，5-二氫噻唑-5-基、2，3-二氫噻唑-2-基、2，3-二氫噻唑-4-基、2，3-二氫噻唑-5-基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、1，3-二硫雜環(huán)戊烯-2-基、1，3-二硫雜環(huán)戊烯-4-基、1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烯-2-基、1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烯-4-基、1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烯-5-基、1，2，3-Δ2-二唑啉-4-基、1，2，3-Δ2-二唑啉-5-基、1，2，4-Δ4-二唑啉-3-基、1，2，4-Δ4-二唑啉-5-基、1，2，4-Δ2-二唑啉-3-基、1，2，4-Δ2-二唑啉-5-基、1，2，4-Δ3-二唑啉-3-基、1，2，4-Δ3-二唑啉-5-基、1，3，4-Δ2-二唑啉-2-基、1，3，4-Δ2-二唑啉-5-基、1，3，4-Δ3-二唑啉-2-基、1，3，4-二唑啉-2-基、1，2，4-Δ4-噻二唑啉-3-基、1，2，4-Δ4-噻二唑啉-5-基、1，2，4-Δ3-噻二唑啉-3-基、1，2，4-Δ3-噻二唑啉-5-基、1，2，4-Δ2-噻二唑啉-3-基、1，2，4-Δ2-噻二唑啉-5-基、1，3，4-Δ2-噻二唑啉-2-基、1，3，4-Δ2-噻二唑啉-5-基、1，3，4-Δ3-噻二唑啉-2-基、1，3，4-噻二唑啉-2-基、1，2，3-Δ2-三唑啉-4-基、1，2，3-Δ2-三唑啉-5-基、1，2，4-Δ2-三唑啉-3-基、1，2，4-Δ2-三唑啉-5-基、1，2，4-Δ3-三唑啉-3-基、1，2，4-Δ3-三唑啉-5-基、1，2，4-Δ1-三唑啉-2-基、1，2，4-三唑啉-3-基、3H-1，2，4-二噻唑-5-基、2H-1，3，4-二噻唑-5-基、2H-1，3，4-氧雜噻唑-5-基； 例如2，3-二氫-1H-吡咯-1-基、2，5-二氫-1H-吡咯-1-基、4，5-二氫-1H-吡唑-1-基、2，5-二氫-1H-吡唑-1-基、2，3-二氫-1H-吡唑-1-基、2，5-二氫異唑-2-基、2，3-二氫異唑-2-基、2，5-二氫異噻唑-2-基、2，3-二氫異唑-2-基、4，5-二氫-1H-咪唑-1-基、2，5-二氫-1H-咪唑-1-基、2，3-二氫-1H-咪唑-1-基、2，3-二氫唑-3-基、2，3-二氫噻唑-3-基、1，2，4-Δ4-二唑啉-2-基、1，2，4-Δ2-二唑啉-4-基、1，2，4-Δ3-二唑啉-2-基、1，3，4-Δ2-二唑啉-4-基、1，2，4-Δ5-噻二唑啉-2-基、1，2，4-Δ3-噻二唑啉-2-基、1，2，4-Δ2-噻二唑啉-4-基、1，3，4-Δ2-噻二唑啉-4-基、1，2，3-Δ2-三唑啉-1-基、1，2，4-Δ2-三唑啉-1-基、1，2，4-Δ2-三唑啉-4-基、1，2，4-Δ3-三唑啉-1-基、1，2，4-Δ1-三唑啉-4-基； 例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1，2，3-二唑-4-基、1，2，3-二唑-5-基、1，2，4-二唑-3-基、1，2，4-二唑-5-基、1，3，4-二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基； 例如吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、四唑-1-基； 例如四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫噻喃-2-基、四氫噻喃-3-基、四氫噻喃-4-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基、1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-基、1，3-二噻烷-2-基、1，3-二噻烷-4-基、1，3-二噻烷-5-基、1，4-二噻烷-2-基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷-2-基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷-4-基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷-5-基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷-6-基、1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基、1，4-氧硫雜環(huán)己烷-3-基、1，2-二硫雜環(huán)己烷-3-基、1，2-二硫雜環(huán)己烷-4-基、六氫嘧啶-2-基、六氫嘧啶-4-基、六氫嘧啶-5-基、六氫吡嗪-2-基、六氫噠嗪-3-基、六氫噠嗪-4-基、四氫-1，3-嗪-2-基、四氫-1，3-嗪-4-基、四氫-1，3-嗪-5-基、四氫-1，3-嗪-6-基、四氫-1，3-噻嗪-2-基、四氫-1，3-噻嗪-4-基、四氫-1，3-噻嗪-5-基、四氫-1，3-噻嗪-6-基、四氫-1，4-噻嗪-2-基、四氫-1，4-噻嗪-3-基、四氫-1，4-嗪-2-基、四氫-1，4-嗪-3-基、四氫-1，2-嗪-3-基、四氫-1，2-嗪-4-基、四氫-1，2-嗪-5-基、四氫-1，2-嗪-6-基； 例如哌啶-1-基、六氫嘧啶-1-基、六氫吡嗪-1-基、六氫噠嗪-1-基、四氫-1，3-嗪-3-基、四氫-1，3-噻嗪-3-基、四氫-1，4-噻嗪-4-基、四氫-1，4-嗪-4-基、四氫-1，2-嗪-2-基； 例如2H-3，4-二氫吡喃-6-基、2H-3，4-二氫吡喃-5-基、2H-3，4-二氫吡喃-4-基、2H-3，4-二氫吡喃-3-基、2H-3，4-二氫吡喃-2-基、2H-3，4-二氫吡喃-6-基、2H-3，4-二氫噻喃-5-基、2H-3，4-二氫噻喃-4-基、2H-3，4-二氫吡喃-3-基、2H-3，4-二氫吡喃-2-基、1，2，3，4-四氫吡啶-6-基、1，2，3，4-四氫吡啶-5-基、1，2，3，4-四氫吡啶-4-基、1，2，3，4-四氫吡啶-3-基、1，2，3，4-四氫吡啶-2-基、2H-5，6-二氫吡喃-2-基、2H-5，6-二氫吡喃-3-基、2H-5，6-二氫吡喃-4-基、2H-5，6-二氫吡喃-5-基、2H-5，6-二氫吡喃-6-基、2H-5，6-二氫噻喃-2-基、2H-5，6-二氫噻喃-3-基、2H-5，6-二氫噻喃-4-基、2H-5，6-二氫噻喃-5-基、2H-5，6-二氫噻喃-6-基、1，2，5，6-四氫吡啶-2-基、1，2，5，6-四氫吡啶-3-基、1，2，5，6-四氫吡啶-4-基、1，2，5，6-四氫吡啶-5-基、1，2，5，6-四氫吡啶-6-基、2，3，4，5-四氫吡啶-2-基、2，3，4，5-四氫吡啶-3-基、2，3，4，5-四氫吡啶-4-基、2，3，4，5-四氫吡啶-5-基、2，3，4，5-四氫吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1，4-二氫吡啶-2-基、1，4-二氫吡啶-3-基、1，4-二氫吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2-二氫吡啶-2-基、1，2-二氫吡啶-3-基、1，2-二氫吡啶-4-基、1，2-二氫吡啶-5-基、1，2-二氫吡啶-6-基、3，4-二氫吡啶-2-基、3，4-二氫吡啶-3-基、3，4-二氫吡啶-4-基、3，4-二氫吡啶-5-基、3，4-二氫吡啶-6-基、2，5-二氫吡啶-2-基、2，5-二氫吡啶-3-基、2，5-二氫吡啶-4-基、2，5-二氫吡啶-5-基、2，5-二氫吡啶-6-基、2，3-二氫吡啶-2-基、2，3-二氫吡啶-3-基、2，3-二氫吡啶-4-基、2，3-二氫吡啶-5-基、2，3-二氫吡啶-6-基、2H-5，6-二氫-1，2-嗪-3-基、2H-5，6-二氫-1，2-嗪-4-基、2H-5，6-二氫-1，2-嗪-5-基、2H-5，6-二氫-1，2-嗪-6-基、2H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-3-基、2H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-4-基、2H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-5-基、2H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-6-基、4H-5，6-二氫-1，2-嗪-3-基、4H-5，6-二氫-1，2-嗪-4-基、4H-5，6-二氫-1，2-嗪-5-基、4H-5，6-二氫-1，2-嗪-6-基、4H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-3-基、4H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，6-二氫-1，2-嗪-3-基、2H-3，6-二氫-1，2-嗪-4-基、2H-3，6-二氫-1，2-嗪-5-基、2H-3，6-二氫-1，2-嗪-6-基、2H-3，6-二氫-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，6-二氫-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，6-二氫-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，6-二氫-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，4-二氫-1，2-嗪-3-基、2H-3，4-二氫-1，2-嗪-4-基、2H-3，4-二氫-1，2-嗪-5-基、2H-3，4-二氫-1，2-嗪-6-基、2H-3，4-二氫-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，4-二氫-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，4-二氫-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，4-二氫-1，2-噻嗪-6-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-3-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-4-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-5-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基、3，4，5，6-四氫噠嗪-3-基、3，4，5，6-四氫噠嗪-4-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-3-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-4-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-5-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-6-基、1，2，3，6-四氫噠嗪-3-基、1，2，3，6-四氫噠嗪-4-基、4H-5，6-二氫-1，3-嗪-2-基、4H-5，6-二氫-1，3-嗪-4-基、4H-5，6-二氫-1，3-嗪-5-基、4H-5，6-二氫-1，3-嗪-6-基、4H-5，6-二氫-1，3-噻嗪-2-基、4H-5，6-二氫-1，3-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氫-1，3-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氫-1，3-噻嗪-6-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-5-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-6-基、1，2，3，4-四氫吡嗪-2-基、1，2，3，4-四氫吡嗪-5-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-6-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-2-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-3-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-5-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，2-嗪-3-基、2H-1，2-嗪-4-基、2H-1，2-嗪-5-基、2H-1，2-嗪-6-基、2H-1，2-噻嗪-3-基、2H-1，2-噻嗪-4-基、2H-1，2-噻嗪-5-基、2H-1，2-噻嗪-6-基、4H-1，2-嗪-3-基、4H-1，2-嗪-4-基、4H-1，2-嗪-5-基、4H-1，2-嗪-6-基、4H-1，2-噻嗪-3-基、4H-1，2-噻嗪-4-基、4H-1，2-噻嗪-5-基、4H-1，2-噻嗪-6-基、6H-1，2-嗪-3-基、6H-1，2-嗪-4-基、6H-1，2-嗪-5-基、6H-1，2-嗪-6-基、6H-1，2-噻嗪-3-基、6H-1，2-噻嗪-4-基、6H-1，2-噻嗪-5-基、6H-1，2-噻嗪-6-基、2H-1，3-嗪-2-基、2H-1，3-嗪-4-基、2H-1，3-嗪-5-基、2H-1，3-嗪-6-基、2H-1，3-噻嗪-2-基、2H-1，3-噻嗪-4-基、2H-1，3-噻嗪-5-基、2H-1，3-噻嗪-6-基、4H-1，3-嗪-2-基、4H-1，3-嗪-4-基、4H-1，3-嗪-5-基、4H-1，3-嗪-6-基、4H-1，3-噻嗪-2-基、4H-1，3-噻嗪-4-基、4H-1，3-噻嗪-5-基、4H-1，3-噻嗪-6-基、6H-1，3-嗪-2-基、6H-1，3-嗪-4-基、6H-1，3-嗪-5-基、6H-1，3-嗪-6-基、6H-1，3-噻嗪-2-基、6H-1，3-嗪-4-基、6H-1，3-嗪-5-基、6H-1，3-噻嗪-6-基、2H-1，4-嗪-2-基、2H-1，4-嗪-3-基、2H-1，4-嗪-5-基、2H-1，4-嗪-6-基、2H-1，4-噻嗪-2-基、2H-1，4-噻嗪-3-基、2H-1，4-噻嗪-5-基、2H-1，4-噻嗪-6-基、4H-1，4-嗪-2-基、4H-1，4-嗪-3-基、4H-1，4-噻嗪-2-基、4H-1，4-噻嗪-3-基、1，4-二氫噠嗪-3-基、1，4-二氫噠嗪-4-基、1，4-二氫噠嗪-5-基、1，4-二氫噠嗪-6-基、1，4-二氫吡嗪-2-基、1，2-二氫吡嗪-2-基、1，2-二氫吡嗪-3-基、1，2-二氫吡嗪-5-基、1，2-二氫吡嗪-6-基、1，4-二氫嘧啶-2-基、1，4-二氫嘧啶-4-基、1，4-二氫嘧啶-5-基、1，4-二氫嘧啶-6-基、3，4-二氫嘧啶-2-基、3，4-二氫嘧啶-4-基、3，4-二氫嘧啶-5-基或3，4-二氫嘧啶-6-基； 例如1，2，3，4-四氫吡啶-1-基、1，2，5，6-四氫吡啶-1-基、1，4-二氫吡啶-1-基、1，2-二氫吡啶-1-基、2H-5，6-二氫-1，2-嗪-2-基、2H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，6-二氫-1，2-嗪-2-基、2H-3，6-二氫-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，4-二氫-1，2-嗪-2-基、2H-3，4-二氫-1，2-噻嗪-2-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-2-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-1-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-2-基、1，2，3，6-四氫噠嗪-1-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-3-基、1，2，3，4-四氫吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-1-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-3-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-4-基、2H-1，2-嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4-嗪-4-基、4H-1，4-噻嗪-4-基、1，4-二氫噠嗪-1-基、1，4-二氫吡嗪-1-基、1，2-二氫吡嗪-1-基、1，4-二氫嘧啶-1-基或3，4-二氫嘧啶-3-基； 例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，4，5-四嗪-3-基； -C3-C6鏈烯基例如1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基； -C2-C6鏈烯基如上所定義的C3-C6鏈烯基和乙烯基， -C3-C6炔基例如1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二-甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基； -C2-C6炔基如上所定義的C3-C6炔基和乙炔基； -C1-C4鹵代烷基如上所定義的C1-C4烷基，它可以部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代，即，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代氟甲基、二氯代氟甲基、氯代二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基； -C1-C6鹵代烷基如上所定義的C1-C4鹵代烷基，并且，例如，5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基和十二氟己基； -C2-C6鹵代鏈烯基以及C2-C6鹵代鏈烯基氧基的鹵代鏈烯基結(jié)構(gòu)部分如上所定義的C2-C6鏈烯基，它可以部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代，例如2-氯代乙烯基、2-氯代烯丙基、3-氯代烯丙基、2，3-二氯代烯丙基、3，3-二氯代烯丙基、2，3，3-三氯代烯丙基、2，3-二氯代丁-2-烯基、2-溴乙烯基、2-溴烯丙基、3-溴烯丙基、2，3-二溴烯丙基、3，3-二溴烯丙基、2，3，3-三溴烯丙基或2，3-二溴丁-2-烯基； -C3-C6鹵代炔基和C3-C6鹵代炔基氧基的鹵代炔基部分如上所定義的C3-C6炔基，它可以部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代，例如1，1-二氟丙-2炔-1-基、3-碘丙-2炔-1-基、4-氟丁-2炔-1-基、4-氯代丁-2炔-1-基、1，1-二氟丁-2炔-1-基、4-碘丁-3炔-1-基、5-氟戊-3炔-1-基、5-碘戊-4炔-1-基、6-氟己-4炔-1-基或6-碘己-5炔-1-基； -C1-C4氰基烷基例如氰基甲基、1氰基乙-1-基、2氰基乙-1-基、1氰基丙-1-基、2氰基丙-1-基、3氰基丙-1-基、1氰基丙-2-基、2氰基丙-2-基、1氰基丁-1-基、2氰基丁-1-基、3氰基丁-1-基、4氰基丁-1-基、1氰基丁-2-基、2氰基丁-2-基、1氰基丁-3-基、2氰基丁-3-基、1氰基-2-甲基丙-3-基、2氰基-2-甲基丙-3-基、3氰基-2-甲基丙-3-基和2氰基甲基丙-2-基； -C1-C6氰基烷基和C1-C6氰基烷氧基的氰基烷基結(jié)構(gòu)部分如上所定義的C1-C4氰基烷基和5氰基戊基、6氰基己基； -C1-C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基和1，1-二甲基乙氧基； -C1-C6烷氧基如上所定義的C1-C4烷氧基，和，例如，戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲氧基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基； -C2-C6鏈烯基氧基例如乙烯-1-基氧基、乙烯-2-基氧基、丙-1-烯-1-基氧基、丙-2-烯-1-基氧基、1-甲基乙烯基氧基、丁烯-1-基氧基、丁烯-2-基氧基、丁烯-3-基氧基、1-甲基丙-1-烯-1-基氧基、2-甲基丙-1-烯-1-基氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-甲基丙-2-烯-1-基氧基、戊烯-1-基氧基、戊烯-2-基氧基、戊烯-3-基氧基、戊烯-4-基氧基、1-甲基丁-1-烯-1-基氧基、2-甲基丁-1-烯-1-基氧基、3-甲基丁-1-烯-1-基氧基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基、2-甲基丁-2-烯-1-基氧基、3-甲基丁-2-烯-1-基氧基、1-甲基丁-3-烯-1-基氧基、2-甲基丁-3-烯-1-基氧基、3-甲基丁-3-烯-1-基氧基、1，1-二甲基丙-2-烯-1-基氧基、1，2-二甲基丙-1-烯-1-基氧基、1，2-二甲基丙-2-烯-1-基氧基、1-乙基丙-1-烯-2-基氧基、1-乙基丙-2-烯-1-基氧基、己-1-烯-1-基氧基、己-2-烯-1-基氧基、己-3-烯-1-基氧基、己-4-烯-1-基氧基、己-5-烯-1-基氧基、1-甲基戊-1-烯-1-基氧基、2-甲基戊-1-烯-1-基氧基、3-甲基戊-1-烯-1-基氧基、4-甲基戊-1-烯-1-基氧基、1-甲基戊-2-烯-1-基氧基、2-甲基戊-2-烯-1-基氧基、3-甲基戊-2-烯-1-基氧基、4-甲基戊-2-烯-1-基氧基、1-甲基戊-3-烯-1-基氧基、2-甲基戊-3-烯-1-基氧基、3-甲基戊-3-烯-1-基氧基、4-甲基戊-3-烯-1-基氧基、1-甲基戊-4-烯-1-基氧基、2-甲基戊-4-烯-1-基氧基、3-甲基戊-4-烯-1-基氧基、4-甲基戊-4-烯-1-基氧基、1，1-二甲基丁-2-烯-1-基氧基、1，1-二甲基丁-3-烯-1-基氧基、1，2-二甲基丁-1-烯-1-基氧基、1，2-二甲基丁-2-烯-1-基氧基、1，2-二甲基丁-3-烯-1-基氧基、1，3-二甲基丁-1-烯-1-基氧基、1，3-二甲基丁-2-烯-1-基氧基、1，3-二甲基丁-3-烯-1-基氧基、2，2-二甲基丁-3-烯-1-基氧基、2，3-二甲基丁-1-烯-1-基氧基、2，3-二甲基丁-2-烯-1-基氧基、2，3-二甲基丁-3-烯-1-基氧基、3，3-二甲基丁-1-烯-1-基氧基、3，3-二甲基丁-2-烯-1-基氧基、1-乙基丁-1-烯-1-基氧基、1-乙基丁-2-烯-1-基氧基、1-乙基丁-3-烯-1-基氧基、2-乙基丁-1-烯-1-基氧基、2-乙基丁-2-烯-1-基氧基、2-乙基丁-3-烯-1-基氧基、1，1，2-三甲基丙-2-烯-1-基氧基、1-乙基-1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、1-乙基-2-甲基丙-1-烯-1-基氧基和1-乙基-2-甲基丙-2-烯-1-基氧基； -C3-C6炔基氧基例如丙-1炔-1-基氧基、丙-2炔-1-基氧基、丁-1炔-1-基氧基、丁-1炔-3-基氧基、丁-1炔-4-基氧基、丁-2炔-1-基氧基、戊-1炔-1-基氧基、戊-1炔-3-基氧基、戊-1炔-4-基氧基、戊-1炔-5-基氧基、戊-2炔-1-基氧基、戊-2炔-4-基氧基、戊-2炔-5-基氧基、3-甲基丁-1炔-3-基氧基、3-甲基丁-1炔-4-基氧基、己-1炔-1-基氧基、己-1炔-3-基氧基、己-1炔-4-基氧基、己-1炔-5-基氧基、己-1炔-6-基氧基、己-2炔-1-基氧基、己-2炔-4-基氧基、己-2炔-5-基氧基、己-2炔-6-基氧基、己-3炔-1-基氧基、己-3炔-2-基氧基、3-甲基戊-1炔-1-基氧基、3-甲基戊-1炔-3-基氧基、3-甲基戊-1炔-4-基氧基、3-甲基戊-1炔-5-基氧基、4-甲基戊-1炔-1-基氧基、4-甲基戊-2炔-4-基氧基和4-甲基戊-2炔-5-基氧基； -C1-C4鹵代烷氧基如上所定義的C1-C4烷氧基，它可以部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代，即，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代二氟甲氧基、溴代二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴甲氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯代-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯代乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2，3-二氯丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基和九氟丁氧基； -C1-C6鹵代烷氧基如上所定義的C1-C4鹵代烷氧基，和例如5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-碘戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-碘己氧基和十二氟己氧基； -C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基被如上所定義的C1-C4烷氧基取代的C2-C4烷氧基，即，例如，2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(丙氧基)乙氧基、2-(1-甲基乙氧基)乙氧基、2-(丁氧基)乙氧基、2-(1-甲基丙氧基)乙氧基、2-(2-甲基丙氧基)乙氧基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙氧基、2-(甲氧基)丙氧基、2-(乙氧基)丙氧基、2-(丙氧基)丙氧基、2-(1-甲基乙氧基)丙氧基、2-(丁氧基)丙氧基、2-(1-甲基丙氧基)丙氧基、2-(2-甲基丙氧基)丙氧基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙氧基、3-(甲氧基)丙氧基、3-(乙氧基)丙氧基、3-(丙氧基)丙氧基、3-(1-甲基乙氧基)丙氧基、3-(丁氧基)丙氧基、3-(1-甲基丙氧基)丙氧基、3-(2-甲基丙氧基)丙氧基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丙氧基、2-(甲氧基)丁氧基、2-(乙氧基)丁氧基、2-(丙氧基)丁氧基、2-(1-甲基乙氧基)丁氧基、2-(丁氧基)丁氧基、2-(1-甲基丙氧基)丁氧基、2-(2-甲基丙氧基)丁氧基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁氧基、3-(甲氧基)丁氧基、3-(乙氧基)丁氧基、3-(丙氧基)丁氧基、3-(1-甲基乙氧基)丁氧基、3-(丁氧基)丁氧基、3-(1-甲基丙氧基)丁氧基、3-(2-甲基丙氧基)丁氧基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丁氧基、4-(甲氧基)丁氧基、4-(乙氧基)丁氧基、4-(丙氧基)丁氧基、4-(1-甲基乙氧基)丁氧基、4-(丁氧基)丁氧基、4-(1-甲基丙氧基)丁氧基、4-(2-甲基丙氧基)丁氧基和4-(1，1-二甲基乙氧基)丁氧基； -C1-C4烷氧基羰基例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基或1，1-二甲基乙氧基羰基； -C1-C4烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基和1，1-二甲基乙硫基； -C1-C6烷硫基如上所定義的C1-C4烷硫基，和，例如，戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、3，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，2，2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基； -C1-C4烷基亞磺酰基(C1-C4烷基-S(＝O)-)例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、丙基亞磺酰基、1-甲基乙基亞磺酰基、丁基亞磺?；?、1-甲基丙基亞磺?；?、2-甲基丙基亞磺?；?、1，1-二甲基乙基亞磺?；? -C1-C4烷基磺?；?C1-C4烷基-S(＝O)2-)例如甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺?；?、1-甲基乙基磺?；⒍』酋；?、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺?；?，1-二甲基乙基磺酰基； -C1-C4烷基氨基例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、1-甲基乙氨基、丁氨基、1-甲基丙氨基、2-甲基丙氨基、1，1-二甲基乙氨基； -二-(C1-C4烷基)氨基例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二(1-甲基乙基)氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二(1-甲基丙基)氨基、N，N-二-(2-甲基丙基)氨基、N，N-二-(1，1-二甲基乙基)氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-甲基氨基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-甲基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-丙基氨基、N-丁基-N-丙基氨基、N-(1-甲基丙基)-N-丙基氨基、N-(2-甲基丙基)-N-丙基氨基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-丙基氨基、N-丁基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基丙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基和N-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基； -(C1-C4烷基氨基)羰基例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、1-甲基乙基氨基羰基、丁基氨基羰基、1-甲基丙基氨基羰基、2-甲基丙基氨基羰基或1，1-二甲基乙基氨基羰基； -二-(C1-C4)烷基氨基羰基例如N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N，N-二-(1-甲基乙基)氨基羰基、N，N-二丙基氨基羰基、N，N-二丁基氨基羰基、N，N-二-(1-甲基丙基)氨基羰基、N，N-二-(2-甲基丙基)氨基羰基、N，N-二-(1，1-二甲基乙基)氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-丁基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-丙基氨基羰基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-丁基-N-乙基氨基羰基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-乙基-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-乙基-N-(1，1-二甲基乙基)氨基羰基、N-(1-甲基乙基)-N-丙基氨基羰基、N-丁基-N-丙基氨基羰基、N-(1-甲基丙基)-N-丙基氨基羰基、N-(2-甲基丙基)-N-丙基氨基羰基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-丙基氨基羰基、N-丁基-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-(1-甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-丁基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-丁基-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-丁基-N-(1，1-二甲基乙基)氨基羰基、N-(1-甲基丙基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基羰基或N-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基。
所有的苯環(huán)均優(yōu)選為未取代的或者攜有下列取代基1-3個(gè)鹵素原子和/或1個(gè)硝基、1個(gè)氰基和/或1或2個(gè)甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，變量R1、R2和R3(每一個(gè)分別或組合)如下所定義 R1為氫、C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基， 優(yōu)選氫或C1-C4烷基， 更優(yōu)選氫、甲基或乙基， 非常優(yōu)選甲基； 也優(yōu)選氫、氨基或C1-C4烷基， 更優(yōu)選氫、氨基、甲基或乙基， 非常優(yōu)選氨基或甲基； 也優(yōu)選氫、氨基或C1-C4烷基， 更優(yōu)選氫或氨基， 非常優(yōu)選氫； R2為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基， 更優(yōu)選氫、甲基、二氟甲基或三氟甲基， 非常優(yōu)選三氟甲基； R3為氫或C1-C4烷基， 更優(yōu)選氫。
在另一個(gè)優(yōu)選的本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，X1、X2和X3每一個(gè)均為氧。
指定的Ar基團(tuán)優(yōu)選為通式Ar-1基團(tuán)
其中 *代表Ar與C(X3)基團(tuán)之間的鍵； 其中X優(yōu)選為氧； **代表Ar與直接相鄰的氮原子之間的鍵；且 Ra、Rb、Rc和Rd分別獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基或C1-C4鹵代烷基。
在特別優(yōu)選的本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，變量Ra、Rb、Rc和Rd(每一個(gè)分別或組合)如下所定義 Ra為氫、鹵素或氰基， 特別優(yōu)選為氫、氟、氯或氰基， 更優(yōu)選為氫、氯或氰基， 非常優(yōu)選為氫或氯； Rb為氫； Rc為氫或鹵素， 特別優(yōu)選為氫、氟或氯， 更優(yōu)選為氫或氟， 非常優(yōu)選為氟； Rd為氫。
衍生自伯或仲胺的特定的A基團(tuán)通常為式-NR4R5，其中變量R4和R5分別獨(dú)立如下所定義 R4、R5為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基， 其中至少上述三個(gè)基團(tuán)可以被選自下列的基團(tuán)取代CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、甲?；1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、(C1-C4烷基氨基)羰基、(C1-C4-二烷基氨基)羰基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；3-C8環(huán)烷基，含有1-4個(gè)選自氧、硫、氮和NR6基團(tuán)的雜原子的3-6元雜環(huán)基， 其中R6為氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基；或者 苯基，它可以部分或全部被鹵素取代，和/或可以攜有1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)氨基、(C1-C4二烷基)氨基、三氟甲基磺?；?、甲?；駽1-C4烷基氧基羰基； C1-C6鹵代烷基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6鹵代炔基； C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)鏈烯基、含有1-4個(gè)選自氧、硫、氮和NR6基團(tuán)的雜原子的3-6元雜環(huán)基， 其中R6為氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基； 苯基或萘基； 其中，上述最后面的五個(gè)基團(tuán)(C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、3-6元雜環(huán)基、苯基和萘基)自身可以部分或全部被鹵素取代和/或可以攜有1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)氨基、(C1-C4-二烷基)氨基、三氟甲基磺?；?、甲?；?、C1-C4烷基氧基羰基或苯氧基；或者 R4和R5一起形成飽和的或部分不飽和的5-6元氮雜環(huán)，它可以含有1或2個(gè)羰基、硫代羰基和/或作為環(huán)成員的1或2個(gè)另外的選自選自O(shè)、S、N和NR6基團(tuán)的雜原子， 其中R6為氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基， 且它自身可以被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或C1-C4鹵代烷基所取代。
對(duì)于本發(fā)明的方法而言，當(dāng)A為式-NR4R5基團(tuán)時(shí)，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)它是特別有利的，其中R4和R5取代基分別獨(dú)立地為 氫或C1-C6烷基，所述烷基自身可以被選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、氰基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、苯基(它可以被1-3個(gè)選自鹵素或C1-C4烷氧基的基團(tuán)所取代)、呋喃基、噻吩基和1，3-二氧戊環(huán)基； 優(yōu)選為鹵素、氰基和C1-C4烷氧基； 非常優(yōu)選為鹵素。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，A為式-NR4R5基團(tuán)，其中取代基R4和R5分別獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，A為式-NR4R5基團(tuán)，其中 R4為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基， 特別優(yōu)選為氫或C1-C6烷基， 更優(yōu)選為C1-C6烷基， 非常優(yōu)選為甲基；且 R5為C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基， 特別優(yōu)選為C1-C6烷基， 更優(yōu)選為C1-C4烷基。
本發(fā)明方法的步驟可以在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)容器中間歇或連續(xù)地進(jìn)行。
在分步流程中，通常采用攪拌罐和攪拌反應(yīng)器。這些儀器通常裝配有適當(dāng)?shù)臒峤粨Q器或者用于除去反應(yīng)熱的冷卻套。
本發(fā)明反應(yīng)步驟同樣可以在適合該步驟的反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行，例如，在攪拌罐、攪拌罐組和管式反應(yīng)器中，優(yōu)選具有較低逆向混合的反應(yīng)器。
選擇溶劑或稀釋劑的量以使得反應(yīng)混合物在反應(yīng)過(guò)程中保持自由流動(dòng)狀態(tài)。
式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶通過(guò)下列方法制備使式II的氨基甲酸酯與式III的烯胺反應(yīng)
變量X1、X2、X3、R1、R2、R3以及Ar和A分別如上文所定義，且特別優(yōu)選為本說(shuō)明書(shū)優(yōu)選的定義。
L1為可親核置換的離去基團(tuán)， 優(yōu)選為C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基， 更優(yōu)選為C1-C6烷氧基。
L2為可親核置換的離去基團(tuán)； 優(yōu)選為C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、C1-C4烷硫基-C2C4烷氧基、C2-C6鏈烯基氧基、C2-C6鹵代鏈烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C3-C6鹵代炔基氧基、C3-C8環(huán)烷基氧基、C1-C6氰基烷氧基或芐基氧基， 它們自身可以在苯環(huán)上部分或全部被鹵素取代和/或被1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基； 優(yōu)選為C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、C2-C6鏈烯基氧基、C2-C6鹵代鏈烯基氧基、C3-C6炔基氧基或C3-C6鹵代炔基氧基； 更優(yōu)選為C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、C2-C6鏈烯基氧基或C3-C6炔基氧基； 非常優(yōu)選為C1-C6烷氧基。
式II的氨基甲酸酯與式III的烯胺的反應(yīng)通?？梢栽诟哂谑覝氐臏囟认逻M(jìn)行，例如自25℃-200℃，優(yōu)選自90℃-190℃，更優(yōu)選自100℃-140℃，該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中在堿存在下進(jìn)行(參見(jiàn)，例如，WO 99/31091)。
反應(yīng)壓力對(duì)本發(fā)明方法的完成為次要因素，例如，壓力的范圍在500毫巴-10巴之間。優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)壓力范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，即壓力范圍自0.9-1.2巴。
反應(yīng)所需要的所以時(shí)間通常在1小時(shí)到24小時(shí)之間，優(yōu)選在2小時(shí)到8小時(shí)之間。
反應(yīng)原則上可以直接進(jìn)行。然而，優(yōu)選式II氨基甲酸酯與式III烯胺的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在反應(yīng)條件下，原則上至少能部分溶解式II氨基甲酸酯和式III烯胺的所有溶劑都是適當(dāng)?shù)?，?yōu)選全部溶解。優(yōu)選的溶劑為極性質(zhì)子溶劑。
適當(dāng)?shù)娜軇橹鍩N類(lèi)，例如戊烷、己烷、環(huán)己烷以及C5-C8烴類(lèi)的混合物；芳族烴類(lèi)，例如甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯和對(duì)-二甲苯、鹵代烴類(lèi)(例如二氯甲烷、氯仿和氯苯)；醚類(lèi)，例如乙醚、二異丙基醚、叔-丁基甲基醚、二氧雜環(huán)己烷、二甘醇二甲醚、苯甲醚和四氫呋喃；腈類(lèi)，例如乙腈和丙腈；醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；羧酸酯，例如乙酸丁酯；以及二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；更優(yōu)選二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
也可以采用上述溶劑的混合物。
采用的堿通常為無(wú)機(jī)化合物(例如堿金屬和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣；堿金屬和堿土金屬氧化物，例如氧化鋰、氧化鈉、氧化鈣和氧化鎂；堿金屬和堿土金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣；堿金屬氨化物，例如氨化鋰、氨化鈉和氨化鉀；堿金屬和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣和碳酸銫，；還有堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉)、有機(jī)金屬化合物(尤其是堿金屬烷基化物，例如甲基鋰、丁基鋰和苯基鋰；堿金屬和堿土金屬烷氧化物，例如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀和二甲氧基鎂)和有機(jī)堿(例如叔胺，例如三甲基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺和N-甲基哌啶；吡啶；取代的吡啶，例如三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶和雙環(huán)胺)。特別優(yōu)選堿金屬和堿土金屬氫氧化物、堿金屬和堿土金屬碳酸鹽以及堿金屬和堿土金屬烷氧基化物。
通常采用過(guò)量的堿，更優(yōu)選采用相當(dāng)于式II氨基甲酸酯的1.1-3當(dāng)量的堿，它們也可以用作溶劑。最好加入堿平衡一段時(shí)間。
優(yōu)選采用相當(dāng)于氨基甲酸酯II的1.1-2.4當(dāng)量的堿，更優(yōu)選2.2-2.4當(dāng)量，非常優(yōu)選為2.3當(dāng)量。
反應(yīng)物通常以摩爾數(shù)相等的量相互反應(yīng)。最好是一種成分的量超過(guò)另一種成分的量。優(yōu)選采用化合物II和III的摩爾比的范圍為1.5∶1到1∶1.5，更優(yōu)選1∶1到1∶1.2，非常優(yōu)選為1∶1。
優(yōu)選部分除去在式II氨基甲酸酯與式III烯胺反應(yīng)過(guò)程中形成的化合物L(fēng)1-H和L2-H，尤其是當(dāng)化合物L(fēng)1-H和L2-H為C1-C4鏈烷醇(例如甲醇或乙醇)時(shí)。為此，如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，在化合物L(fēng)1-H和L2-H作為與溶劑的共沸物自反應(yīng)混合物中蒸餾出來(lái)的溫度和壓力下，反應(yīng)本身可以采用眾所周知的方法進(jìn)行。如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，可以向混合物中引入新鮮溶劑作為補(bǔ)充，或者可任選地蒸餾除去化合物L(fēng)1-H和L2-H后，將與化合物L(fēng)1-H和L2-H一起蒸餾出去的溶劑回收引入反應(yīng)物。
為此，采用的溶劑的沸點(diǎn)最好比反應(yīng)中形成的化合物L(fēng)1-H和L2-H的沸點(diǎn)高至少10℃，優(yōu)選高至少30℃(同樣在大氣壓下)。
式II的氨基甲酸酯與式III的烯胺的反應(yīng)最好在裝配有至少一個(gè)蒸餾或精餾裝置的儀器中進(jìn)行，所述裝置如蒸餾塔，它首先使得化合物L(fēng)1-H和L2-H(可以適當(dāng)?shù)呐c溶劑一起)蒸餾除去，同時(shí)可以除去或回收任何與化合物L(fēng)1-H和L2-H一起蒸餾出去的溶劑。
所以，化合物II和III可以以任何需要的方式彼此接觸，也就是說(shuō)，反應(yīng)物和堿可以分別、同時(shí)或連續(xù)引入反應(yīng)容器并進(jìn)行反應(yīng)。例如，可以將化合物II和III在開(kāi)始時(shí)先置于反應(yīng)容器中，如果需要的話(huà)加入需要的溶劑，然后達(dá)到需要的反應(yīng)條件。然而，也可以，如果適當(dāng)?shù)脑?huà)在溶劑中，將大部分或全部化合物II和III在反應(yīng)條件下引入反應(yīng)器中。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)開(kāi)始時(shí)就加入大部分、優(yōu)選至少80％、更優(yōu)選全部或基本上全部(＞95％)的式II氨基甲酸酯，反應(yīng)過(guò)程中在反應(yīng)條件下向其中加入大部分、優(yōu)選至少80％、更優(yōu)選全部或基本上全部(＞95％)的式III烯胺，例如在0.5-20小時(shí)的時(shí)間內(nèi)(優(yōu)選在1-10小時(shí)內(nèi))加入。為此，優(yōu)選式III的烯胺溶于溶劑中。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，開(kāi)始就加入化合物II和III，然后向其中加入大部分、優(yōu)選至少80％、更優(yōu)選全部或基本上全部(＞95％)的堿。通過(guò)加入另外的堿可以完成反應(yīng)。
式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶可以通過(guò)眾所周知的方法自反應(yīng)混合物中分離。當(dāng)反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)混合物通常被濃縮和/或冷卻和/或加入沉淀劑。適當(dāng)?shù)某恋韯橹辽僭诘陀?5℃時(shí)式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶在其中只是微溶的溶劑。它們包括特別是脂族和環(huán)脂族烴類(lèi)，例如戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、石油醚、甲苯等。沉淀或結(jié)晶之后可以進(jìn)行進(jìn)一步純化。當(dāng)反應(yīng)如優(yōu)選所述在醇類(lèi)(特別是甲醇或乙醇)或烷基苯中進(jìn)行時(shí)，通常無(wú)需加入沉淀劑。
為方便處理，最好采用酸將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到pH＜7，優(yōu)選采用無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸或硫酸。特別是，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)反應(yīng)混合物的pH最好＜2。
用于制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的式III烯胺公開(kāi)于文獻(xiàn)中(例如A.Lutz，A.和S.Trotto，J.of Heterocyclic Chem.1972，9，3，513-522)，并可以根據(jù)所述的文獻(xiàn)進(jìn)行制備。
優(yōu)選，可以通過(guò)下列途徑制備式I.A.1的3-苯基尿嘧啶
其中Rb和Rd均為氫，方法如下 使相應(yīng)的式II A.1的氨基甲酸酯
其中Rb和Rd均為氫， 與式III的烯胺反應(yīng)
其中X2為氧，
L1為可親核置換的離去基團(tuán)， 優(yōu)選為C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基， 更優(yōu)選為C1-C6烷氧基， 特別優(yōu)選為C1-C4烷氧基， 非常優(yōu)選為甲氧基或乙氧基； L2為可親核置換的離去基團(tuán)； 優(yōu)選為C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、C1-C4烷硫基-C2C4烷氧基、C2-C6鏈烯基氧基、C2-C6鹵代鏈烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C3-C6鹵代炔基氧基、C3-C8環(huán)烷基氧基、C1-C6氰基烷氧基或芐基氧基， 其自身可以在苯環(huán)上被部分或全部鹵代和/或可以被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基； 優(yōu)選為C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、C2-C6鏈烯基氧基、C2-C6鹵代鏈烯基氧基、C3-C6炔基氧基或C3-C6鹵代炔基氧基； 更優(yōu)選為C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、C2-C6鏈烯基氧基或C3-C6炔基氧基； 非常優(yōu)選為C1-C6烷氧基。
優(yōu)選制備下列Rb和Rd＝氫的那些式I.A.1的3-苯基尿嘧啶，其中變量R1、R2、R3、Ra、Rc以及R4和R5(分別單獨(dú)或彼此結(jié)合)如下所定義 R1為氫、C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基； 優(yōu)選為氫或C1-C4烷基， 更優(yōu)選為氫、甲基或乙基， 非常優(yōu)選為甲基； 同樣優(yōu)選為氫、氨基或C1-C4烷基， 更優(yōu)選為氫、氨基、甲基或乙基， 非常優(yōu)選為氨基或甲基； 同樣優(yōu)選為氫、氨基或C1-C4烷基， 更優(yōu)選為氫或氨基， 非常優(yōu)選為氫； R2為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基， 更優(yōu)選為氫、甲基、二氟甲基或三氟甲基， 非常優(yōu)選為三氟甲基； R3為氫或C1-C4烷基， 更優(yōu)選為氫。
Ra為氫、鹵素或氰基， 特別優(yōu)選氫、氟、氯或氰基， 更優(yōu)選氫、氯或氰基， 非常優(yōu)選氫或氯， 格外非常優(yōu)選氫； Rc為氫或鹵素， 特別優(yōu)選氫、氟或氯， 非常優(yōu)選氫或氟， 格外優(yōu)選氟； R4和R5分別獨(dú)立地為 氫或C1-C6烷基，它自身可以被選自下列的基團(tuán)取代 鹵素、氰基和C1-C4烷氧基，優(yōu)選鹵素； 特別優(yōu)選 R4為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基， 優(yōu)選氫或C1-C6烷基， 更優(yōu)選C1-C4烷基， 非常優(yōu)選甲基；且 R5為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基， 優(yōu)選C1-C6烷基， 更優(yōu)選C1-C4烷基。
特別優(yōu)選，式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，其中 R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基、苯基-C1-C4烷基或氨基； 可以通過(guò)下列反應(yīng)制備使式II的氨基甲酸酯
其中X1、X3、Ar和A分別如上文所定義，L1為可親核置換的離去基團(tuán)， 與式III的烯胺反應(yīng)
其中R1為氫，變量X2、R2和R3分別如上文所定義，L2為可親核置換的離去基團(tuán)； 然后將所得到的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，其中R1為氫 -與式VI的烷基化試劑反應(yīng)R1-L4 VI 其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且 L4為可親核置換的離去基團(tuán)； 得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基； 或者 -與式VII的胺化試劑反應(yīng)H2N-L5VII 其中L5為可親核置換的離去基團(tuán)，得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，其中R1為NH2。對(duì)于其中R1為氫的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的制備，可以采用前面所述的反應(yīng)條件，特別是前面所述的優(yōu)選的反應(yīng)條件。
式VI的烷基化試劑中的L4為可親核置換的離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵素、硫酸氫根(hydrogensulfate)、C1-C6烷基硫酸根、硫酸根、C1-C6烷基磺?；趸?、C1-C6鹵代烷基磺?；趸虮交酋；趸?，其中苯環(huán)任選被鹵素、硝基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基單取代或多取代， 更優(yōu)選為鹵素、硫酸氫根、C1-C6烷基磺?；趸1-C6鹵代烷基磺?；趸?、苯基磺?；趸?、p-甲苯磺?；趸-氯苯基磺?；趸?、p-溴苯基磺?；趸騪-硝基苯基磺?；趸?， 非常優(yōu)選為氯、甲基磺?；趸⑷谆酋；趸虮交酋；趸?。
式VII的胺化試劑中L5為可親核置換的離去基團(tuán)， 優(yōu)選鹵素、硫酸氫根、C1-C6烷基磺?；趸1-C6鹵代烷基磺?；趸?、苯基磺酰基氧基或苯基氧基，其中苯環(huán)任選被鹵素、硝基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基單取代或多取代， 更優(yōu)選鹵素、硫酸氫根、C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6鹵代烷基磺?；趸⒈交酋；趸-甲苯磺?；趸?、p-氯苯基磺?；趸-溴苯基磺?；趸騪-硝基苯基磺?；趸? 非常優(yōu)選氯、甲基磺?；趸?、三氟甲基磺?；趸虮交酋；趸?br> 將其中R1＝氫的化合物I烷基化或胺化的方法的令人驚奇之處在于可以形成相應(yīng)的N-烷基磺酰胺或者N-烷基磺酰胺與N-烷基取代的(硫代)尿嘧啶或二硫代尿嘧啶的混合物。已經(jīng)知道的是，在堿存在下，采用硫酸二酯或芳烴磺酸酯以簡(jiǎn)單的方法對(duì)硫酸二酰胺進(jìn)行烷基化；參見(jiàn)，例如，R.Sowada，J.Prakt.Chem.25，88(1964)。在制備三取代的硫酸二酰胺的情況下，已知形成了四取代的硫酸二酰胺；參見(jiàn)B.Unterhalt，E.Seebach，Arch.Pharm.314，51(1981)。同樣也可以將其中酰胺官能團(tuán)已經(jīng)攜有?；鶊F(tuán)的硫酸二酰胺烷基化；參見(jiàn)K.C.C.Bancroft等，J.Teterocycl.Chem.15，1521(1978)；A.Martinex等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(21)，3133(1999)。由于硫酰胺側(cè)鏈的易烷基化性能，所以，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)可以對(duì)磺酰胺氮原子優(yōu)選烷基化或者至少形成二烷基化產(chǎn)物。
通過(guò)使其中R1＝氫的化合物I與如上所述的烷基化試劑R1-L4(VI)反應(yīng)，可以通過(guò)眾所周知的方法完成在化合物I的游離(硫代)尿嘧啶上氮原子的N-烷基化，例如，在US 4,943,309中所述，其關(guān)于烷基化的公開(kāi)在此完整引入作為參考。
優(yōu)選的烷基化試劑為C1-C4烷基鹵化物、硫酸二-C1-C4烷基酯、苯基磺酸C1-C4烷基酯(其中苯基任選被鹵素、硝基或C1-C6烷基單取代或多取代)。特別優(yōu)選的烷基化試劑為甲基化試劑或乙基化試劑，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷、氯甲烷、溴乙烷、氯乙烷、C1-C6烷基磺酸甲基或乙基酯或前述苯磺酸的甲基或乙基酯。特別優(yōu)選的甲基化試劑為硫酸二甲酯。
在本發(fā)明的方法中，烷基化試劑可以以與化合物I的相同摩爾數(shù)的量使用，或者采用低于或高于化合物I的化學(xué)當(dāng)量的量。通常，至少采用烷基化試劑VI與化合物I的相等摩爾量。對(duì)于化合物I與烷基化試劑VI的比例，其中R1＝氫的化合物I與烷基化試劑VI的摩爾比在1∶1到1∶3的范圍內(nèi)，優(yōu)選1∶1到1∶1.3。
通常，在堿存在下進(jìn)行烷基化反應(yīng)。采用的堿原則上為能使內(nèi)酰胺氮原子去質(zhì)子化的所有的化合物。適當(dāng)?shù)膲A為例如前面所提及的與通過(guò)使II與III反應(yīng)制備化合物I有關(guān)的堿。所述堿優(yōu)選選自堿金屬和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰；堿金屬和堿土金屬氧化物，例如氧化鈣；堿金屬和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋅或碳酸鋇。在本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用的堿為氫氧化鈉或碳酸鉀。
可以采用低于、高于或等于化合物I的摩爾量的堿。優(yōu)選采用至少與化合物I相等摩爾量的堿。如果化合物I為1mol，堿的量通常不高于1.3mol。
其中R1＝氫的化合物I與式VI烷基化試劑的反應(yīng)最好在溶劑存在下進(jìn)行。根據(jù)溫度范圍，這些反應(yīng)中采用的溶劑為脂族、環(huán)脂族或芳族烴類(lèi)，例如戊烷、己烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲苯、二甲苯；氯化的脂族和芳族烴類(lèi)，例如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯代乙烷、氯苯、1，2-、1，3-或1，4-二氯苯、氯代甲苯、二氯代甲苯；開(kāi)鏈二烷基醚類(lèi)，例如乙醚、二-正-丙基醚、二-異丙基醚、甲基叔-丁基醚；環(huán)醚類(lèi)，例如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、苯甲醚；二醇醚類(lèi)，例如二甲基乙二醇醚、二甘醇醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚；C1-C4醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇；酮類(lèi)，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、丁酮；碳酸酯，例如碳酸二乙酯和碳酸乙烯酯；N，N-二烷基酰胺類(lèi)，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；N-烷基內(nèi)酰胺類(lèi)，例如N-甲基吡咯烷酮；亞砜類(lèi)，例如二甲基亞砜；四烷基脲類(lèi)，例如四甲基脲、四乙基脲、四丁基脲、二甲基乙烯脲、二甲基丙烯脲；或者以上這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或這些溶劑的混合物。
化合物I的烷基化反應(yīng)優(yōu)選在溫度為-5℃到100℃之間進(jìn)行，優(yōu)選0℃到80℃之間，非常優(yōu)選在20℃到50℃之間。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)熟知的常規(guī)方法確定反應(yīng)時(shí)間，例如薄層色譜或HPLC方法。
化合物I、烷基化試劑VI和堿可以分別、同時(shí)或連續(xù)加入。
方便的是，其中R1≠氫的化合物I的多步反應(yīng)也可以采用一鍋法反應(yīng)完成。在過(guò)量堿存在下的式II氨基甲酸酯與其中R1＝氫的式III烯胺的反應(yīng)中，首先形成尿嘧啶鹽，然后無(wú)需分離或純化，與式VI烷基化試劑反應(yīng)。隨后，在特定的溫度范圍內(nèi)完成反應(yīng)。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)變通方法中，優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化劑(例如季銨鹽或鹽)存在下，反應(yīng)也可以在多相水溶液體系中進(jìn)行。適當(dāng)?shù)募句@鹽包括四烷基(C1-C18)氯化銨、四烷基(C1-C18)溴化銨或四烷基(C1-C18)氟化銨或四烷基(C1-C18)四氟硼酸銨，例如四乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基四氟硼酸銨；N-芐基三烷基(C1-C18)氯化銨、溴化銨或氟化銨，例如芐基三乙基氯化銨，優(yōu)選四丁基溴化銨或四丁基碘化銨。適當(dāng)?shù)腻Q鹽為，例如，四苯基氯化錛或溴化，四烷基(C1-C18)氯化或溴化錛，例如四丁基溴化。通常，所采用的相轉(zhuǎn)移催化劑的量相當(dāng)于其中R1＝氫的化合物I的至多20mol％，優(yōu)選在1-15mol％之間，更優(yōu)選在2-12mol％。
多相體系包括水相和至少一種有機(jī)液相。另外，在反應(yīng)過(guò)程中也可能存在固相。水相優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽在水中的溶液。適當(dāng)?shù)膲A金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽優(yōu)選前面所述的那些。特別優(yōu)選采用堿金屬或堿土金屬氫氧化物，尤其是氫氧化鈉。有機(jī)相采用的溶劑優(yōu)選為脂族、環(huán)脂族或芳族并任選被鹵素取代的烴類(lèi)、環(huán)醚或開(kāi)鏈醚類(lèi)或其混合物，參考前述與脂族、環(huán)脂族或芳族并任選被鹵素取代的烴類(lèi)、環(huán)醚或開(kāi)鏈醚類(lèi)的內(nèi)容。在本發(fā)明方法的優(yōu)選的實(shí)施方案中，多相體系包括作為水相的氫氧化鈉水溶液和作為有機(jī)相的甲苯和四氫呋喃或二氯甲烷和四氫呋喃。
當(dāng)采用多相體系時(shí)，可以例如開(kāi)始時(shí)在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中先加入化合物I。然后，加入堿的水溶液、烷基化試劑VI和相轉(zhuǎn)移催化劑并混和，隨后在特定的溫度范圍內(nèi)完成反應(yīng)。
反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)壓力、減壓或加壓下連續(xù)或分批進(jìn)行，如果需要，可以在惰性氣體下進(jìn)行。
優(yōu)選，可以通過(guò)下列途徑制備式I.A.1的3-苯基尿嘧啶
其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且 Rb和Rd分別為氫，所述方法如下 使相應(yīng)的式II.A.1的氨基甲酸酯
其中Rb和Rd分別為氫， 與式III的烯胺反應(yīng)
其中R1為氫；且 X2為氧， 然后將如此得到的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶， 其中R1、Rb和Rd分別氫， 用式VI的烷基化試劑烷基化R1-L4 VI 其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基，且 L4為可親核置換的離去基團(tuán)， 優(yōu)選前面優(yōu)選中所定義的； 得到式I.A.1的3-苯基尿嘧啶， 其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且 Rb和Rd分別為氫
L1為可親核置換的離去基團(tuán)， 優(yōu)選為C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基， 更優(yōu)選C1-C6烷氧基， 特別優(yōu)選C1-C4烷氧基， 非常優(yōu)選甲氧基或乙氧基； L2為可親核置換的離去基團(tuán)； 優(yōu)選為C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、C1-C4烷硫基-C2-C4烷氧基、C2-C6鏈烯基氧基、C2-C6鹵代鏈烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C3-C6鹵代炔基氧基、C3-C8環(huán)烷基氧基、C1-C6氰基烷氧基或芐基氧基， 其自身在苯環(huán)上可以被部分或全部鹵素取代和/或被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基； 優(yōu)選為C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、C2-C6鏈烯基氧基、C2-C6鹵代鏈烯基氧基、C3-C6炔基氧基或C3-C6鹵代炔基氧基； 非常優(yōu)選C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基、C2-C6鏈烯基氧基或C3-C6炔基氧基； 格外優(yōu)選C1-C6烷氧基。
優(yōu)選制備下列那些Rb和Rd＝氫的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶，其中變量R1、R2、R3、Ra、Rc以及R4和R5(分別單獨(dú)或彼此結(jié)合)如下所定義 R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基； 優(yōu)選C1-C4烷基， 更優(yōu)選甲基或乙基， 非常優(yōu)選甲基； R2為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基， 更優(yōu)選氫、甲基、二氟甲基或三氟甲基， 非常優(yōu)選三氟甲基； R3為氫或C1-C4烷基， 更優(yōu)選氫； Ra為氫、鹵素或氰基， 特別優(yōu)選氫、氟、氯或氰基， 非常優(yōu)選氫、氯或氰基， 格外優(yōu)選氫或氯， 最格外優(yōu)選氫； Rc為氫或鹵素， 特別優(yōu)選氫、氟或氯， 非常優(yōu)選氫或氟， 格外優(yōu)選氟； R4和R5分別獨(dú)立地為 氫或C1-C6烷基，它自身可以被選自下列的基團(tuán)所取代 鹵素、氰基和C1-C4烷氧基、優(yōu)選鹵素； 特別優(yōu)選 R4為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基， 優(yōu)選氫或C1-C6烷基， 更優(yōu)選C1-C4烷基， 格外優(yōu)選甲基；且 R5為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基， 特別優(yōu)選C1-C6烷基， 更優(yōu)選C1-C4烷基。
可以令人驚奇地根據(jù)已知的在尿嘧啶氮上引入氨基的方法在(硫代)尿嘧啶環(huán)或二硫代尿嘧啶環(huán)上引入氨基基團(tuán)。此類(lèi)方法描述于例如DE 19652431中，該親電子胺化反應(yīng)的公開(kāi)在此完整引入作為參考。適當(dāng)?shù)氖絍II的胺化試劑包括，例如，1-氨基氧基-2，4-二硝基苯或O-1，3，5-三甲基苯磺?；u基胺。
適當(dāng)時(shí)，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。采用的堿包括所有的常規(guī)無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。適當(dāng)?shù)膲A為例如前面所述的與通過(guò)II與III反應(yīng)制備化合物I有關(guān)的堿。優(yōu)選的堿為堿金屬烷氧化物，尤其是鋰、鈉或鉀的烷氧化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、甲醇鉀、乙醇鉀、叔-丁醇鉀、叔-丁醇鈉、異丙醇鈉、叔-戊醇鉀；堿金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或叔胺類(lèi)，特別是脒堿類(lèi)，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。通常，其中R1＝氫的化合物I和堿在使用時(shí)約為相等摩爾量。
其中R1＝氫的化合物I與式VII的胺化試劑的反應(yīng)通常在惰性有機(jī)溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。優(yōu)選的用于此目的的溶劑為腈類(lèi)，例如乙腈、丙腈或丁腈；酮類(lèi)，例如丙酮和甲基乙基酮；碳酸酯類(lèi)，例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸乙烯酯；還有酰胺類(lèi)，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。適當(dāng)?shù)娜軇┻€包括具有堿性的有機(jī)溶劑，例如前面所述的叔胺類(lèi)，例如三烷基胺和吡啶化合物。
通常，反應(yīng)在0-80℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在10-60℃之間。為此，其中R1＝氫的化合物I和式VII的胺化試劑通常在相等摩爾量下反應(yīng)。然而，也可以使用相對(duì)過(guò)量的這些成分之一，在此情況下，優(yōu)選所述過(guò)量不會(huì)超過(guò)另外少量成分的50mol％。
通過(guò)用于此目的的常規(guī)方法處理反應(yīng)混合物可以得到目標(biāo)產(chǎn)物I。通常，通過(guò)常規(guī)方法除去使用的溶劑，例如通過(guò)蒸餾。目標(biāo)化合物隨后可以溶于水不混溶的有機(jī)溶劑中，可以采用任選的酸化的水萃取任何雜質(zhì)，將混合物干燥并減壓除去溶劑。可以采用常規(guī)方法，例如結(jié)晶、沉淀或色譜法，進(jìn)一步純化。當(dāng)采用兩相體系時(shí)，通常通過(guò)萃取進(jìn)行處理。
通過(guò)已知的方法，采用硫化試劑處理，可以將其中X1、X2或X3基團(tuán)中之一為氧或者X1、X2和X3基團(tuán)分別為氧的式I化合物轉(zhuǎn)化為其中X1X2或X3基團(tuán)之一為硫或者X1、X2和X3基團(tuán)分別為硫的通式I化合物。適當(dāng)?shù)牧蚧噭┑膶?shí)例為有機(jī)磷的硫化物，例如Lawesson試劑；有機(jī)錫的硫化物或者磷(V)硫化物(參見(jiàn)J.March，Advanced Organic Synthesis，第二版，Wiley Interscience 1985，第794頁(yè)，以及其中引用的文獻(xiàn))。反應(yīng)可以在溶劑中或者在本體中進(jìn)行。適當(dāng)?shù)娜軇樯厦嫠龅亩栊匀軇?，還有堿性溶劑(例如吡啶)以及類(lèi)似的溶劑。反應(yīng)所需要的溫度通常高于室溫，優(yōu)選在50-200℃的范圍。當(dāng)進(jìn)行烯胺III與其中X1基團(tuán)為硫的異硫代氰酸酯II的反應(yīng)時(shí)，可以直接獲得其中X1＝硫的2-硫代尿嘧啶。
制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶所需要的式II的氨基甲酸酯可以通過(guò)使式IV的胺與式V化合物反應(yīng)獲得
變量X1、X3、Ar、A和L1分別如上文所定義，且特別優(yōu)選說(shuō)明中所優(yōu)選的定義。
L3為可親核置換的離去基團(tuán)， 優(yōu)選氯或C1-C6烷氧基； 更優(yōu)選氯。
式IV的胺與式V化合物的反應(yīng)通常在惰性有機(jī)溶劑中在溫度為-10℃到160℃之間進(jìn)行，優(yōu)選自0℃到130℃，非常優(yōu)選自25℃到130℃，如果需要的話(huà)，可以有堿存在(例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，E5，1985，第972-980頁(yè)，以及VIII，第655頁(yè)和XI第2部分，第10頁(yè))。
反應(yīng)壓力對(duì)本發(fā)明方法的完成不是太重要，壓力可以例如在500毫巴-10巴之間。優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)壓力的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，即在0.9-1.2巴之間進(jìn)行。
反應(yīng)所需要的時(shí)間通常在1-24小時(shí)的范圍，優(yōu)選在2-8小時(shí)的范圍。
反應(yīng)原則上可以直接進(jìn)行。然而，優(yōu)選使式IV的胺與式V化合物的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。原則上在反應(yīng)條件下能夠至少部分溶解(優(yōu)選全部溶解)化合物IV和V的所有溶劑都是適合的。
適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄖ鍩N類(lèi)，例如戊烷、己烷、環(huán)己烷以及C5-C8烷烴的混合物；芳族烴類(lèi)，例如甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯和對(duì)-二甲苯；鹵素取代的烴類(lèi)，例如二氯甲烷、氯仿和氯苯；醚類(lèi)，例如乙醚、二異丙基醚、叔-丁基甲醚、二氧雜環(huán)己烷、苯甲醚和四氫呋喃；羧酸酯，例如乙酸丁酯，優(yōu)選鹵素取代的烴類(lèi)和醚類(lèi)。
也可以采用上述溶劑的混合物。
式IV的胺與式V化合物的反應(yīng)可以在堿存在下進(jìn)行，但不是必要的。
采用的堿通常為無(wú)機(jī)化合物例如，堿金屬和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣；堿金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀；堿金屬和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鉀和碳酸鈣；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉；以及堿金屬和堿土金屬烷氧化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔-丁醇鉀、叔-戊醇鉀和二甲氧基鎂。采用的堿通常也包括有機(jī)堿，例如叔胺類(lèi)，例如三甲基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶和N-甲基嗎啉、吡啶；取代的吡啶類(lèi)，例如甲基吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶；以及雙環(huán)胺類(lèi)。特別優(yōu)選的有機(jī)堿類(lèi)為例如三乙胺、吡啶和甲基吡啶。
堿通常以等摩爾量使用，但也可以過(guò)量使用起到催化作用，或者如果需要，作為溶劑使用。
在本發(fā)明優(yōu)選的變通方法中，式IV的胺與式V化合物的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。
反應(yīng)的上述變通方法的某些優(yōu)點(diǎn)在于免除了反應(yīng)結(jié)束后復(fù)雜的處理過(guò)程，因此氨基甲酸酯II可以直接進(jìn)一步反應(yīng)得到3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶I，優(yōu)選3-苯基尿嘧啶I.A.1，在此情況下，前面所述的氨基甲酸酯II的氯化反應(yīng)也可以進(jìn)行，如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，可以作為一鍋法反應(yīng)進(jìn)行，或者只需要更換一種溶劑。
反應(yīng)物通常以等摩爾量彼此進(jìn)行反應(yīng)。相對(duì)于IV來(lái)講，最好采用過(guò)量的V。優(yōu)選采用化合物IV∶V的摩爾比在1.6∶1到1∶1.6的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1∶1.4到1∶1的范圍內(nèi)。
在反應(yīng)中，優(yōu)選自反應(yīng)混合物中除去在式IV的胺與式V化合物反應(yīng)中形成的化合物L(fēng)3-H，至少除去80％的量，特別是當(dāng)化合物L(fēng)3-H為C1-C4烷醇時(shí)，例如甲醇或乙醇。
為此，如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，在化合物L(fēng)3-H可以作為與溶劑的共沸物自反應(yīng)混合物中蒸餾出來(lái)的溫度和壓力下，反應(yīng)本身可以采用眾所周知的方法進(jìn)行。如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，可以向混合物中引入新鮮溶劑作為補(bǔ)充，或者可選擇蒸餾除去化合物L(fēng)3-H后，將與化合物L(fēng)3-H一起蒸餾出去的溶劑回收引入反應(yīng)。
為此，采用的溶劑的沸點(diǎn)最好比反應(yīng)中形成的化合物L(fēng)3-H的沸點(diǎn)高至少10℃，優(yōu)選高至少30℃(同樣在標(biāo)準(zhǔn)壓力下)。
適當(dāng)?shù)?，式IV的胺與式V化合物的反應(yīng)最好在裝配有至少一種蒸餾或精餾裝置的儀器中進(jìn)行，如蒸餾塔，它首先使得化合物L(fēng)3-H(可以適當(dāng)?shù)呐c溶劑一起)蒸餾除去，同時(shí)可以除去和回收任何與化合物L(fēng)3-H一起蒸餾出去的溶劑。
為此，式IV的胺可以以任何需要的方式與式V化合物和堿(如果需要)彼此接觸，也就是說(shuō)，反應(yīng)物和堿(如果需要)可以分別、同時(shí)或連續(xù)引入反應(yīng)容器并進(jìn)行反應(yīng)。例如，可以將胺IV和化合物V在開(kāi)始時(shí)先置于反應(yīng)容器中，如果適當(dāng)?shù)脑?huà)加入需要的溶劑，然后達(dá)到需要的反應(yīng)條件。
然而，如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，也可以在溶劑中，將大部分或全部胺IV和化合物V在反應(yīng)條件下引入反應(yīng)器中。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，開(kāi)始時(shí)先加入胺IV，然后，如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，加入堿，再加入化合物V。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)開(kāi)始時(shí)就加入大部分、優(yōu)選至少80％，更優(yōu)選全部或基本上全部(＞95％)的式IV的胺，然后在反應(yīng)過(guò)程中，例如在0.5-20小時(shí)的時(shí)間內(nèi)(優(yōu)選在1-10小時(shí)內(nèi))，在反應(yīng)條件下向其中加入大部分、優(yōu)選至少80％、更優(yōu)選全部或基本上全部(＞95％)的式V化合物。為此，優(yōu)選式V化合物溶于溶劑。如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，加入式V化合物后，可以延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，例如1-10小時(shí)，優(yōu)選2-5小時(shí)。
式II的氨基甲酸酯可以以熟知的方法進(jìn)行處理和分離。
特別的是，可以通過(guò)該途徑制備式II.A.1的氨基甲酸酯
其中Rb和Rd分別為氫 使相應(yīng)的式IV.A.1的胺
其中Rb和Rd分別為氫， 與化合物V反應(yīng)
其中X1為氧，
L3為可親核置換的離去基團(tuán)， 優(yōu)選氯或C1-C6烷氧基； 更優(yōu)選氯。
優(yōu)選制備那些其中Rb和Rd＝氫的下列式II.A.1的氨基甲酸酯，其中變量L1、Ra、Rc以及R4和R5(分別單獨(dú)或者彼此結(jié)合)如下所定義 L1為可親核置換的離去基團(tuán)， 優(yōu)選C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基， 更優(yōu)選C1-C6烷氧基， 特別優(yōu)選C1-C4烷氧基， 非常優(yōu)選甲氧基或乙氧基； Ra為氫、鹵素或氰基， 優(yōu)選氫、氟、氯或氰基， 非常優(yōu)選氫、氯或氰基， 特別優(yōu)選氫或氯， 最特別優(yōu)選氫； Rc為氫或鹵素， 優(yōu)選氫、氟或氯， 非常優(yōu)選氫或氟， 特別優(yōu)選氟； R4和R5分別獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，它們可以分別被選自下列的基團(tuán)取代 鹵素、氰基和C1-C4烷氧基，優(yōu)選鹵素； 特別優(yōu)選 R4為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基， 優(yōu)選氫或C1-C6烷基， 更優(yōu)選C1-C4烷基， 非常優(yōu)選甲基；且 R5為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基， 優(yōu)選C1-C6烷基， 更優(yōu)選C1-C4烷基。
用于制備式II的氨基甲酸酯所需要的式IV的胺在文獻(xiàn)中已公開(kāi)(例如WO 04/039768)，或者可以根據(jù)引用的文獻(xiàn)制備。
用于制備式II的氨基甲酸酯所需要的式V化合物在文獻(xiàn)中已公開(kāi)(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，E4，1983，第6-17頁(yè))，可以自商業(yè)購(gòu)買(mǎi)或者根據(jù)引用的文獻(xiàn)制備。
如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，在與式III的烯胺反應(yīng)之前，在反應(yīng)的中間步驟，采用上述途徑制備的式II的氨基甲酸酯可以在Ar基團(tuán)上被鹵代。
在另外的步驟中，采用上述途徑制備的式II的氨基甲酸酯優(yōu)選在Ar基團(tuán)上被氯代或溴代，非常優(yōu)選被氯代。
鹵代反應(yīng)通常在惰性有機(jī)溶劑中在溫度為0℃-100℃時(shí)進(jìn)行，優(yōu)選20℃-70℃，如果需要，可以在催化劑存在下進(jìn)行(例如Buehler，Peason，Survey of Organic Synthesis，Interscience Publishers 1970，第392-404頁(yè))。
對(duì)于完成本發(fā)明方法而言，反應(yīng)壓力為次要因素，它可以例如在500毫巴-10巴之間。優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)壓力范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，即在0.9-1.2巴的范圍內(nèi)。
反應(yīng)所需要的反應(yīng)時(shí)間通常在1-24小時(shí)之間，優(yōu)選在3-12小時(shí)之間。
反應(yīng)原則上可以直接進(jìn)行。然而，優(yōu)選使式V的氨基甲酸酯與鹵化試劑的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。原則上在反應(yīng)條件下能夠至少部分溶解(優(yōu)選全部溶解)化合物V的所有溶劑都是適合的。
適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄖ鍩N類(lèi)，例如戊烷、己烷、環(huán)己烷以及C5-C8烷烴的混合物；鹵代烴類(lèi)，例如二氯甲烷、氯仿、丁基氯和氯苯；醚類(lèi)，例如乙醚、二異丙基醚、叔-丁基甲醚、二氧雜環(huán)己烷、苯甲醚和四氫呋喃；腈類(lèi)，例如乙腈和丙腈；酮類(lèi)，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔-丁基甲基酮；羧酸類(lèi)，例如甲酸或乙酸；酯類(lèi)，例如乙酸丁酯或碳酸二甲酯；以及磺酰氯，更優(yōu)選鹵素取代的烴類(lèi)和磺酰氯。
也可以采用上述溶劑的混合物。
用于鹵化反應(yīng)的鹵化試劑在文獻(xiàn)中已公開(kāi)(例如Buehler，Peason，Survey of Organic Synthesis，Interscience Publishers 1970，第392-404頁(yè))，或者可以根據(jù)引用的文獻(xiàn)制備。
采用的鹵化試劑的實(shí)例為氯、N-氯代琥珀酰亞胺、SO2Cl2、HCl/H2O2、1，3-二氯代-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、溴、N-溴琥珀酰亞胺、HBr/H2O2或1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
根據(jù)所選擇的鹵化試劑，式II的氨基甲酸酯的鹵化反應(yīng)可以在催化劑存在下進(jìn)行。可以采用的催化劑的實(shí)例為路易斯酸，例如三氟化硼、三氯化鋁、氯化鐵(III)、氯化錫(IV)、氯化鈦(IV)和氯化鋅(II)。
鹵化試劑通常以相等摩爾量使用，但也可以以不足量、過(guò)量使用，或者，如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，作為溶劑使用。
鹵代的式II氨基甲酸酯可以按照眾所周知的方法進(jìn)行處理和分離。
最好通過(guò)加入適當(dāng)?shù)膲A，部分或全部清除在反應(yīng)中由鹵化試劑形成的副產(chǎn)物。
優(yōu)選，通過(guò)氯化相應(yīng)的式II.A.1的氨基甲酸酯， 其中Ra、Rb和Rd＝氫， 可以以此方式制備對(duì)位-氯代的式II.A.1的氨基甲酸酯， 其中Ra＝氯，且Rb和Rd＝氫
優(yōu)選氯化其中Ra、Rb和Rd＝氫的那些式II.A.1的氨基甲酸酯，其中變量L1、Rc以及R4和R5(分別單獨(dú)或彼此結(jié)合)如下所定義 L1為可親核置換的離去基團(tuán)， 優(yōu)選C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基， 更優(yōu)選C1-C6烷氧基， 特別優(yōu)選C1-C4烷氧基， 非常優(yōu)選甲氧基或乙氧基； Rc為氫或鹵素， 更優(yōu)選氫、氟或氯， 非常優(yōu)選氫或氟， 特別優(yōu)選氟； R4和R5分別獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，其自身可以被選自下列的基團(tuán)取代鹵素、氰基和C1-C4烷氧基，優(yōu)選鹵素； 特別優(yōu)選 R4為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基， 優(yōu)選氫或C1-C6烷基， 更優(yōu)選C1-C4烷基， 非常優(yōu)選甲基；且 R5為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基， 優(yōu)選C1-C6烷基， 更優(yōu)選C1-C4烷基。
此處所述的式IV的胺與式V化合物的反應(yīng)以高收率提供了式II的氨基甲酸酯。
因此，另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及下列方法在第一步中式IV的胺與式V化合物反應(yīng)得到式II的氨基甲酸酯，式II的氨基甲酸酯無(wú)需純化就隨后與式III的烯胺反應(yīng)得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶。為此，最好除去部分或全部用于制備式II的氨基甲酸酯的溶劑，并用另外一種溶劑替換它。然而，式II的氨基甲酸酯與式III的烯胺的反應(yīng)原則上在用于制備式II的氨基甲酸酯的溶劑中進(jìn)行。
本發(fā)明方法的下列步驟是特別優(yōu)選的，優(yōu)選用于每一個(gè)步驟和整個(gè)方法。下列步驟的優(yōu)選實(shí)施方案如上所說(shuō)明。
在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)可以如下制備使相應(yīng)的其中Ra為氯且Rb和Rd分別為氫的式II.A.1氨基甲酸酯與其中R1為氫且X2為氧的式III的烯胺反應(yīng)，然后采用式VI烷基化試劑(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基，且L4為親核可置換離去基團(tuán))將所形成的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中Ra為氯，且R1、Rb和Rd分別為氫)烷基化，得到式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)可以如下制備使相應(yīng)的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra為氯，且Rb和Rd分別為氫)與式III的烯胺(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基，且X2為氧)反應(yīng)。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)可以如下制備將式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra、Rb和Rd＝氫)氯化得到對(duì)位-氯代的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra＝氯，且Rb和Rd＝氫)，然后使它們與式III的烯胺(其中R1為氫；且X2為氧)反應(yīng)，然后采用式VI烷基化試劑(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基，且L4為親核可置換離去基團(tuán))將所形成的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中Ra為氯，且R1、Rb和Rd分別為氫)烷基化，得到式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)可以如下制備將式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra、Rb和Rd＝氫)氯化得到對(duì)位-氯代的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra＝氯，且Rb和Rd＝氫)，然后使它們與式III的烯胺(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基，且X2為氧)反應(yīng)。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)可以如下制備使相應(yīng)的式IV.A.1的胺(其中Ra、Rb和Rd分別為氫)與化合物V(其中X1為氧)反應(yīng)；然后氯化所獲得的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra、Rb和Rd＝氫)得到對(duì)位-氯代的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra＝氯，且Rb和Rd＝氫)，并且使它們與式III的烯胺(其中R1為氫，且X2為氧)反應(yīng)，然后采用式VI烷基化試劑(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基，且L4為親核可置換離去基團(tuán))將所形成的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中Ra為氯，且R1、Rb和Rd分別為氫)烷基化，得到式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)可以如下制備使相應(yīng)的式IV.A.1的胺(其中Ra、Rb和Rd分別為氫)與化合物V(其中X1為氧)反應(yīng)；然后氯化所形成的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra、Rb和Rd＝氫)得到對(duì)位-氯代的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra＝氯，且Rb和Rd＝氫)，隨后使它們與式III的烯胺(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基，且X2為氧)反應(yīng)。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)可以如下制備使相應(yīng)的式IV.A.1的胺(其中Ra＝氯，且Rb和Rd分別為氫)與化合物V(其中X1為氧)反應(yīng)；然后使所獲得的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra＝氯，且Rb和Rd＝氫)與式III的烯胺(其中R1為氫；且X2為氧)反應(yīng)，隨后采用式VI烷基化試劑(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基，且L4為親核可置換離去基團(tuán))將所形成的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中Ra為氯，且R1、Rb和Rd分別為氫)烷基化，得到式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且Rb和Rd分別為氫)可以如下制備使相應(yīng)的式IV.A.1的胺(其中Ra＝氯，且Rb和Rd分別為氫)與化合物V(其中X1為氧)反應(yīng)；然后使所獲得的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra＝氯，且Rb和Rd分別為氫)與式III的烯胺(其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基，且X2為氧)反應(yīng)。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R1、Rb和Rd分別為氫)可以如下制備使相應(yīng)的式IV.A.1的胺(其中Ra＝氯，且Rb和Rd分別為氫)與化合物V(其中X1為氧)反應(yīng)；然后使形成的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中Ra為氯，且Rb和Rd分別為氫)與式III的烯胺(其中R1為氫)反應(yīng)。
本發(fā)明的方法第一次用于制備式II的氨基甲酸酯
其中X1和X3以及Ar和A分別如上文所定義，且 L1為可親核置換的離去基團(tuán)，優(yōu)選為C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，更優(yōu)選為C1-C6烷氧基。
這些化合物為新化合物，同樣構(gòu)成了本發(fā)明目標(biāo)物的一部分。
在式II的氨基甲酸酯中，優(yōu)選那些式II.A化合物(＝式II的氨基甲酸酯，其中X1和X3分別為氧，且Ar為Ar-1)
其中變量Ra、Rb、Rc和Rd以及A和L1分別如上文所定義。
更優(yōu)選式II.A.1的氨基甲酸酯(＝式II的氨基甲酸酯，其中X1和X3分別為氧，Ar為Ar-I，且A為NR4R5)
其中變量Ra、Rb、Rc和Rd以及R4、R5和L1分別如上文所定義。
在式II.A.1的氨基甲酸酯中，特別優(yōu)選其中變量L1、Ra、Rb、Rc和Rd以及R4和R5(分別單獨(dú)或結(jié)合)如下所定義的那些 L1為可親核置換的離去基團(tuán)， 優(yōu)選C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基， 更優(yōu)選C1-C6烷氧基， 特別優(yōu)選C1-C4烷氧基， 非常優(yōu)選甲氧基或乙氧基； Ra為氫、鹵素或氰基， 特別優(yōu)選氫、氟、氯或氰基， 更優(yōu)選氫、氯或氰基， 非常優(yōu)選氫或氯； Rb為氫 Rc為氫或鹵素， 特別優(yōu)選氫、氟或氯， 更優(yōu)選氫或氟， 非常優(yōu)選氟； Rd為氫； R4和R5分別獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，其自身可以被選自下列的一個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、氰基和C1-C4烷氧基，優(yōu)選鹵素； 特別優(yōu)選 R4為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基， 特別優(yōu)選氫或C1-C6烷基， 更優(yōu)選C1-C4烷基， 非常優(yōu)選甲基；且 R5為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基， 特別優(yōu)選C1-C6烷基， 更優(yōu)選C1-C4烷基。
特別優(yōu)選式II.A.1.a的氨基甲酸酯(相應(yīng)于式II的氨基甲酸酯其中L1＝甲氧基，X1、X3＝氧，Ar＝Ar-1，其中Rb和Rd＝氫，Rc＝氟，A＝NR4R5)，特別是表1中式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的氨基甲酸酯，變量Ra、R4和R5(不僅以彼此結(jié)合的方式，而且在每一種單獨(dú)存在的情況下)的定義在本發(fā)明化合物中起到了重要的作用。

表1 同樣特別優(yōu)選的是式II.A.1.b的氨基甲酸酯，特別是式II.A.1.b.1到式II.A.1.b.60的化合物，它們不同于相應(yīng)的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因?yàn)槠渲蠰1為乙氧基。

同樣特別優(yōu)選的是式II.A.1.c的氨基甲酸酯，特別是式II.A.1.c.1到式II.A.1.c.60的化合物，它們不同于相應(yīng)的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因?yàn)槠渲蠰1為n-丙氧基。

同樣特別優(yōu)選的是式II.A.1.d的氨基甲酸酯，特別是式II.A.1.d.1到式II.A.1.d.60的化合物，它們不同于相應(yīng)的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因?yàn)槠渲蠰1為異丙氧基。

同樣特別優(yōu)選的是式II.A.1.e的氨基甲酸酯，特別是式II.A.1.e.1到式II.A.1.e.60的化合物，它們不同于相應(yīng)的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因?yàn)槠渲蠰1為仲-丁氧基。

同樣特別優(yōu)選的是式II.A.1.f的氨基甲酸酯，特別是式II.A.1.f.1到式II.A.1.f.60的化合物，它們不同于相應(yīng)的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因?yàn)槠渲蠰1為異丁氧基。

同樣特別優(yōu)選的是式II.A.1.g的氨基甲酸酯，特別是式II.A.1.g.1到式II.A.1.g.60的化合物，它們不同于相應(yīng)的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因?yàn)槠渲蠰1為叔丁氧基。

同樣特別優(yōu)選的是式II.A.1.h的氨基甲酸酯，特別是式II.A.1.h.1到式II.A.1.h.60的化合物，它們不同于相應(yīng)的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因?yàn)槠渲蠰1為甲硫基。

同樣特別優(yōu)選的是式II.A.1.i的氨基甲酸酯，特別是式II.A.1.i.1到式II.A.1.i.60化合物，它們不同于相應(yīng)的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60化合物，因?yàn)槠渲蠰1為乙硫基。

合成實(shí)施例 下列實(shí)施例用于闡述本發(fā)明。
1. 式II的氨基甲酸酯的制備 實(shí)施例1.1 N-{4-氟-3-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-異丙基-N′-甲基磺醚胺 (化合物II.A.1.b.15)
實(shí)施例1.1.a 于室溫下，將14.13g(0.179mol)的吡啶滴加到41.0g(0.138mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺的二氯甲烷溶液中，隨后將混合物冷卻至0-5℃。于此溫度下，分次加入19.83g(0.183mol)的氯代甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，然后將混合物攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物水解，并用H2O和10％鹽酸萃取移出的有機(jī)相。隨后，洗滌并干燥有機(jī)相，除去溶劑。
獲得47.9g(理論值的96％)的目標(biāo)化合物(m.p.142-144℃)。
1H NMR(500 MHz，d-DMSO)δ[ppm]＝11.9(s，1H)，9.50(s，1H)，8.30(d，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.35(t，1H)，4.10-4.25(m，3H)，2.90(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10(d，6H)。
與實(shí)施例1.1.a的方法相似，進(jìn)行下列實(shí)施例1.1.b到1.1.e 實(shí)施例1.1.b 6.10g(0.020mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺 3.87g(0.041mol)的甲基吡啶 2.97g(0.027mol)的氯代甲酸乙酯 獲得6.1g(理論值的95％)的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例1.1.c 6.00g(0.020mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺 2.47g(0.062mol)的NaOH 2.97g(0.027mol)的氯代甲酸乙酯 獲得6.4g(理論值的95％)的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例1.1.d 6.00g(0.020mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺 3.72g(0.027mol)的K2CO3 3.00g(0.027mol)的氯代甲酸乙酯 獲得6.0g(理論值的76％)的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例1.1.e 5.90g(0.020mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺 2.47g(0.062mol)的三乙胺 0.24g(0.062mol)的二甲基氨基吡啶(DMAP) 2.89g(0.027mol)的氯代甲酸乙酯 獲得6.1g(理論值的52％)的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例1.1.f 于115-125℃，將134.7g(1.22mol)的氯代甲酸乙酯分次加入300.0g(0.897mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺的氯苯溶液中，隨后將混合物于125℃攪拌2小時(shí)。然后，除去溶劑和過(guò)量的氯代甲酸乙酯。
獲得312.8g(理論值的96％)的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例1.2 N-{6-氯代-4-氟-3-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺 (化合物II.A.1.b.45)
于室溫下，將57.7g(0.729mol)的吡啶滴加到200.0g(0.565mol)的N-(6-氯代-4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺的二氯甲烷溶液中，隨后將混合物冷卻到0-5℃。然后，分次加入80.99g(0.746mol)的氯代甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，將混合物攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物水解，并用H2O和10％鹽酸萃取移出的有機(jī)相。隨后，洗滌并干燥有機(jī)相，除去溶劑。
得到156.4g(理論值的86％)的目標(biāo)化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.70(s，1H)，8.45(d，1H)，7.20(d，1H)，6.90(s，1H)4.20-4.40[m，3 H]，3.00(s，3H)，1.35(t，3H)，1.20(d，6H)。
實(shí)施例1.3 N-{4-氟-3-[(甲氧基羰基)氨基]苯甲?；鶀-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺 (化合物II.A.1.a.15)
于115-125℃，將5.52g(0.057mol)的氯代甲酸甲酯分次加入12.50g(0.042mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺的氯苯溶液中，然后將混合物于125℃攪拌2小時(shí)。隨后除去溶劑和過(guò)量的氯代甲酸甲酯。
得到14.9g(理論值的99％)的目標(biāo)化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.25(s，1H)，8.55(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.15(t，1H)，6.95(s，1H)4.20-4.30(m，1H)，3.00(s，3H)，2.95(s，3H)，1.18 ppm(d，6H)。
實(shí)施例1.4 N-{4-氟-3-[(苯氧基羰基)氨基]苯甲?；鶀-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺
于115-125℃，將6.69g(0.057mol)的氯代甲酸苯酯分次加入12.50g(0.042mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺的氯苯溶液中，然后將混合物于125℃攪拌2小時(shí)。隨后除去溶劑和過(guò)量的氯代甲酸苯酯。
得到17.7g(理論值的98％)的目標(biāo)化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.05(s，1H)，8.55(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.25-7.40(m，7H)，4.20-4.30(m，1H)，3.00(s，3H)，1.20ppm(d，6H)。
實(shí)施例1.5 N-{4-氟-3-[(正丁基氧基羰基)氨基]苯甲?；鶀-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺
于115-125℃，將7.36g(0.053mol)的氯代甲酸正丁酯分次加入12.50g(0.042mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺的氯苯溶液中，然后將混合物于125℃攪拌2小時(shí)。隨后除去溶劑和過(guò)量的氯代甲酸正丁基酯。
得到18.0g(理論值的93％)的目標(biāo)化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.15(s，1H)，8.55(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.15(t，1H)，6.95(s，1H)，4.20-4.35(m，3H)，3.00(s，3H)，2.95(s，3H)，1.60(q，2H)，1.35(q，2H)，1.18ppm(6H)，0.95(t，3H)。
實(shí)施例1.6 N-{4-氟-3-[(異丙氫基羰基)氨基]苯甲?；鶀-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺 (化合物II.A.1.d.15)
于115-125℃，將83g的1M氯代甲酸異丙基酯的甲苯溶液(相當(dāng)于0.097mol的氯代甲酸異丙基酯)分次加到12.50g(0.042mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺的甲苯溶液中，然后將混合物于125℃攪拌2小時(shí)。然后除去溶劑和過(guò)量的氯代甲酸異丙基酯。
得到16.1g(理論值的97％)的目標(biāo)化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.10(s，1H)，8.55(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.10(t，1H)，6.90(s，1H)4.95-5.10(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，2.95(s，3H)，1.35(d，6H)，1.18ppm(d，6H)。
2.式II的氯代氨基甲酸酯的制備 實(shí)施例2.1 N-{2-氯-4-氟-5-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺 (化合物II.A.1.b.45)
實(shí)施例2.1.a 將懸浮于氯苯中的150g(0.407mol)的N-(3-[(乙氧基羰基)氨基]-4-氟苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺在反應(yīng)容器中減壓濃縮(內(nèi)部溫度＜100℃)。然后，移除真空，并將懸浮液冷卻至65℃。隨后，分次加入760g(5.517mol)的磺酰氯，在此期間將溫度保持在50℃。然后將混合物再攪拌16小時(shí)。
隨后通過(guò)蒸餾除去過(guò)量的磺酰氯。將蒸餾殘留物與氯苯和水混和并冷卻至室溫，用2N氫氧化鈉溶液將所獲得的懸浮液的pH調(diào)節(jié)到pH＝5。隨后，過(guò)濾產(chǎn)物，洗滌并干燥。
得到126.5g(理論值的75％)的目標(biāo)化合物(m.p.98-100℃)。
實(shí)施例2.1.b 將40g(0.11mol)的N-{3-[(乙氧基羰基)氨基]-4-氟苯甲?；鶀-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺加入179.3g(1.33mol)的磺酰氯中，于40℃攪拌10小時(shí)。隨后蒸餾除去過(guò)量的磺酰氯和氯苯。殘留物于75℃先與甲苯攪拌混和，然后與水混和。于80-85℃，用2N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至pH＝4，攪拌混合物，將其冷卻至20℃。過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，洗滌并干燥。
得到33g(理論值的71％)的目標(biāo)化合物(m.p.98-100℃)。
實(shí)施例2.2 N-{2-氯-4-氟-5-[(甲氧基羰基)氨基]苯甲?；鶀-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺(化合物II.A.1.b.45)
將懸浮于氯苯中的40g(0.112mol)的N-(3-[(甲氧基羰基)氨基]-4-氟苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺在反應(yīng)容器中減壓濃縮。移除真空，將懸浮液冷卻至65℃。隨后，分次加入197g(1.430mol)的磺酰氯，在此期間將溫度保持在50℃。隨后再攪拌16小時(shí)。
隨后通過(guò)蒸餾除去過(guò)量的磺酰氯。將蒸餾殘留物與氯苯和水混和并冷卻至室溫，用2N氫氧化鈉溶液將所獲得的懸浮液的pH調(diào)節(jié)到pH＝5。隨后，過(guò)濾產(chǎn)物，洗滌并干燥。
得到14.6g(理論值的34％)的目標(biāo)化合物。
1H NMR(500MHz，d-DMSO)δ＝11.1(s，1H)，9.80(s，1H)，7.90-7.95(m，1H)，7.60-7.70(m，1H)，4.25-4.30(m，1H)，3.80(s，3H)，2.85(s，3H)，1.15(d，6H). 3.式I的苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的制備 實(shí)施例3.1 2-氯-5-[3，6-二氫-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-{[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺
實(shí)施例3.1.a 于室溫下將9.13g(0.049mol)的3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯先加到DMF中。加入12.84g(0.059mol)的甲醇鉀溶液(32％的甲醇溶液)，將混合物再攪拌30分鐘。隨后加入20g(0.049mol)的N-(2-氯-4-氟-5-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺。將反應(yīng)混合物加熱并蒸餾出足量的醇以達(dá)到溫度119℃。蒸餾醇的同時(shí)，在幾小時(shí)內(nèi)分次加入11.75g(0.054mol)的甲醇鉀溶液(32％的甲醇溶液)。為方便處理，將反應(yīng)混合物冷卻滴加到稀鹽酸中，最終pH＜2。過(guò)濾沉淀產(chǎn)物，洗滌并干燥。
得到22.5g(理論值的92.7％)的目標(biāo)化合物。[m.p.238℃(分解)]。
實(shí)施例3.1.b 于室溫下將1.2g(6.8 mmol)的3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯先加到DMF中。加入1.9g(13.7mmol)的碳酸鉀并將混合物于50℃攪拌1小時(shí)。隨后加入2.4g(5.7mmol)的N-(2-氯-4-氟-5-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲?；?-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺，將溫度提高到120℃，將混合物再攪拌4.5小時(shí)。為方便處理，將反應(yīng)混合物冷卻滴加到稀鹽酸中，最終pH＜2。過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，洗滌并干燥。
得到2.3g(理論值的73％)的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例3.2 2-氯-5-[3，6-二氫-3-甲基-2，6-二氫代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基-(1-甲基乙基)氨基]磺?；鵠苯甲酰胺
將1.14g(9.04mmol)的硫酸二甲酯和0.283g(2.055mmol)的K2CO3加到2.0g(4.11mmol)的由實(shí)施例1制備的2-氯-5-[3，6-二氫-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)嘧啶基-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺在80mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，然后將混合物于25℃攪拌16小時(shí)。隨后，于30℃將N，N-二甲基甲酰胺減壓蒸餾除去，將殘留物溶于約250ml的乙酸乙酯中。用10％HCl酸化反應(yīng)混合物，然后用水萃取兩次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸餾除去溶劑得到1.95g的粗品產(chǎn)物。根據(jù)1H NMR和HPLC結(jié)果，目標(biāo)產(chǎn)物的純度為77％(相應(yīng)的收率為73％)。為進(jìn)一步純化，將0.92g的上述粗品產(chǎn)物經(jīng)9/1-1/1環(huán)己烷/乙酸乙酯的硅膠色譜層析(28×4.5cm柱)，得到四個(gè)級(jí)分，第三級(jí)分(0.58g；相當(dāng)于59％的分離產(chǎn)率)含有純的目標(biāo)產(chǎn)物。
1H NMR數(shù)據(jù)(DMSO-d6)δ(ppm)12.2(NH)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，6.6(s，1H)，4.1(sept，1H)，3.5(s，3H)，3.3(s，3H)，2.9(s，3H)，1.2(d，6H)。
實(shí)施例3.3 2-氯-5-[3，6-二氫-3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基-(1-甲基乙基)氨基]磺?；鵠苯甲酰胺
于25℃將實(shí)施例1制備的12.45g(0.024mol)的2-氯-5-[3，6-二氫-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)嘧啶基-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺?；鵠苯甲酰胺(純度93.9％)加到135g甲苯和27g四氫呋喃的溶劑混合物中，然后將混合物與2.3g(0.0288mol)氫氧化鈉(50％)在57.5g水中的溶液混合。將0.77g(0.0024mol)四丁基溴化銨和3.69g(0.0293mol)硫酸二甲酯加入反應(yīng)混合物。將兩相反應(yīng)混合物于25℃劇烈攪拌23小時(shí)。
然后移除水相，有機(jī)相用水洗滌2次，每次100ml。干燥合并的有機(jī)相后，減壓蒸餾除去溶劑得到13.8g粗品產(chǎn)物，定量HPLC測(cè)定含有77.5％的目標(biāo)化合物(收率相當(dāng)于88.9％)。
實(shí)施例3.4 2-氯-5-[3，6-二氫-3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基-(1-甲基乙基)氨基]磺?；鵠苯甲酰胺
將實(shí)施例1制備的5g(10.3mmol)2-氯-5-[3，6-二氫-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)嘧啶基-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺加到250ml二氯甲烷和125ml四氫呋喃的溶劑混合物中，然后與0.411g(10.3mmol)NaOH在375ml水中的溶液混合。將0.38g(1.03mmol)四丁基碘化銨和1.36g(10.8mmol)硫酸二甲酯加入反應(yīng)混合物中。將兩相混合物以1000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌14小時(shí)。
除去水相，將有機(jī)相減壓濃縮至干。按照實(shí)施例5所述的方法進(jìn)行硅膠色譜純化得到4個(gè)組分。除去溶劑后，根據(jù)1H NMR檢測(cè)，含有0.54g混合物的第1級(jí)分包含90％的目標(biāo)產(chǎn)物，第2級(jí)分含有2.4g目標(biāo)產(chǎn)物，純度為＞95％(基于兩個(gè)級(jí)分的收率為56％)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法
在式I中，各變量如下所定義
R1為氫、C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基、苯基-C1-C4烷基或氨基；
R2和R3分別獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基或C3-C6鹵代炔基；
X1、X2和X3分別獨(dú)立地為氧或硫；
Ar為苯基，它可以被部分或完全鹵代和/或攜有1-3個(gè)選自氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基的基團(tuán)，且
A為衍生自伯胺或仲胺或NH2的基團(tuán)；
所述方法包括使式II的氨基甲酸酯
其中變量X1、X3、Ar和A分別如上文所定義，且L1為可親核置換的離去基團(tuán)，
與式III的烯胺反應(yīng)
其中變量X2、R1、R2和R3分別如上文所定義，且L2為可親核置換的離去基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，其中R1為氫或C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求1和2的制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，其中R2為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。
4.權(quán)利要求1-3的制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，其中R3為氫或C1-C4烷基。
5.權(quán)利要求1-4的制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，其中X1、X2和X3分別為氧。
6.權(quán)利要求1-5的方法，其中Ar為通式Ar-1基團(tuán)
其中
*代表Ar與C(X3)基團(tuán)之間的鍵；
**代表Ar與直接相鄰的氮原子之間的鍵；且
Ra、Rb、Rc和Rd分別獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基或C1-C4鹵代烷基。
7.權(quán)利要求1-6的方法，其中A為-NR4R5基團(tuán)，其中取代基R4和R5分別獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，所述烷基本身可以被選自下列的基團(tuán)取代鹵素，氰基，C3-C8環(huán)烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基羰基，可以被1-3個(gè)選自鹵素或C1-C4烷氧基的基團(tuán)所取代的苯基；呋喃基、噻吩基和1，3-二氧戊環(huán)基。
8.權(quán)利要求1-7的制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，其中式II的氨基甲酸酯如下制備使式IV的胺
其中X3、Ar和A分別如權(quán)利要求1所定義，與式V化合物反應(yīng)
其中X1和L1分別如權(quán)利要求1所定義，且
L3為可親核置換的離去基團(tuán)。
9.權(quán)利要求1-8的制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，其中在反應(yīng)中間步驟采用鹵化試劑使式II的氨基甲酸酯在Ar基團(tuán)上被鹵代。
10.式II的氨基甲酸酯
其中X1、X3、Ar、A和L1如權(quán)利要求1所定義。
11.一種制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法
其中R1如下所定義
R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基、苯基-C1-C4烷基或氨基；
且變量R2、R3、X1、X2、X3、Ar和A分別如權(quán)利要求1-7所定義，所述方法包括使式II的氨基甲酸酯
其中變量X1、X3、Ar和A分別如上文所定義，且L1為可親核置換的離去基團(tuán)，
與式III的烯胺反應(yīng)
其中R1為氫，變量X2、R2和R3分別如上文所定義，且L2為可親核置換的離去基團(tuán)；
然后使所獲得的其中R1為氫的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶與式VI的烷基化試劑反應(yīng)
R1-L4 VI
其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；且
L4為可親核置換的離去基團(tuán)；
得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，其中R1為C1-C6烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基或苯基-C1-C4烷基；
或者
與式VII的胺化試劑反應(yīng)
H2N-L5VII
其中L5為可親核置換的離去基團(tuán)，
得到其中R1為NH2的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶。
12.權(quán)利要求11的制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，其中R1為C1-C6烷基或氨基。
13.權(quán)利要求11的制備式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，其中R1為C1-C6烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I的3－苯基(硫代)尿嘧啶和－二硫代尿嘧啶的方法，在式I中，各變量與說(shuō)明書(shū)中定義相同。本發(fā)明還涉及用于該制備方法中的中間體。
文檔編號(hào)C07C307/06GK1989111SQ200580024680
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月22日
發(fā)明者S·勒爾, J·格布哈特, G·邁爾, M·凱爾, T·施密特, B·沃爾夫 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司