專利名稱：環(huán)狀酰胺衍生物，以及其制備以及作為抗血栓劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制活化凝血因子X(FXa)以顯示抗凝血劑活性以及抗血栓活性的新穎的環(huán)狀酰胺衍生物，并因此可以用于預(yù)防和治療動脈以及靜脈血栓阻塞性疾病、炎癥、癌癥等；以及其制備方法以及用途。
背景技術(shù)：
抑制血栓的形成對于預(yù)防以及治療心肌梗塞、腦血栓癥等非常重要，并且已經(jīng)研究并且開發(fā)了多種抗凝血酶劑、血小板聚集抑制劑等作為血栓癥抑制劑。但是，由于不僅血小板聚集抑制劑，而且抗-凝血酶劑，除了抗凝血劑活性以外還抑制血小板的聚集，這些藥物傾向于引起出血等副作用。因此，它們存在安全性問題。另一方面，認為FXa抑制劑為安全的抗凝血劑劑，因為其特異性地只抑制凝血因子。迄今為止，已經(jīng)公開了具有FXa抑制活性的化合物，例如，在下述公開文件中。
JP 7-112970 A、JP 5-208946 A、WO 96/16940、WO 96/40679、WO96/10022、WO 97/21437、WO 99/26919、WO 99/33805、WO 00/09480、WO01/44172、WO 02/06234、US 2002/0045616 A、WO 2003/010160、WO2003/039543、WO 2003/026652、WO 2004/002477、WO 2004/006062、US2004/0077635 A以及Journal of Medicinal Chemistry，1998，Vol.41，page 3357。

發(fā)明內(nèi)容
需要開發(fā)用于治療血栓癥的新的化合物，與先前的FXa抑制劑相比，其具有改善的藥物功效、口服吸收度以及作用持久并具有更少的副作用。
本發(fā)明者經(jīng)過深入的研究，認為對FXa具有高度選擇性以及強效抑制劑活性的環(huán)狀酰胺衍生物能夠通過口服給藥發(fā)揮持續(xù)以及足夠的作用，并且因此其可以用于預(yù)防以及治療動脈以及靜脈血栓阻塞性疾病、炎癥、癌癥等。
結(jié)果，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下文中式(I)表示的新穎的環(huán)狀酰胺衍生物或其鹽(下文中在一些情形下指化合物(I))具有選擇性以及強效的FXa抑制活性以及高度的安全性，并且口服給藥的時候發(fā)揮持久以及足夠的效果。因此，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及(1)式(I)表示的化合物或其鹽 其中R1表示可任選被取代的環(huán)狀烴基或者可任選被取代的雜環(huán)基，W表示化學(xué)鍵或者可任選被取代的二價鏈烴基，a表示0、1或者2，X1表示可任選被取代的低級亞烷基或者可任選被取代的低級亞烯基，Y1表示-C(O)-、-S(O)-或者-S(O)2-，A表示可進一步被取代的哌嗪環(huán)或者可進一步被取代的哌啶環(huán)，X2表示化學(xué)鍵或者可任選被取代的低級亞烷基，Y2表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-C(＝NR7)-(其中R7表示氫原子、可任選被取代的羥基，低級烷氧基羰基或者酰基)，X3表示可任選被取代的C1-4亞烷基或者可任選被取代的C2-4亞烯烴，當(dāng)X3表示被兩個烷基取代的C2-4亞烯烴的時候，其中兩個烷基可以與其連接的碳原子一起可以互相結(jié)合以形成芳基環(huán)，Z3表示-N(R4)-、-O-或者化學(xué)鍵(其中R4表示氫原子、可任選被取代的烴基或者酰基)，表示單鍵或者雙鍵，當(dāng)表示單鍵的時候，Z1表示-C(R2)(R2’)-、-N(R2)-或者-O-，并且Z2表示-C(R3)(R3’)-、-N(R3)-、-O-或者化學(xué)鍵(條件是，當(dāng)Z1為-O-的時候，Z2不是-O-)，并且當(dāng)為雙鍵的時候，Z1表示-C(R2)＝或者氮原子，并且Z2表示＝C(R3)-或者氮原子，各R2、R2’、R3和R3’分別地表示氫原子、可任選被取代的烴基或者可任選被取代的雜環(huán)基，或者R2和R3，并且R2’和R3’各對互相結(jié)合分別地以形成可任選被取代的環(huán)；
(2)根據(jù)上述(1)的化合物，其中X3表示可任選被取代的C1-4亞烷基或者可任選被取代的C2-4亞烯烴；(3)根據(jù)上述(1)或者(2)化合物的前藥；(4)根據(jù)上述(2)的化合物，其中R1為可任選被取代的芳基；(5)根據(jù)上述(2)的化合物，其中R1為可被鹵原子取代的萘基；(6)根據(jù)上述(2)的化合物，其中W為化學(xué)鍵；(7)根據(jù)上述(2)的化合物，其中Y1為-C(O)-；(8)根據(jù)上述(2)的化合物，其中-X1-Y1-為下式表示的基團 或 (9)根據(jù)上述(2)的化合物，其中A為下式表示的基團 或 其中環(huán)A’表示可進一步被取代的哌嗪環(huán)并且環(huán)A”表示可進一步被取代的哌啶環(huán)；(10)根據(jù)上述(2)的化合物，其中X2為化學(xué)鍵；(11)根據(jù)上述(2)的化合物，其中Y2為-C(O)-或者-C(＝NR7)-；(12)根據(jù)上述(2)的化合物，其中為單鍵；(13)根據(jù)上述(2)的化合物，其中Z3為化學(xué)鍵；(14)根據(jù)上述(2)的化合物，其中基團 為下式表示的基團
或 其中式中的各符號如上述(1)中定義；(15)根據(jù)上述(2)的化合物，其中基團 為下式表示的基團 或 其中式中的各符號如上述(1)中定義；(16)根據(jù)上述(2)的化合物，其中a為2；(17)根據(jù)上述(1)或者(2)的化合物，其中W為化學(xué)鍵，a為2，-X1-Y1-為下式表示的基團 或 以及X2為化學(xué)鍵；(18)根據(jù)上述(17)的化合物，其中R1為可任選被取代的芳基，并且A為下式表示的基團 或 其中環(huán)A’表示可進一步被取代的哌嗪環(huán)并且環(huán)A”表示可進一步被取代的哌啶環(huán)；
(19)根據(jù)上述(18)的化合物，其中R1為可被1～3個鹵原子取代的芳基(優(yōu)選地，C6-14芳基，更優(yōu)選地，萘基)，Y2為-C(O)-或者-C(＝NR7)-，為單鍵，并且Z3為化學(xué)鍵；(20)根據(jù)上述(19)的化合物，其中基團 為下式表示的基團 或 其中式中的各符號如上述(1)中定義；(21)根據(jù)上述(19)的化合物，其中基團 為下式表示的基團 或 其中
R2、R2’、R3和R3’表示分別地氫原子、可任選被如下的基團取代的C1-6烷基鹵原子羥基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲?；，N-二-C1-6烷基氨基甲?；?、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氧基、氨基、單-或者二-C1-6烷基氨基或者C1-6烷?；被?，R4表示氫原子，R7表示氫原子，X3表示C1-4亞烷基或者C2-4亞烯烴；(22)根據(jù)上述(21)的化合物，其中基團 為下式表示的基團 或 其中式中的各符號如上述(21)中定義；(22-a)根據(jù)上述(21)的化合物，其中R1為可被鹵原子取代的萘基，并且基團 為下式表示的基團 其中式中的各符號如上述(21)中定義；(22-b)根據(jù)上述(21)的化合物，其中R1為可被鹵原子取代的萘基，以及基團
為下式表示的基團 其中式中的各符號如上述(21)中定義；(22-c)根據(jù)上述(21)的化合物，其中R1為可被鹵原子取代的萘基，以及基團 為下式表示的基團 其中式中的各符號如上述(21)中定義；(22-d)根據(jù)上述(21)的化合物，其中R1為可被鹵原子取代的萘基，以及基團 為下式表示的基團 其中式中的各符號如上述(21)中定義；
(22-e)根據(jù)上述(21)的化合物，其中R1為可被鹵原子取代的萘基，以及基團 為下式表示的基團 其中式中的各符號如上述(21)中定義；(23)化合物，選自4-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)嗎啉-3-酮，1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌嗪-1-基)哌啶-2-酮，1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮，1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮，1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-丙?；?哌嗪-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮，以及(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-1-(2-亞氨基-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)-1-氧代丙-2-醇，或其鹽；(24)化合物，選自1’-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀-1，4’-聯(lián)哌啶-2-酮，以及2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)異吲哚啉-1-酮。
(25)藥物組合物，包括根據(jù)上述(1)，(2)或者(3)的化合物；(26)根據(jù)上述(25)的藥物組合物，其為抗凝血劑；(27)根據(jù)上述(25)的藥物組合物，其為活化血液凝結(jié)因子X抑制劑；(28)根據(jù)上述(25)的藥物組合物，其為用于預(yù)防或者治療心肌梗塞、腦梗塞、深部靜脈血栓形成、肺血栓栓塞癥或者閉塞性動脈硬化的藥物；
(29)根據(jù)上述(25)的藥物組合物，其為用于預(yù)防或者治療經(jīng)濟艙位綜合征，術(shù)中及術(shù)后血栓栓塞，或者深部靜脈血栓形成的繼發(fā)發(fā)作的藥物；(30)根據(jù)上述(1)，(2)或者(3)的化合物在制備用于活化血液凝結(jié)因子X抑制劑中的用途；(31)一種預(yù)防或者治療心肌梗塞、腦梗塞、深部靜脈血栓形成、肺血栓栓塞癥或者閉塞性動脈硬化的方法，包括對人或者動物給藥根據(jù)上述(1)，(2)或者(3)的化合物；(32)一種預(yù)防或者治療經(jīng)濟艙位綜合征，術(shù)中及術(shù)后的血栓栓塞，或者深部靜脈血栓形成的繼發(fā)發(fā)作的方法，包括對人或者動物給藥根據(jù)上述(1)，(2)或者(3)的化合物；以及(33)一種制備根據(jù)上述(1)化合物的方法，所述的方法包括將式(II)表示的化合物或其鹽R1-W-S(O)a-X1-Y1-L (II)其中L表示離去基以及其他的符號如上述(1)中定義，與式(III)表示的化合物或其鹽反應(yīng) 其中M表示氫原子、堿金屬、堿土金屬或者離去基以及其他的符號如上述(1)中定義，并且必要的時候，將得到的化合物進行水解、酯化、酰胺化、烷基化、酰基化、還原、氧化和/或脫保護反應(yīng)。
在上式中，R1表示可任選被取代的環(huán)狀烴基或者可任選被取代的雜環(huán)基(優(yōu)選地，可任選被取代的芳基或者可任選被取代的芳香雜環(huán)基)。
在術(shù)語“可被取代的環(huán)狀烴基”中的“環(huán)狀烴基”的實例包括脂環(huán)族烴基，芳基等，并且芳基等是具體地優(yōu)選的。
環(huán)狀烴基的實例的“脂環(huán)族烴基”的實例包括飽和的或者不飽和的脂環(huán)族烴基如環(huán)烷基，環(huán)烯基以及環(huán)二烯基。
這里，“環(huán)烷基”的實例包括C3-9環(huán)烷基等如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基和環(huán)壬基。
“環(huán)烯基”的實例包括C3-9環(huán)烯烴等如2-環(huán)戊烯-1-基，3-環(huán)戊烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基，1-環(huán)丁烯-1-基，1-環(huán)戊烯-1-基，1-環(huán)己烯-1-基和1-環(huán)庚烯-1-基。
“環(huán)二烯基”的實例包括C4-6環(huán)二烯基等如2，4-環(huán)戊二烯-1-基，2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)己二烯-1-基。
作為環(huán)狀烴基實例的“芳基”的實例包括單環(huán)的或者稠合的多環(huán)的芳香烴基。實例包括C6-14芳基等如苯基、萘基、蒽基、菲基以及苊基，并且其中，苯基，1-萘基，2-萘基等是具體地優(yōu)選的。
進一步，環(huán)狀烴基的實例包括二環(huán)的或者三環(huán)烴基，其衍生自相同的或者不同的2～3個環(huán)的稠合(優(yōu)選地，2種或者多種環(huán))，選自由上述脂環(huán)族烴基以及芳香烴基組成的環(huán)，如1，2-二氫萘基，1，2，3，4-四氫萘基，茚基，二氫苯并環(huán)庚烯基，芴基等。
由R1表示的“任選地被取代的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”的實例包括芳香雜環(huán)基，飽和的或者不飽和的非-芳香雜環(huán)基(脂肪族雜環(huán)基)，其包含至少一個(優(yōu)選地1～4個，并且更優(yōu)選地1～2個)的1～3種(優(yōu)選地1～2種)的選自氧原子、硫原子以及氮原子的雜原子作為環(huán)體系構(gòu)成原子(環(huán)原子)等。
“芳香雜環(huán)基”的實例包括5-至6-員單-環(huán)芳香雜環(huán)基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，以及8-至16-員(優(yōu)選地8-至12-員)芳香的稠合雜環(huán)基如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、1，2-苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基(例如，2H-色烯-3-基)、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基以及1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等。優(yōu)選地，雜環(huán)其中1～2個(優(yōu)選地1個)上述5-至6-員單-環(huán)芳香雜環(huán)基與1～2個(優(yōu)選地1個)苯環(huán)稠合，或者雜環(huán)其中2～3個(優(yōu)選地2)個相同的或者不同的上述5-至6-員單-環(huán)芳香雜環(huán)基是稠合的，更優(yōu)選地，雜環(huán)其中上述5-至6-員單-環(huán)芳香雜環(huán)基與苯環(huán)稠合，并且具體地優(yōu)選地吲哚基，苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基以及苯并吡喃基。
“非-芳香雜環(huán)基”的實例包括3-至8-員(優(yōu)選地5-至6-員)飽和的或者不飽和的(優(yōu)選地飽和的)非-芳香雜環(huán)基(脂肪族單-環(huán)雜環(huán)基)如環(huán)氧乙烷基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，四氫呋喃基，硫雜環(huán)戊基，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫嗎啉基和哌嗪基；雜環(huán)基，其中1～2個(優(yōu)選地1個)上述單-環(huán)非-芳香雜環(huán)基與1～2個(優(yōu)選地1個)苯環(huán)稠合，如1，3-二氫異吲哚基；雜環(huán)基，其中1～2個(優(yōu)選地1個)上述單-環(huán)非芳香雜環(huán)基與1～2個(優(yōu)選地1個)上述5-至6-員單-環(huán)芳香雜環(huán)基稠合；或者非-芳香雜環(huán)基，其中上述單-環(huán)芳香雜環(huán)基或者芳香稠合的雜環(huán)基的部分或者所有的雙鍵是飽和的，如1，2，3，4-四氫喹啉基1，2，3，4-四氫異喹啉基等。
由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”的取代基的實例包括可任選被取代的烷基，可任選被取代的鏈烯基，可任選被取代的炔基，可任選被取代的芳基，可任選被取代的環(huán)烷基，可任選被取代的環(huán)烯基，可任選被取代的雜環(huán)基，可任選被取代的氨基，可任選被取代的亞氨代甲?；?imidoyl)(例如，式-C(U’)＝N-U表示的基團(其中各U和U’表示氫原子或者取代基(U表示優(yōu)選地氫原子))等)，可任選被取代的脒基(例如，式-C(NT’T”)＝N-T表示的基團(其中各T、T’和T”表示氫原子或者取代基(T表示優(yōu)選地氫原子))等)，可任選被取代的羥基，可任選被取代的硫代基團，可以任選地酯化的羧基，可任選被取代的氨基甲酰基，可任選被取代的硫代氨基甲?；?，可任選被取代的氨基磺?；?，鹵原子(例如，氟、氯、溴和碘，并且優(yōu)選地氯，溴等)，氰基，硝基，?；?。這些任選的取代基可以位于1～5個(優(yōu)選地1～3個)可取代的位置。由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”可以任選地具有氧代基團或者巰基基團，并且例如，當(dāng)R為苯并吡喃基的時候，R可形成苯并-α-吡喃酮基、苯并-γ-吡喃酮基等。
作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”中的取代基的“可任選被取代的芳基”中的“芳基”的實例包括C6-14芳基如苯基，萘基，蒽基，菲基和苊基。這里，芳基的取代基包括低級烷氧基(例如，C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，鹵原子(例如，氟、氯、溴和碘等)，低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基和丙基)，低級鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基和烯丙基)，低級炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基以及炔丙基)，可任選被取代的氨基，可任選被取代的羥基，氰基，可任選被取代的脒基，羧基、低級烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基)，可任選被取代的氨基甲酰基[例如，可任選被C1-6烷基取代的氨基甲酰基，所述的C1-6烷基可任選被5-至6-員單-環(huán)芳香雜環(huán)基(例如，吡啶基等)取代，酰基(例如，甲?；珻2-6烷?；郊柞；梢匀芜x地被鹵代的C1-6烷基磺?；交酋；?，或者可以任選地被鹵代的C1-6烷氧基羰基；1-氮雜環(huán)丁基羰基，1-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，嗎啉代羰基，硫嗎啉代羰基(硫原子可以任選地被氧化)，1-哌嗪基羰基等]等。這些任選的取代基可以位于1～3個可取代的位置。
作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”和“可任選被取代的雜環(huán)基”的取代基的“可任選被取代的芳基”的取代基的“可任選被取代的氨基”、“可任選被取代的羥基”以及“可任選被取代的脒基”的實例，包括如下文中描述的針對作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的“可任選被取代的氨基”、“可任選被取代的羥基”以及“可任選被取代的脒基”所例示的那些基團的相同基團。
在作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”和“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的術(shù)語“可任選被取代的烷基”中的“烷基”的實例包括C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，1-甲基丙基，正己基，異己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等。這里，烷基的取代基包括相同數(shù)目的如針對在上述術(shù)語“可任選被取代的芳基”中的取代基所例示的那些基團，以及氧代基團、硫代基團等的同樣基團。
作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的“可任選被取代的鏈烯基”術(shù)語中的“鏈烯基”的實例包括C2-6鏈烯基如乙烯基，烯丙基，異丙烯基、2-甲基烯丙基，1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基等。這里，鏈烯基的取代基包括相同數(shù)目的如針對在上述術(shù)語“可任選被取代的芳基”中的取代基所例示的那些基團，以及氧代基團、硫代基團等的同樣基團。
作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的“可任選被取代的炔基”術(shù)語中的“炔基”的實例包括C2-6炔基如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等。這里，炔基的取代基包括相同數(shù)目的如針對在上述術(shù)語“可任選被取代的芳基”中的取代基所例示的那些基團，以及氧代基團、硫代基團等的同樣基團。
作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的“可任選被取代的環(huán)烷基”術(shù)語中的“環(huán)烷基”的實例包括C3-7環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基以及環(huán)庚基等。這里，術(shù)語環(huán)烷基中的取代基包括相同數(shù)目的如針對在上述“可任選被取代的芳基”術(shù)語中的取代基所例示的那些基團，以及氧代基團、硫代基團等的同樣基團。
作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的“可任選被取代的環(huán)烯基”術(shù)語中的“環(huán)烯基”的實例包括C3-6環(huán)烯基如環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等。這里，在可任選被取代的環(huán)烯基術(shù)語中的取代基包括相同數(shù)目的如針對在上述“可任選被取代的芳基”術(shù)語中的取代基所例示的那些基團，以及氧代基團、硫代基團等的同樣基團。
作為由R1表示的“ 可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的“雜環(huán)基”，作為例證的為如針對在由R1表示的“任選地被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的雜環(huán)基所例示的那些基團的相同基團。
進一步，在“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的雜環(huán)基的取代基包括相同數(shù)目的如針對在上述“可任選被取代的芳基”術(shù)語中的取代基所例示的那些基團，以及氧代基團、硫代基團等的同樣基團。
作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”中的取代基的“可任選被取代的氨基”、“可任選被取代的亞氨代甲?；薄ⅰ翱扇芜x被取代的脒基”、“可任選被取代的羥基”以及“可任選被取代的巰基基團”術(shù)語中的“取代基”的實例包括(1)可任選被取代基取代的低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，和己基等)，所述的取代基選自鹵原子(例如，氟、氯、溴和碘等)以及可以任選地被鹵代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氯甲氧基，2，2，2-三氯乙氧基等)，(2)酰基如C1-6烷?；?例如，甲?；?，乙酰基，丙?；?，戊?；托挛祯；?，苯甲?；?，C1-6烷基磺?；?例如，甲烷磺酰基等)，苯磺酰基；所述的酰基可以任選地被下述基團取代1)可任選被取代基取代的氨基，所述的取代基選自C1-6低級烷基(例如，甲基，乙基，丁基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基等)，C1-10?；?例如，乙?；；惐；郊柞；?，對氯苯甲?；?-甲基苯甲?；?和甲烷磺酰基，2)2-氧代-1-吡咯烷基，3)2-氧代-1-哌啶基，4)1-乙?；?4-哌啶基，5)1-丙?；?4-哌啶基等(例如，2-氨基丙?；?-苯甲?；被；?，2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酰基，2-(2-氧代-1-哌啶基)丙酰基，2-(1-乙?；?4-哌啶基)丙?；?，(3)可以任選地被鹵代的C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，三氟甲氧基羰基，2，2，2-三氟乙氧基羰基，三氯甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基等)，可任選被苯基取代的C1-6烷氧基羰基(例如，芐氧基羰基等)，(4)雜環(huán)基(如針對由R1表示的“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的“雜環(huán)基”所例示的那些基團的相同基團等)等。作為取代基的“可任選被取代的氨基”術(shù)語中的“氨基”可以被亞氨代甲?；〈?，所述的亞氨代甲?；扇芜x被取代(例如，C1-6烷?；鶃啺贝柞；?例如，甲?；鶃啺贝柞；?、乙酰基亞氨代甲?；?，C1-6烷氧基亞氨代甲?；?、C1-6烷硫基亞氨代甲酰基、脒基等)，可任選被1～2個C1-6烷基取代的氨基等。進一步，兩個取代基有時候也可以組合氮原子以形式環(huán)狀的氨基。在這種情形下環(huán)狀的氨基的實例包括3-至8-員(優(yōu)選地5-至6-員)環(huán)狀的氨基如1-氮雜環(huán)丁基，1-吡咯烷基、哌啶子基、硫嗎啉代、嗎啉代、1-哌嗪基和1-哌嗪基，其可以在其4-位置任選地具有低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基等)，芳烷基(例如，C7-10芳烷基如芐基和苯乙基等)，芳基(例如，C6-10芳基如苯基，1-萘基和2-萘基等)等，1-吡咯基、1-咪唑基等。
作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的“可以任選地酯化的羧基”的實例，除了游離的羧基以外，包括低級烷氧基羰基、芳氧基羰基，芳烷基羰基等。
“低級烷氧基羰基”的實例包括C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，異戊氧基羰基以及新戊氧基羰基，并且其中，C1-3烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基和丙氧基羰基等是優(yōu)選的。
作為“芳氧基羰基”的實例，C7-12芳氧基羰基如苯氧基羰基，1-萘氧基羰基和2-萘氧基羰基等是優(yōu)選的。
進一步，作為“芳烷氧基羰基”的實例，C7-10芳烷氧基羰基如芐氧基羰基和苯乙氧基羰基等是優(yōu)選的(優(yōu)選地，C6-10芳基-C1-4烷氧基-羰基等)。
“芳氧基羰基”和“芳烷氧基羰基”可以任選地被取代，并且作為取代基，可以使用下文中描述的相同數(shù)目如針對作為N-單-被取代的氨基甲?；〈膶嵗姆蓟头纪榛娜〈镜哪切┗鶊F的相同基團。
作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基″以及“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的“可任選被取代的氨基甲?；钡膶嵗宋幢蝗〈陌被柞；酝猓∟-單-被取代的氨基甲?；蚇，N-二-被取代的氨基甲酰基。
“N-單-被取代的氨基甲?；钡娜〈膶嵗ǖ图壨榛?例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基和己基等)，低級鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，并且己烯基等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基等)，芳基(例如，C6-10芳基如苯基，1-萘基和2-萘基等)，芳烷基(例如，C7-10芳烷基如芐基和苯乙基，優(yōu)選地苯基-C1-4烷基等)，芳基鏈烯基(例如，C8-10芳基鏈烯基如肉桂基，并且優(yōu)選地，苯基-C2-4鏈烯基等)，雜環(huán)基(例如，如針對在由上述R1表示的“任選地被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的“雜環(huán)基”所例示的那些的相同基團等)，可任選被1～2個C1-6烷基取代的氨基等。低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基，芳烷基，芳基鏈烯基和雜環(huán)基可以任選地具有取代基，并且取代基的實例包括羥基，可任選被取代的氨基(氨基可以任選地具有，例如，1或者2個低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基和己基等)，?；?例如，C1-6烷?；缂柞；阴；?，丙?；托挛祯；⑶冶郊柞；?，羧基，C1-6烷氧基羰基等作為取代基)，鹵原子(例如，氟、氯、溴和碘等)，硝基，氰基，可任選被1～5個鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)取代的低級烷基，可任選被1～5個鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)取代的低級烷氧基等。低級烷基的實例包括C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基等，并且具體地，甲基以及乙基是優(yōu)選的。低級烷氧基的實例包括C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基)等，并且具體地，甲氧基和乙氧基是優(yōu)選的。進一步，優(yōu)選地存在1或者2～3個(優(yōu)選地1或者2個)相同的或者不同的取代基。
“N，N-二-被取代的氨基甲酰基”指在氮原子上具有2個取代基的氨基甲酰基。一個取代基的實例包括如針對在上述“N-單-被取代的氨基甲酰基”術(shù)語中的取代基所例示的那些基團相同的基團，并且另一個取代基的實例包括低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基等)，C3-6環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等)，C7-10芳烷基(例如，芐基，苯乙基等，并且優(yōu)選地苯基-C1-4烷基)等。進一步，有時候2個取代基可以與氮原子結(jié)合以形成環(huán)狀的氨基，并且在這種情形下環(huán)狀的氨基氨基甲?；膶嵗?-至8-員(優(yōu)選地5-至6-員)環(huán)狀的氨基羰基如1-氮雜環(huán)丁基羰基，1-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，嗎啉代羰基，硫嗎啉代羰基(硫原子可以任選地被氧化)，1-哌嗪基羰基，以及1-哌嗪基羰基，其可以任選地在其4-具有低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基等)，芳烷基(例如，C7-10芳烷基如芐基和苯乙基等)，芳基(例如，C6-10芳基如苯基，1-萘基和2-萘基等)。
作為作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的“可任選被取代的硫代氨基甲?；币约啊翱扇芜x被取代的氨基磺?；毙g(shù)語中的取代基，可以例示如針對上述“可任選被取代的氨基甲?；毙g(shù)語中的取代基所例示的那些基團相同的基團。
作為由R1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”以及“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的“?；钡膶嵗ㄑ苌贼人岬孽；?、衍生自亞磺酸的?；?、衍生自磺酸的?；脱苌粤姿岬孽；取?br> 作為“衍生自羧酸的?；?，可以例舉通過結(jié)合羰基(-C(O)-)以及氫原子或者上述“N-單-被取代的氨基甲酰基”在其氮原子上具有的取代基，并且實例包括甲酰基；可以任選地被鹵代的鏈或者環(huán)狀的C2-8烷酰基如乙?；?，丙?；?，丁酰基，異丁?；?，戊?；?、異戊酰基、新戊?；⒓乎；h(huán)丁烷羰基，環(huán)戊烷羰基，環(huán)己烷羰基，巴豆?；腿阴；?；苯甲?；?，煙?；?、異煙?；龋⑶移渲?、C2-5烷酰基如乙?；?，丙?；?，丁?；?，戊?；蛘咝挛祯；莾?yōu)選的。
作為“衍生自亞磺酸的?；?，可以例舉通過結(jié)合亞磺?；?-S(O)-)以及一個上述“N-單-被取代的氨基甲?；痹谄涞由暇哂械娜〈⑶覍嵗梢匀芜x地被鹵代的鏈或者環(huán)狀的C1-6烷基亞磺?；缂淄閬喕酋；?、乙烷亞磺酰基、丙烷亞磺?；h(huán)丙烷亞磺?；h(huán)戊烷亞磺?；h(huán)己烷亞磺?；鹊龋槐絹喕酋；?、甲苯亞磺?；?。
作為“衍生自磺酸的酰基”，可以例舉通過結(jié)合磺酰基(-S(O)2-)以及一個上述“N-單-被取代的氨基甲?；痹谄涞由暇哂械娜〈⑶覍嵗梢匀芜x地被鹵代的鏈或者環(huán)狀的C1-6烷基磺?；?，如甲烷磺?；?，乙烷磺?；榛酋；?，環(huán)丙烷磺酰基，環(huán)戊烷磺酰基，環(huán)己烷磺?；鹊?；苯磺?；?，甲苯磺?；?。
“衍生自膦酸的?；钡膶嵗梢匀芜x地成環(huán)的(單-或者二-C1-4烷基)膦?；缍谆Ⅴ；⒍一Ⅴ；⒍惐Ⅴ；⒍』Ⅴ；约?-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜己環(huán)(dioxaphosphinan)-2-基等。
R1優(yōu)選地為可任選被取代的芳基，所述的取代基選自鹵原子、C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，可任選被取代的氨基，硝基、氰基、可任選被取代的脒基以及可以任選地酯化的或者酰胺化的羧基；或者可任選被取代的雜環(huán)基，所述的取代基選自鹵原子、C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，可任選被取代的氨基，硝基、氰基、可任選被取代的脒基以及可以任選地酯化的或者酰胺化的羧基。
其中，R1優(yōu)選地為可任選被取代的芳基，并且具體地，可任選被鹵原子或者C2-4鏈烯基(優(yōu)選地鹵原子)取代的芳基(優(yōu)選地C6-14芳基如苯基，1-萘基和2-萘基等)是優(yōu)選的。
進一步，R1優(yōu)選地為可任選被取代的雜環(huán)基，并且具體地，可任選被鹵原子取代的雜環(huán)基(優(yōu)選地吲哚基、苯并呋喃基、2H-色烯-3-基，進一步優(yōu)選地吲哚基)是優(yōu)選的。
具體地，R1優(yōu)選地為可任選被鹵原子取代的萘基。
在上式中，W表示化學(xué)鍵或者可任選被取代的二價鏈烴基。
在由W表示的“可任選被取代的二價鏈烴基”中的“二價鏈烴基”的實例包括C1-6亞烷基(例如，亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基等)，C2-6亞烯烴(例如，亞乙烯基、亞丙烯基、1-或者2-亞丁烯基、亞丁二烯基等)以及C2-8亞炔基(例如，亞乙炔基、1-或者2-亞丙炔基、1-或者2-亞丁炔基等)等。
在由W表示的“可任選被取代的二價鏈烴基”中的取代基的實例包括相同的基團如針對上述由R1表示的術(shù)語“可任選被取代的環(huán)狀烴基”中所例示的那些取代基等。
W的實例優(yōu)選地為化學(xué)鍵或者C1-6亞烯烴，并且其中，化學(xué)鍵更為優(yōu)選。
在上式中，Y1表示-C(O)-、-S(O)-或者-S(O)2-(優(yōu)選地-C(O)-)。
在上式中，X1表示可任選被取代的低級亞烷基或者可任選被取代的低級亞烯基。
在由X1表示的“可任選被取代的低級亞烷基”術(shù)語中的“低級亞烷基”的實例包括C1-6亞烷基如亞甲基、亞乙基、三亞甲基以及四亞甲基等。
在由X1表示的術(shù)語“可任選被取代的低級亞烯基”中的“低級亞烯基”的實例包括C2-6亞烯烴如亞乙烯基、亞丙烯基、1-或者2-亞丁烯基以及亞丁二烯基等。
由X1表示的術(shù)語“可任選被取代的低級亞烷基”以及“可任選被取代的低級亞烯基”中的“取代基”的實例包括如針對在由R1表示的上述術(shù)語“可任選被取代的環(huán)狀烴基”中所例示的那些取代基相同的基團等，并且優(yōu)選地低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等)，低級鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基，烯丙基等)，低級炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基以及炔丙基等)，可任選被取代的氨基，可任選被取代的羥基，羧基、低級烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基等)，可任選被取代的氨基甲?；?例如，可任選被C1-6烷基取代的氨基甲?；?或者?；?例如，甲?；?，C2-6烷?；?，苯甲?；?，可以任選地被鹵代的C1-6烷氧基羰基、可以任選地被鹵代的C1-6烷基磺?；?、苯磺?；?，對甲苯磺?；?，或者氧代基團。1～3個這些取代基可以處于能被取代的可選擇的位置。
X1優(yōu)選地為可任選被羥基取代的C1-6亞烷基，并且其中，可任選被羥基取代的亞乙基(例如，下式表示的二價基團
或 等是具體地優(yōu)選的。
在上式中，-X1-Y1-具體地優(yōu)選為 或 等。
在上式中，X2表示化學(xué)鍵或者可任選被取代的低級亞烷基。
在X2中表示的術(shù)語“可任選被取代的低級亞烷基”中的“低級亞烷基”的實例包括C1-6亞烷基如亞甲基、亞乙基、三亞甲基以及四亞甲基等。
在由X2表示的術(shù)語“可任選被取代的低級亞烷基”中的“取代基”的實例包括如針對在上述由R1表示的術(shù)語“可任選被取代的環(huán)狀烴基”中的所例示的那些取代基相同的基團等。其中，優(yōu)選的實例為低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等)，低級鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基，烯丙基等)，低級炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基以及炔丙基等)，可任選被取代的氨基，可任選被取代的羥基，羧基、低級烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基等)，可任選被取代的氨基甲?；?例如，可任選被C1-6烷基取代的氨基甲?；?或者酰基(例如，甲酰基，C2-6烷酰基，苯甲酰基，可以任選地被鹵代的C1-6烷氧基羰基、可以任選地被鹵代的C1-6烷基磺?；?、苯磺?；?、對甲苯磺?；?，或者氧代基團等。1～3個這些取代基可以在任選可取代的位置。
X2優(yōu)選地為化學(xué)鍵。
在上式中，A表示可進一步被取代的哌嗪環(huán)或者可進一步被取代的哌啶環(huán)[優(yōu)選地，下式 (其中環(huán)A’表示可進一步被取代的哌嗪環(huán))，或者下式 (其中環(huán)A”表示可進一步被取代的哌啶環(huán))]。
由A表示的二價基團可以任選地具有的取代基(環(huán)A’表示的哌嗪環(huán)可以任選地具有的取代基，以及環(huán)A”表示的哌啶環(huán)可以任選地具有的取代基)包括如針對在上述由R1表示的術(shù)語“可任選被取代的雜環(huán)基”中的所例示的那些取代基相同的基團等。1～5(優(yōu)選地1～3)個這些任選的取代基可以在可取代的位置。其中，優(yōu)選的一個或者多個可以為C1-6烷基(其可任選被C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、羥基或者可以任選地酯化的或者酰胺化的羧基取代)，羥基，可以任選地酯化的或者酰胺化的羧基，以及氧代基團等。
在上式中，Y2表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-C(＝NR7)-(其中R7表示氫原子、可任選被取代的羥基，低級烷氧基羰基或者?；?。
在由R7表示的術(shù)語“可任選被取代的羥基”中的取代基的實例包括(1)可任選被取代基取代的低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基以及己基等)，所述的取代基選自鹵原子(例如，氟、氯、溴和碘等)和可以任選地被鹵代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氯甲氧基，2，2，2-三氯乙氧基等)，(2)?；鏑1-6烷酰基(例如，甲酰基，乙?；；?、戊酰基、新戊酰基等)，苯甲?；珻1-6烷基磺?；?例如，甲烷磺?；?，苯磺?；?3)可以任選地被鹵代的C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，三氟甲氧基羰基，2，2，2-三氟乙氧基羰基，三氯甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基等)，可任選被苯基取代的C1-6烷氧基羰基(例如，芐氧基羰基等)等。
由R7表示的“低級烷氧基羰基”的實例包括C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基等。
由R7表示的“?；钡膶嵗ㄈ玑槍υ谟蒖1表示的術(shù)語“可任選被取代的環(huán)狀烴基”的取代基所例示的?；嗤幕鶊F(優(yōu)選地，C2-6烷?；缂柞；?，乙?；?，丙酰基，戊酰基，新戊?；?等。
R7優(yōu)選地為氫原子。
Y2優(yōu)選地為-C(O)-或者-C(＝NH)-。
在上式中，X3表示可任選被取代的C1-4亞烷基或者可任選被取代的C2-4亞烯烴。
在由X3表示的術(shù)語“可任選被取代的C1-4亞烷基”中的“C1-4亞烷基”的實例包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基等，并且其中，C2-4亞烷基如亞乙基，三亞甲基，四亞甲基等等是優(yōu)選的。
在由X3表示的術(shù)語“可任選被取代的C2-4亞烯烴”中的“C2-4亞烯烴”的實例包括亞乙烯基、亞丙烯基、1-或者2-亞丁烯基、亞丁二烯基等。
由X3表示的術(shù)語“可任選被取代的C1-4亞烷基”以及“可任選被取代的C2-4亞烯烴”中的“取代基”的實例包括如針對在上述由R1表示的術(shù)語“可任選被取代的環(huán)狀烴基”中的所例示的那些取代基相同的基團等。其中，優(yōu)選的實例可以低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等)，低級鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基，烯丙基等)，低級炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基以及炔丙基等)，可任選被取代的氨基，可任選被取代的羥基，羧基、低級烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基等)，可任選被取代的氨基甲?；?例如，可任選被C1-6烷基取代的氨基甲?；蛘啧；?例如，甲?；珻2-6烷?；?，苯甲?；?，可以任選地被鹵代的C1-6烷氧基羰基、可以任選地被鹵代的C1-6烷基磺?；交酋；?，對甲苯磺?；?，或者氧代基團等。1～3個這些取代基可以在任選可取代的位置。
當(dāng)X3為被2個低級烷基取代的C2-4亞烯烴的時候，所述的2個低級烷基可以與所述的兩個烷基分別地連接的鄰近的X3的碳原子一起互相結(jié)合以形成芳基如C6-14芳基(例如苯基，萘基等)。
在上式中，Z3表示-N(R4)-、-O-或者化學(xué)鍵(其中R4表示氫原子、可任選被取代的烴基，或者酰基)。
在由R4表示的術(shù)語“可任選被取代的烴基”中的“烴基”的實例包括烷基，鏈烯基，炔基、芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳烷基等。
烷基，鏈烯基，炔基、芳基，環(huán)烷基和環(huán)烯基包括分別地如作為在由R1表示的上述“可任選被取代的環(huán)狀烴基”術(shù)語中的取代基的“可任選被取代的烷基”、“可任選被取代的鏈烯基”、“可任選被取代的炔基”、“可任選被取代的芳基”、“ 可任選被取代的環(huán)烷基”以及“可任選被取代的環(huán)烯基”術(shù)語中所例示的那些烷基，鏈烯基，炔基、芳基，環(huán)烷基和環(huán)烯基相同的基團等。
芳烷基的實例包括苯基-C1-6烷基如芐基，苯乙基，3-苯基丙基和4-苯基丁基，和C7-16芳烷基如萘基-C1-6烷基，例如，(1-萘基)甲基，2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基等。
由R4表示的“?；钡膶嵗ㄈ玑槍υ谟蒖1表示的“可任選被取代的環(huán)狀烴基”的術(shù)語中所例示的那些取代基相同的基團等。
在由R4表示的術(shù)語“可任選被取代的烴基”中的“取代基”的實例包括如針對在上述由R1表示的術(shù)語“可任選被取代的環(huán)狀烴基”中的所例示的那些取代基相同的基團等。其中，優(yōu)選的實例可以低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等)，低級鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基，烯丙基等)，低級炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基以及炔丙基等)，可任選被取代的氨基，可任選被取代的羥基，羧基，低級烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基等)，可任選被取代的氨基甲?；?例如，可任選被C1-6烷基取代的氨基甲?；蛘啧；?例如，甲?；珻2-6烷?；?，苯甲?；梢匀芜x地被鹵代的C1-6烷氧基羰基，可以任選地被鹵代的C1-6烷基磺?；?，苯磺酰基，對甲苯磺酰基等)，或者氧代基團等。1～3個這些取代基可以在任選可取代的位置。
Z3優(yōu)選地為化學(xué)鍵。
在上式中，當(dāng)為單鍵的時候，Z1表示-C(R2)(R2’)-、-N(R2)-或者-O-，并且Z2表示-C(R3)(R3’)-、-N(R3)-、-O-或者化學(xué)鍵(條件是當(dāng)Z1為-O的時候-，Z2不是-O-)，并且當(dāng)為雙鍵的時候，Z1表示-C(R2)＝或者氮原子，并且Z2表示＝C(R3)-或者氮原子。
這里，各R2、R2’、R3和R3’表示氫原子、可任選被取代的烴基或者可任選被取代的雜環(huán)基，或者各對R2和R3，以及R2’和R3’互相結(jié)合以形成可任選被取代的環(huán)。
在由R2、R2’、R3和R3’表示的“可任選被取代的烴基”術(shù)語中的“烴基”的實例包括如針對在由R4表示的“可任選被取代的烴基”術(shù)語中的所例示的那些“烴基”相同的基團等。
在由R2、R2’、R3和R3’表示的“可任選被取代的烴基”術(shù)語中的“取代基”的實例包括相同數(shù)目的如針對在由R4表示的“可任選被取代的烴基”術(shù)語中的所例示的那些取代基相同的基團等。
在由R2、R2’、R3和R3’表示的“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的“雜環(huán)基”的實例，包括如針對在由R1表示的“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的所例示的那些“雜環(huán)基”相同的基團等。
在由R2、R2’、R3和R3’表示的“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的取代基的實例包括相同數(shù)目的如針對在由R4表示的“可任選被取代的雜環(huán)基”術(shù)語中的所例示的那些取代基相同的基團等。
優(yōu)選的R2、R2’、R3和R3’的實例可以包括分別地氫原子、C1-6烷基(C1-6烷基可以任選地被鹵原子、羥基、氨基甲?；-C1-6烷基氨基甲?；，N-二-C1-6烷基氨基甲?；Ⅳ然?、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氧基、氨基、單-或者二-C1-6烷基氨基、C1-6烷?；被热〈?等。
在各對R2和R3，以及R2’和R3’互相結(jié)合以形成“可任選被取代的環(huán)”術(shù)語中的“環(huán)”可以為碳環(huán)或者雜環(huán)。
“碳環(huán)或者雜環(huán)”的實例包括1)芳香雜環(huán)或者非-芳香雜環(huán)，除了碳原子以外，優(yōu)選地包含1～3個一或者兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，并且2)由碳原子組成的環(huán)烴(碳環(huán))。
“芳香雜環(huán)”的實例包括5-至6-員芳香雜環(huán)，除了碳原子以外，包含1～3個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子(例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡咯、咪唑、呲唑、三唑、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、唑和異唑環(huán))等。
“非-芳香雜環(huán)”的實例包括5-至9-員(優(yōu)選地5-至6-員)非-芳香雜環(huán)，除了碳原子以外包含1～3個選自氮原、硫原子和氧原子的雜原子(例如，四氫吡啶、二氫吡啶、四氫吡嗪、四氫嘧啶、四氫噠嗪、二氫吡喃、二氫吡咯、二氫噻吩、二氫呋喃、哌啶、哌嗪、六氫嘧啶、六氫噠嗪、四氫吡喃、嗎啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑啉、噻唑啉、異噻唑啉、唑啉、異唑啉、吡唑烷、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻唑、四氫異噻唑、四氫唑和四氫異唑環(huán)等)等。
“ 環(huán)狀烴基(碳環(huán))”的實例包括3-至10-員(優(yōu)選地5-至9-員以及更優(yōu)選地5-至6-員)的環(huán)烴，并且包括苯、C3-10環(huán)烯烴(例如，環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯等)，C3-10環(huán)烷烴(例如，環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等)等。環(huán)烯烴優(yōu)選地為C5-6環(huán)烯烴(例如，環(huán)戊烯、環(huán)己烯等)，并且環(huán)烷烴優(yōu)選地為C5-6環(huán)烷烴(例如，環(huán)戊烷、環(huán)己烷等)。
在術(shù)語“ 可任選被取代的環(huán)”中的取代基的實例包括如針對在由R4表示的“ 可任選被取代的烴基”術(shù)語中的“烴基”可以任選地具有所例示的那些取代基相同的基團等。1～5(優(yōu)選地1～3)個這些任選的取代基可以在可被取代的位置上。
當(dāng)為雙鍵的時候，Z1為-C(R2)＝并且Z2為＝C(R3)-，R2和R3互相結(jié)合以形成“環(huán)”的實例優(yōu)選地為苯環(huán)等。
在上式中，基團
為優(yōu)選地下式表示的基團 或 其中各符號如上定義等并且其中，下式的基團 或 其中各符號如上定義(更優(yōu)選地，R2為氫原子并且X3為C2-4亞烷基)是優(yōu)選的。在上式中，表示0、1或者2(優(yōu)選地2)。
作為本發(fā)明式(I)表示的化合物，具體地，4-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)嗎啉-3-酮、1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌嗪-1-基)哌啶-2-酮、1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠丙酰基}哌嗪-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-1-(2-亞氨基-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)-1-氧代丙-2-醇、1’-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀-1，4’-聯(lián)哌啶-2-酮，2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)異吲哚啉-1-酮等等優(yōu)選地使用。
式(I)表示的化合物的鹽(下文中，在一些情形下簡稱為化合物(I))包括可藥用鹽，例如，鹽與酸如三氟乙酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡(萄)糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、肉桂酸、富馬酸、磷酸、氫氯酸、硝酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、硫酸等形成的酸加成鹽，金屬鹽如鈉、鉀、鎂、鈣等，并且有機鹽如與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉等形成的鹽。
化合物(I)的前藥是在體內(nèi)的生理條件下通過與酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物；亦即，通過酶致氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物，及通過胃酸的水解等轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物等。
化合物(I)的前藥的實例包括化合物(I)的氨基被?；?、烷基化、磷酸化的化合物(例如，化合物(I)的氨基被二十烷?；?、丙氨酰化、戊基氨基甲酰化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲氧基甲酰化、四氫呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等的化合物)；化合物(I)的羥基被酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羥基被乙酰化、棕櫚?；⒈；?、新戊?；?、琥珀?；?、富馬?；⒈滨；?、二甲基氨基甲基甲?；鹊幕衔?；以及化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基酯化、環(huán)己氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化等的化合物)等。這些化合物可根據(jù)已知的方法由化合物(I)制備。化合物(I)的前藥可以是在生理條件下轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物，參見Development of Medicaments，vol.7，Molecule Design，163-198，Hirokawa Shoten出版(1990)。
化合物(I)可用同位素(例如，3H，14C，35S，125I等)來標(biāo)記等。
化合物(I)或者其鹽可以利用例如下文所示的方法制備。在下述反應(yīng)流程中的各化合物可成鹽只要其不抑制反應(yīng)，并且鹽包括與化合物(I)鹽類似的那些鹽類。
即，化合物(I)可以利用下述方法制備將化合物(II)R1-W-S(O)a-X1-Y1-L (II)其中L表示離去基[例如，形成游離酸其鹽(無機鹽，有機鹽等)的基團或者其活性衍生物(例如，酰鹵、酯、羧酸疊氮化物、酸酐、混合酸酐、活潑酰胺、活潑酯、活潑硫代酯等)如鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，可任選被1～3個鹵原子取代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲烷磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基等)，可以任選地具有取代基的芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，對溴苯磺酰氧基等)，或者羥基]以及其他符號如上定義(具體地，其中L為羥基的化合物(II)稱為游離酸(II’))與式(III)表示的化合物(III)反應(yīng) 其中M表示氫原子、堿金屬(例如，鋰、鈉、鉀、銫等)，堿土金屬(例如，鎂、鈣等)或者離去基(例如，三甲基甲硅烷基)以及其他的符號如上定義。
進一步，該方法還可以將化合物(III)或者其鹽與游離酸(II’)或者其鹽(無機鹽，有機鹽等)或者其活性衍生物(例如，酰鹵、酯、羧酸疊氮化物、酸酐、混合酸酐、活潑酰胺、活潑酯、活潑硫代酯等)進行反應(yīng)。化合物(III)鹽的實例包括與形成化合物(I)酸加成鹽使用的那些酸形成的酸加成鹽。
作為化合物(II)的無機鹽，堿金屬鹽(例如，鋰鹽，鈉鹽，鉀鹽，銫鹽等)，堿土金屬鹽(例如，鎂鹽，鈣鹽等)等可以使用，并且作為有機鹽，例如，三甲基胺鹽，三乙基胺鹽，叔丁基二甲基胺鹽，二芐基甲基胺鹽，芐基二甲基胺鹽，N，N-二甲基苯胺鹽，吡啶鹽，喹啉鹽等可以使用。進一步，酰鹵的實例包括酰氯、酰溴等；酯的實例包括低級烷基酯如甲基和乙基酯；混合酸酐包括單-C1-4烷基碳酸混合酸酐(例如，游離酸(II’)與單-甲基碳酸、單-乙基碳酸、單-異丙基碳酸、單-異丁基碳酸、單-叔丁基碳酸、單-芐基碳酸、單-(對硝基芐基)碳酸、單-烯丙基碳酸等形成的混合酸酐)，C1-6脂肪族羧酸混合酸酐(例如，游離酸(II′)與乙酸、氰基乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酰乙酸等形成的混合酸酐)，C7-11芳香羧酸混合酸酐(例如，游離酸(II’)與苯甲酸、對甲苯甲酸、對氯苯甲酸等形成的混合酸酐)，有機磺酸混合酸酐(與甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的混合酸酐)等；以及活潑酰胺包括含氮雜環(huán)化合物形成的酰胺(例如，游離酸(II’)與吡唑、咪唑、苯并三唑等形成的酰胺，并且這些含氮雜環(huán)化合物可以任選地被C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)，鹵原子(例如，氟、氯、溴等)，氧代、硫代、C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等)等)等取代。
活潑酯的實例包括對硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、6-氯-1-羥基苯并三唑酯、1-羥基-1H-2-吡啶酮酯等等，以及有機磷酸酯(例如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)?；顫娏虼サ膶嵗ǚ枷汶s環(huán)硫醇化合物形成的酯(例如，2-吡啶硫醇酯、2-苯并噻唑基硫醇酯)(這些雜環(huán)狀的環(huán)可以任選地被C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)，鹵原子(例如，氟、氯、溴等)，C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等)等取代)。
該反應(yīng)通常在溶劑中進行，并且必要的時候，在堿存在下或者縮合劑(例如，碳二亞胺(DCC、WSC、DIC等)，磷酸衍生物(例如，二乙基氰基磷酸酯、DPPA、BOP-Cl等)，氯代的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉翁(DMTMMKunishima等，Tetrahedron，1999，Vol.55，page 13159)等存在下進行。
作為溶劑，適當(dāng)?shù)剡x擇不干擾反應(yīng)的溶劑，并且其實例包括醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等)，醚(例如，二烷、四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二異丙基醚、乙二醇-二甲基醚等)，酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁基酯等)，羧酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸等)，鹵代烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等)，烴(例如，正己烷、苯、甲苯等)，酰胺(例如，甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)，酮(例如，丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮等)，腈(例如，乙腈、丙腈等)，二甲基亞砜、環(huán)丁亞砜、六甲基磷酰胺、水等。它們可以單獨使用或者以其混合溶劑使用。
堿的實例包括無機堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉以及碳酸氫鉀。C1-6低級脂肪酸的堿金屬鹽如甲酸鈉、乙酸鈉以及乙酸鉀、叔胺如三乙基胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、二異丙基乙基胺、環(huán)己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶。γ-可力丁、N，N-二甲基苯胺。N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基嗎啉。
在該反應(yīng)中，化合物(III)以0.5～5當(dāng)量，優(yōu)選地0.8～2當(dāng)量使用，相對于化合物(II)。
反應(yīng)溫度為-50～150℃并優(yōu)選地-20～100℃。
反應(yīng)時間隨化合物(II)或者(III)的種類、溶劑以及堿的種類、反應(yīng)溫度等而不同，但通常為約1分鐘～約100小時，優(yōu)選地約15分鐘～48小時。
上述各反應(yīng)中使用的起始物質(zhì)以及中間體可以利用已知方法或者改進已知方法制備得到，例如，在下文實施例中描述的方法或者其化學(xué)上相當(dāng)?shù)姆椒?，或者根?jù)本發(fā)明的方法。
可以利用已知的步驟從反應(yīng)混合物中分離以及純化由此得到的化合物(I)，例如，萃取、濃縮、中和、過濾、重結(jié)晶、柱層析、薄層層析等。
化合物(I)的鹽能夠根據(jù)本身已知的方法制備得到，例如，將無機酸或者有機酸加到化合物(I)中。
當(dāng)存在化合物(I)的光學(xué)異構(gòu)體的時候，這些單獨的光學(xué)異構(gòu)體中的任一種以及其混合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，并且必要的時候，這些光學(xué)異構(gòu)體能夠根據(jù)本身已知的方法進行光學(xué)拆分，或者單獨地制備得到。
進一步，化合物(I)或者其鹽可以為水合物，并且水合物以及非水合物二者都包括在本發(fā)明地范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物(I)或者其鹽是安全的，具有低毒性(例如，從各方面講，其作為藥物都是優(yōu)異的，如急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物相互作用、致癌性等)，抑制FXa，并且具有抗凝結(jié)作用；因此可以用于預(yù)防(包括二級預(yù)防)以及治療人以及動物，具體地哺乳動物(例如，人、猴、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔等)地各種動脈以及靜脈血栓癥，例如，心肌梗塞、腦梗塞、深部靜脈血栓形成、肺血栓栓塞癥或者閉塞性動脈粥樣硬化(atherosclerotic obliterans)、經(jīng)濟艙位綜合征(economy-class syndrome)、術(shù)中及術(shù)后血栓栓塞、癌癥以及下述病癥。
其中，優(yōu)選地為用于預(yù)防和治療缺血腦梗塞(例如血栓中風(fēng)，例如，由于心房纖維顫動導(dǎo)致的血栓中風(fēng)等；以及由于動脈粥樣硬化發(fā)展或者血液凝結(jié)系統(tǒng)活化導(dǎo)致的缺血性腦梗塞)，深部靜脈血栓形成或者肺血栓栓塞癥，例如，關(guān)節(jié)手術(shù)包括整個髖關(guān)節(jié)成形術(shù)(THA)或者全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)(TKA)之后的深部靜脈血栓形成或者肺血栓栓塞癥；或者心肌梗塞的二級預(yù)防。
腦部預(yù)防或者治療腦梗塞、缺血性腦血管疾病、心房纖維顫動引起的血栓性中風(fēng)、心力衰竭、瓣(膜)疾病和心臟瓣膜置換術(shù)、急性缺血性腦卒中、急性期腦血栓癥、蛛網(wǎng)膜下出血后腦血管收縮、阿耳茨海默(氏)病、短暫性缺血發(fā)作(TIA)，混合性癡呆、腦血管癡呆、無癥狀/多發(fā)性腦梗塞、腔隙梗塞等、腦梗塞的預(yù)后改善或者繼發(fā)發(fā)作預(yù)防、預(yù)防或者治療顱外和顱內(nèi)動脈旁路術(shù)之后的血栓、與溶血栓藥聯(lián)用或者補充使用治療腦梗塞(其中，缺血腦血管疾病)，與抗-血小板藥物如阿司匹林聯(lián)合治療用于預(yù)防腦梗塞的發(fā)作。
心臟預(yù)防或者治療急性冠狀疾病如急性心肌梗塞、心肌梗塞、缺血冠狀疾病、不穩(wěn)定心絞痛、心肌病、急性心力衰竭、充血性慢性心力衰竭、瓣(膜)疾病等，急性冠狀疾病如心絞痛的預(yù)后改善或者繼發(fā)發(fā)作預(yù)防，預(yù)防或者治療動脈瓣(膜)或者人工心臟置換術(shù)后的血栓形成，預(yù)防或者治療冠狀干預(yù)如支架留置或者PTCA(經(jīng)皮冠狀腔內(nèi)血管成形術(shù))或者經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)之后的血管再阻塞(vascular reocclusion)以及再狹窄、預(yù)防或者治療冠狀分流手術(shù)之后的血管再阻塞以及再狹窄、與溶血栓藥聯(lián)用或者補充使用治療急性冠狀疾病、與抗-血小板藥物如阿司匹林聯(lián)合治療用于預(yù)防心肌梗塞的發(fā)作。
外周
預(yù)防或者治療深部靜脈血栓形成、慢性動脈梗塞(chronic arterialobliterans)、閉塞性動脈硬化(arteriosclerotic obliterans)、外周循環(huán)衰竭如伯格(氏)病、凍瘡后的外周循環(huán)衰竭、動脈瘤、靜脈曲張、成人呼吸窘迫綜合征、急性腎功能衰竭、慢性腎病(例如糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎、IgA腎病等)，糖尿病循環(huán)障礙、疼痛、神經(jīng)疾病、糖尿病并發(fā)癥如糖尿病性視網(wǎng)膜病等，深部靜脈血栓形成的預(yù)防改善或者繼發(fā)發(fā)作預(yù)防、預(yù)防或者治療關(guān)節(jié)手術(shù)包括整個髖關(guān)節(jié)成形術(shù)(THA)或者全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)(TKA)之后的深部靜脈血栓形成或者肺血栓栓塞癥，預(yù)防或者治療整形外科、整形外科或者一般外科手術(shù)包括脊柱手術(shù)之后的深部靜脈血栓形成或者肺血栓栓塞癥、預(yù)防或者治療外周血管旁路手術(shù)或者人造血管或者大靜脈濾網(wǎng)留置之后的血栓、預(yù)防或者治療支架留置或者PTA(經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù))或者外周血管干預(yù)如經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)之后的再阻塞以及狹窄、預(yù)防或者治療伴有急性內(nèi)臟疾病的深部靜脈血栓形成或者肺血栓栓塞癥、與溶血栓藥聯(lián)用或者補充使用治療深部靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥、與抗-血小板藥物如阿司匹林聯(lián)合治療用于治療外周循環(huán)衰竭如動脈硬化。
其他預(yù)防或者治療肺栓塞、急性肺栓塞、經(jīng)濟艙位綜合征、血小板減少或者血液凝結(jié)系統(tǒng)的激活或者透析引起的補體激活、大手術(shù)導(dǎo)致的血小板減少、血小板減少性紫癜、在罹患動脈硬化發(fā)展或者癌癥轉(zhuǎn)移或者全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)或者胰腺炎或者癌癥或者白血病或者大手術(shù)或者膿毒癥等等的病人中發(fā)展的彌散性血管內(nèi)凝結(jié)綜合征(DIC)，由血量不足或者缺血或者血液流滯導(dǎo)致的多種器官疾病如肝功能疾病、由中風(fēng)或者DIC(例如肺衰、肝衰、腎衰、心力衰竭等)進展引起的多器官衰竭、全身性紅斑狼瘡、彌漫性膠原疾病、甲狀腺功能亢進、產(chǎn)褥期癱瘓等，抑制移植的排異反應(yīng)、器官保護或者移植的功能改善、預(yù)防血液凝結(jié)血液體外循環(huán)中的再灌注、用于抑制由肝素給藥引起的血小板減少的發(fā)展的替代治療、促進褥瘡或者傷口愈合、抑制對多種激素補充療法的血液過度凝結(jié)反應(yīng)的激活、對香豆素藥物包括華法林產(chǎn)生抗性或者作用不佳的患者的替代治療、抑制對給藥血液制劑或者含凝血因子制劑等過度凝結(jié)反應(yīng)的激活。
本發(fā)明的或其鹽化合物(I)可以經(jīng)口服或者腸胃外以其自身或者包括可藥用載體的組合物的形式給藥。
包含本發(fā)明的化合物(I)或其鹽的藥物組合物的口服劑型包括片劑(包括糖包衣片劑，膜包衣片劑)、丸劑、顆粒、粉末、膠囊(包括軟膠囊、微囊)，糖漿、乳劑以及懸浮液。包含本發(fā)明的化合物(I)或其鹽的藥物組合物的腸胃外劑型包括注射劑、滴劑以及栓劑。有利地本發(fā)明的化合物(I)或其鹽以及適當(dāng)?shù)膲A(例如丁酸聚合物、乙醇酸聚合物、丁酸-乙醇酸共聚物、丁酸聚合物以及乙醇酸聚合物的混合物、聚甘油脂肪酸酯等)配制成為緩釋劑型。
化合物(I)或其鹽在本發(fā)明的藥物組合物中的含量隨組合物的形式而不同，并且通常為2～85％重量，優(yōu)選地5～70％重量的總組合物。
化合物(I)或其鹽可以配制成上述劑型，利用本領(lǐng)域通常使用的(例如在日本藥典等中公開的方法)。當(dāng)化合物(I)或其鹽配制成為上述劑型的時候，必要的時候，可以加入適當(dāng)量的制藥領(lǐng)域通常使用的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、表面活性劑、助懸劑、乳化劑等等。
例如，當(dāng)化合物(I)或其鹽配制成片劑的時候，可以加入賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等等。當(dāng)化合物(I)或其鹽配制成丸劑或者顆粒劑的時候，可以加入賦形劑、粘合劑、崩解劑等等。當(dāng)化合物(I)或其鹽配制成粉末或者膠囊的時候，可以加入賦形劑等等。當(dāng)化合物(I)或其鹽配制成糖漿劑的時候，加入甜味劑等等。當(dāng)化合物(I)或其鹽配制成乳劑或者懸浮劑的時候，加入助懸劑、表面活性劑、乳化劑等等。
賦形劑包括乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纖維素、甘草粉末、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣、硫酸鈣等。
粘合劑包括5～10％重量的淀粉糊、10～20％重量的阿拉伯樹膠溶液或者明膠溶液，1～5％重量的黃芪膠溶液、羧基甲基纖維素溶液，藻酸鈉溶液，甘油等。
崩解劑包括淀粉、碳酸鈣等。
潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、純凈滑石粉等。
甜味劑包括葡萄糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、山梨(糖)醇、木糖醇、甘油、單糖漿等。
表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、聚山梨酯80、去水山梨糖醇單脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯40等。
助懸劑包括阿拉伯樹膠、藻酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、斑脫土等。
乳化劑包括阿拉伯樹膠、黃芪膠、明膠、聚山梨酯80等。
進一步，當(dāng)?shù)臅r候化合物(I)或其鹽配制成上述劑型的時候，需要的時候，可以加入適當(dāng)量的藥學(xué)領(lǐng)域通常使用的著色劑，防腐劑、調(diào)味劑、矯正藥、穩(wěn)定劑、增稠劑等等。
本發(fā)明的包含化合物(I)或其鹽的藥物組合物是安全的并且具有低毒性可以安全地使用。本發(fā)明的藥物組合物的日劑量隨病癥以及患者的體重、化合物的種類，給藥途徑等而不同。例如，當(dāng)對患有血栓癥的成年患者(體重約60kg)經(jīng)口服給藥的時候，每日劑量為約1～1000mg，優(yōu)選地約3～500mg，更優(yōu)選地約10～350mg的活性成分(化合物(I)或其鹽)，所述的劑量可以一次給藥或者以兩或者三分配部分給藥。
當(dāng)本發(fā)明的化合物(I)或其鹽經(jīng)腸胃外給藥的時候，通常以溶液形式(例如注射劑)給藥。每次劑量取決于治療的對象、靶向器官、癥狀、給藥方法等。例如，方便地，約0.01mg～約100mg，優(yōu)選地約0.01～約50mg，更優(yōu)選地約0.01～約20mg每公斤體重的化合物(I)或其鹽經(jīng)靜脈以注射劑的劑型給藥。注射劑包括，除了靜脈內(nèi)注射劑以外，皮下注射劑、真皮內(nèi)注射劑、肌肉內(nèi)注射劑、滴劑注射劑等。長效制劑包括離子電滲療法透皮劑。所述的注射劑利用本身公知的方法制備得到，即，將本發(fā)明的化合物(I)或其鹽在無菌水或者油性液體中溶劑、懸浮或者乳化。注射用水性液體包括生理鹽水，以及等張溶液包含葡萄糖以及其他的補充劑(例如D-山梨(糖)醇、D-甘露醇、氯化鈉等)并且可以組合使用合適的增溶劑，例如，醇(例如乙醇)，多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)或者非離子表面活性劑(例如聚山梨酯80、HCO-50)。注射油性液體包括(芝)麻油以及(大)豆油并且可以組合使用增溶劑如苯甲酸芐基酯或者芐基醇。此外，緩沖劑(例如磷酸鹽緩沖劑、乙酸鈉緩沖劑)，撫慰劑(例如苯扎氯銨、普魯卡因鹽酸鹽等)，穩(wěn)定劑(例如人血清白蛋白、聚乙二醇等)，防腐劑(例如芐基醇、苯酚等)等等可以加入。由此得到的注射劑通常充填到安瓿中。
本發(fā)明的藥物組合物能夠適當(dāng)?shù)芈?lián)用藥物(下文中稱為相伴藥物)如溶血栓藥(例如TPA、尿激酶等)，阿耳茨海默(氏)病治療藥物(例如艾地苯醌、長春西丁等)，膽固醇治療藥物(例如HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、普伐他汀等)，TG降低藥物(例如氯貝丁酯等)，AII拮抗劑(例如坎地沙坦、氯沙坦等)，抗-血小板藥物(例如氯吡格雷、阿昔單抗、阿司匹林等)，Ca拮抗劑(例如馬尼地平、氨氯地平等)，ACE抑制劑(例如依那普利、卡托普利等)，β阻滯劑(例如美托洛爾、卡維地洛等)或者抗心律失常藥(例如普魯卡因胺等)。相伴藥物可以為低分子化合物，高分子蛋白、多肽、抗體或者疫苗。本發(fā)明的化合物以及相伴藥物的給藥方式?jīng)]有特別的限制，只要本發(fā)明的化合物以及相伴藥物給藥的時候是組合的。例如，如給藥方式包括(1)通過將本發(fā)明的化合物以及相伴藥物同時配制得到的單一制劑給藥，(2)同時給藥兩種制劑，分別地配制本發(fā)明的化合物以及相伴藥物，通過單一的給藥途徑，(3)以一定的時間間隔分開給藥兩種制劑，通過將本發(fā)明的化合物以及相伴藥物分開配制，通過單一給藥途徑，(4)同時給藥兩種制劑，通過將本發(fā)明的化合物以及相伴藥物分開配制，通過不同的給藥途徑，并且(5)以一定的時間間隔分開給藥兩種制劑，通過將本發(fā)明的化合物以及相伴藥物分開配制，通過不同的給藥途徑(例如給藥本發(fā)明的化合物然后給藥相伴藥物，或者以相反的順序給藥)。相伴藥物的劑量可以基于臨床使用的劑量適當(dāng)?shù)剡x擇。此外，基于給藥的對象、給藥途徑、治療的疾病、癥狀及其組合適當(dāng)?shù)剡x擇本發(fā)明的化合物以及相伴藥物的組合比。例如，當(dāng)給藥對象為人的時候，可以使用0.01～100重量份的相伴藥物，基于1重量份的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明進一步通過實施例、制備例和實驗例進行舉例說明，這些例子不是用來限制本發(fā)明的，而且可以在不脫離本發(fā)明的范圍的情況下進行修改。
在實施例中，柱層析的洗脫利用TLC(薄層層析)觀察證實。對于TLC觀察，使用由Merck制造的60F254或者由Fuji Silysia Chemical Ltd制造的NH。作為TLC板，利用在柱層析中洗脫溶劑作為展開劑，并且使用UV檢測儀作為檢測方法。作為柱用硅膠，使用由Merck制造的Kiesel Gel 60(70～230目)或者Kiesel Gel 60(230～400目)。作為柱用堿性硅膠，使用由FujiSilysia Chemical Ltd.制造的堿性硅膠NH-DM1020(100～200目)。NMR譜利用Varian Gemini 200-型或者Mercurry 300-型分光計測量，利用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)或者外標(biāo)，并且化學(xué)位移以δ值表示以及耦合常數(shù)以Hz表示。IR譜利用Shimadzu FTZR-8200-型分光計測量。對于混合溶劑在()中顯示的數(shù)據(jù)為各種溶劑的體積混合比。此外，對于溶液，％表示100ml溶液中的溶質(zhì)量(克)。此外，在實施例中使用的符號具有下述含義。
s單重峰d雙重峰t三重峰q四重峰dd雙雙峰m多重峰br寬峰brs寬單峰J耦合常數(shù)THF四氫呋喃DMFN，N’-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜CDIN，N’-羰基二咪唑WSC水-溶的碳二亞胺HOBt1-羥基苯并三唑參考例1(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羥基丙酸 1a)(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羥基丙酸甲基酯在氬氣氣氛下，在冰-冷的條件下，將3M的乙基溴化鎂的乙醚溶液滴加到THF(25mL)中。在0℃，向該溶液中滴加6-氯萘-2-硫醇(5.0g)的THF溶液(50mL)，并將混合物在室溫攪拌30分鐘。向得到的溶液中滴加(2R)-環(huán)氧乙烷(oxylane)-2-羧酸甲基酯(2.3mL)的THF溶液(15mL)，并將混合物在室溫攪拌3小時。將氯化銨水溶液(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將萃取物用飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物從己烷/乙酸乙酯(3∶1)重結(jié)晶得到無色針狀晶體的標(biāo)題化合物(5.9g，77％)。
NMR(CDCl3)δ3.12(1H，d，J＝6.0)，3.35(1H，dd，J＝14.1，5.7)，3.48(1H，dd，J＝14.1，4.2)，3.58(3H，s)，4.43-4.48(1H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.49-7.52(1H，m)，7.66-7.69(2H，m)，7.76-7.77(1H，m)，7.83-7.84(1H，m)。
1b)(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羥基丙酸將8N氫氧化鈉水溶液(6.8mL)加入到在參考例1a)中得到的(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羥基丙酸甲基酯(5.4g)的乙醇溶液(150mL)中，并將混合物在室溫攪拌3小時。減壓蒸發(fā)去除乙醇，并且然后過濾收集形成的沉淀。將固體懸浮在水(100mL)中，用1N鹽酸調(diào)節(jié)懸浮液的pH至約3，并且然后過濾收集沉淀得到白色固體的標(biāo)題化合物(5.0g，97％)。
NMR(CD3OD)δ3.27(1H，dd，J＝14.1，6.9)，3.51(1H，dd，J＝14.1，4.2)，4.33(1H，dd，J＝6.9，4.2)，7.40-7.43(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，7.82(1H，s)，7.86(1H，s)。
實施例11’-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀-1，4’-聯(lián)哌啶-2-酮 將WSC(0.19g)加入到(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙酸(0.31g)，1，4’-哌啶-2-酮(JP 2001-524466A)(0.18g)和HOBt(0.15g)的DMF混合物(15mL)中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并用二氯甲烷和碳酸氫鈉的水溶液稀釋。分離有機層，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到標(biāo)題化合物(0.26g，54％)，為無色粉末。
NMR(CDCl3)δ1.62-1.79(9H，m)，2.41-2.45(2H，m)，2.68-2.82(1H，m)，3.14-3.26(3H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.60-4.68(1H，m)，4.80-4.84(1H，m)，4.96-5.04(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C23H27ClN2O5S·H2O·0.2CH2Cl2計算值(％)C，54.21；H，5.77；N，5.45實測值(％)C，54.44；H，5.56；N，5.17實施例21-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從1-(4-哌啶基)-2-吡咯烷酮(JP08-502511A)得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.19g，41％)。
NMR(CDCl3)δ1.62-1.87(3H，m)，2.01-2.08(3H，m)，2.39-2.44(2H，m)，2.66-2.81(1H，m)，3.13-3.48(5H，m)，3.75-4.24(3H，m)，4.61-4.65(1H，m)，5.02-5.03(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C22H25ClN2O5S·0.5H2O計算值(％)C，55.75；H，5.53；N，5.91實測值(％)C，55.63；H，5.74；N，5.71實施例31-(1-{3-((6-氯萘-2-基)磺?；鵠丙?；鶀哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 在將3-((6-氯萘-2-基)磺酰基)丙酸(0.30g)，HOBt(0.23g)和WSC(0.29g)溶解在DMF(10mL)中之后，將1-(哌啶-4-基)-2-吡咯烷酮(0.17g)和三乙基胺(0.10g)加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并用乙酸乙酯和碳酸氫鈉的水溶液稀釋。分離有機層，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.17g，39％)。
NMR(CDCl3)δ1.45-1.80(4H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.40(2H，t，J＝4.9)，2.53-2.62(1H，m)，2.84-2.99(2H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.29(2H，t，J＝7.1)，3.47-3.63(2H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.11-4.21(1H，m)，4.61-4.66(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝1.9，8.9)，7.89-7.97(4H，m)，8.48(1H，s)。
元素分析C22H25ClN2O4S計算值(％)C，58.85；H，5.61；N，6.24實測值(％)C，58.89；H，5.77；N，6.25實施例43-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-1，3-唑烷-2-酮 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從3-(哌啶-4-基)-1，3-唑烷-2-酮(JP 09-501439 A)(0.17g)得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.19g，41％)。
NMR(CDCl3)δ1.52-1.95(4H，m)，2.67-2.82(1H，m)，3.13-3.26(1H，m)，3.41-3.56(4H，m)，3.68-3.84(1H，m)，3.95-4.03(2H，s)，4.36(2H，t，J＝8.0)，4.62-4.67(1H，m)，4.96-5.06(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.1，8.9)，7.91-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C21H23ClN2O6S·0.5H2O計算值(％)C，52.99；H，5.08；N，5.89實測值(％)C，52.91；H，5.06；N，5.91實施例52-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從2-(哌啶-4-基)異吲哚啉-1-酮(JP06-038761 A)(0.22g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.13g，25％)。
NMR(CDCl3)δ1.68-1.87(3H，m)，1.88-2.05(2H，m)，2.77-2.90(1H，m)，3.22-3.35(1H，m)，3.44-3.51(2H，m)，4.05-4.10(1H，m)，4.33-4.36(2H，m)，4.52-4.60(1H，m)，4.68-4.76(1H，m)，5.00-5.08(1H，m)，7.46-7.61(4H，m)，7.86(1H，d，J＝7.4)，7.95-7.98(4H，m)，8.52(1H，s)。
元素分析C26H25ClN2O5S·H2O計算值(％)C，58.81；H，5.12；N，5.28實測值(％)C，58.74；H，5.17；N，5.24實施例6(R，S)-1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從(R，S)-3-((6-氯萘-2-基)磺酰基)-2-羥基丙酸(0.31g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.15g，32％)。
NMR(CDCl3)δ1.55-1.87(3H，m)，2.01-2.05(3H，m)，2.39-2.44(2H，m)，2.70-2.81(1H，m)，3.13-3.48(5H，m)，3.75-4.24(3H，m)，4.59-4.66(1H，m)，4.98-5.04(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.94-7.98(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C22H25ClN2O5S·1.5H2O·0.4AcOEt計算值(％)C，53.76；H，5.96；N，5.31實測值(％)C，53.88；H，5.57；N，4.94
實施例74-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)嗎啉-3-酮 7a)4-[(2-羥基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸芐基酯將4-氧代哌啶-1-羧酸芐基酯(7.0g)，2-氨基乙醇(2.8g)和乙酸(2.7g)在1，2-二氯乙烷(150mL)-甲醇(10mL)中的溶液在室溫攪拌3小時，將三乙酰氧基硼氫化鈉(12.7g)加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將1N氫氧化鈉溶液加入到反應(yīng)混合物中，水層的pH調(diào)節(jié)至約12，并且然后分離有機層。將有機層在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑得到無色油狀的標(biāo)題化合物(9.0g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.21-1.33(2H，m)，1.86-1.97(4H，m)，2.58-2.67(1H，m)，2.78-2.92(4H，m)，3.63(2H，t，J＝5.2)，4.10(2H，br)，5.12(2H，s)，7.29-7.36(5H，m)。
7b)4-(3-氧代-4-嗎啉基)哌啶-1-羧酸芐基酯將在實施例7a)中得到的4-[(2-羥基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸芐基酯(7.5g)和三乙基胺(4.1mL)溶解在THF(70mL)中，在冷卻到0℃的條件下，將氯代乙酰氯(2.2mL)滴加到其中，并將混合物在0℃攪拌2小時。減壓蒸發(fā)去除溶劑，將殘留物用水稀釋，并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取物用5％檸檬酸水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物溶解在DMF(60mL)中，將溶液冷卻到0℃，并且然后將氫化鈉(60％油中分散體；1.2g)加入到反應(yīng)混合物中。將混合物在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌1小時，并且在80℃攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將水加入到其中，將溶液用1N鹽酸酸化，并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取物用洗滌水以及飽和的鹽水溶液，并在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝2/1～乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(3.8g，44％)，為無色油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.56-1.69(4H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.24(2H，t，J＝5.1)，3.87(2H，t，J＝5.1)，4.19(2H，s)，4.31(2H，br)，4.60-4.71(1H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.37(5H，m)。
7c)4-(哌啶-4-基)嗎啉-3-酮將在實施例7b)中得到的4-(3-氧代-4-嗎啉基)哌啶-1-羧酸芐基酯(3.8g)溶解在乙醇(50mL)中，將10％鈀-碳(包含50％水；0.38g)加入到其中，并將混合物在氫氣氣氛下在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物過濾，并在減壓下蒸除溶劑得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.2g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.54-1.69(5H，m)，2.75(2H，dt，J＝3.0，11.3)，3.13-3.17(2H，m)，3.31(2H，t，J＝5.1)，3.88(2H，t，J＝5.1)，4.19(2H，s)，4.52-4.63(1H，m)。
7d)4-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)嗎啉-3-酮將在實施例7c)中得到的4-(哌啶-4-基)嗎啉-3-酮(0.18g)，(2S)-3[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羥基丙酸(0.31g)和HOBt(0.23g)溶解在DMF(10mL)中，將WSC(0.29g)加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物用碳酸氫鈉的水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物依次用水、5％檸檬酸水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(從乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝5/1)得到標(biāo)題化合物(0.20g，42％)，無色粉末。
NMR(CDCl3)δ1.60-1.82(4H，m)，2.69-2.83(1H，m)，3.15-3.29(3H，m)，3.41-3.48(2H，m)，3.67-3.90(3H，m)，4.02-4.05(1H，m)，4.20(2H，s)，4.62-4.80(2H，m)，5.02(1H，m)，7.58-7.61(1H，m)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C22H25ClN2O6S·0.5H2O計算值(％)C，53.93；H，5.35；N，5.72實測值(％)C，53.82；H，5.22；N，5.52實施例81-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)哌啶-2-酮
8a)1-(4-芐基哌嗪-1-基)哌啶-2-酮在0℃向4-芐基哌嗪-1-胺(3.0g)的DMF溶液(70mL)中滴加5-溴varelyl(3.1g)并將混合物進一步在相同的溫度下攪拌2小時。將氫化鈉(60％油中的分散體；1.3g)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物在0℃攪拌10分鐘，在室溫攪拌30分鐘，并且在80℃攪拌15小時。減壓蒸發(fā)去除溶劑，并將殘留物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。將萃取物在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝1/4)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.0g，70％)。
NMR(CDCl3)δ1.67-1.81(4H，m)，2.37(2H，t，J＝6.6)，2.53(4H，br)，2.74(2H，t，J＝4.9)，3.18(2H，br)，3.37(2H，t，J＝6.0)，3.52(2H，s)，7.23-7.35(5H，m)。
8b)1-(哌嗪-1-基)哌啶-2-酮向在實施例8a)中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)哌啶-2-酮(1.0g)的甲醇溶液(15mL)中加入20％氫氧化鈀-碳(包含50％水，0.20g)，并將混合物在氫氣氣氛下在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物過濾，并在減壓下蒸除溶劑得到黃色固體的標(biāo)題化合物(0.65g，97％)。
NMR(CDCl3)δ1.65-1.85(4H，m)，2.33-2.39(2H，m)，2.66-3.81(10H，m)。
8c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)哌啶-2-酮將在實施例8b)中得到的1-(哌嗪-1-基)哌啶-2-酮(0.44g)，(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羥基丙酸(0.76g)，HOBt(0.37g)和三乙基胺(0.34mL)溶解在DMF(10mL)中，將WSC(0.46g)加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物用碳酸氫鈉的水溶液稀釋，并用二氯甲烷萃取。將萃取物用碳酸氫鈉的水溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，并利用乙酸乙酯重結(jié)晶得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.32g，28％)。
m.p.198℃NMR(CDCl3)δ1.67-1.75(2H，m)，1.79-2.05(2H，m)，2.36(2H，t，J＝6.4)，3.16-3.80(13H，m)，4.99(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝1.7，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C22H26ClN3O5S計算值(％)C，55.05；H，5.46；N，8.75實測值(％)C，54.78；H，5.45；N，8.81實施例91-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)氮雜環(huán)庚-2-酮 9a)4-(2-氧代氮雜環(huán)庚-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯向4-氨基哌啶-1-羧酸芐基酯(1.7g)和三乙基胺(1.1mL)的THF溶液(40mL)中滴加5-溴己酰氯(1.1mL)，并將混合物在0℃攪拌2小時。減壓蒸發(fā)去除溶劑并將殘留物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用5％檸檬酸水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物溶解在DMF(40mL)中，并在0℃冷卻，將氫化鈉(60％在油中的分散體；0.60g)加入到其中，并將混合物在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌1小時，并在80℃攪拌15小時。減壓蒸發(fā)去除溶劑，將殘留物用水稀釋，并將溶液用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水以及飽和的鹽水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝2/1～5/1)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.25g，10％)。
NMR(CDCl3)δ1.52-1.69(10H，m)，2.52-2.55(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.20-3.24(2H，m)，4.25(2H，br)，4.63-4.72(1H，m)，5.13(2H，s)，7.26-7.37(5H，m)。
9b)1-(哌啶-4-基)氮雜環(huán)庚-2-酮向在實施例9a)中得到的4-(2-氧代氮雜環(huán)庚-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(0.25g)的乙醇溶液(10mL)中加入10％鈀-碳(包含50％水；0.03g)，并將混合物在氫氣氣氛下在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物過濾，并在減壓下蒸除溶劑得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.15g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.46-1.69(11H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.71(2H，dt，J＝2.9，11.9)，3.09-3.13(2H，m)，3.28-3.31(2H，m)，4.53-4.63(1H，m)。
9c)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)氮雜環(huán)庚-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例9b)中得到的1-(哌啶-4-基)氮雜環(huán)庚-2-酮(0.15g)得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.10g，27％)。
NMR(CDCl3)δ1.50-1.71(10H，m)，2.55-2.57(2H，m)，2.67-2.81(1H，m)，3.12-3.24(3H，m)，3.39-3.46(2H，m)，3.71-3.87(1H，m)，3.95-4.00(1H，m)，4.58-4.66(1H，m)，4.75-4.83(1H，m)，5.02(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.3，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C24H29ClN2O5S計算值(％)C，58.47；H，5.93；N，5.68實測值(％)C，58.24；H，5.75；N，5.56實施例101-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從1-(哌啶-4-基)-2-咪唑烷酮(JP57-081483 A)(0.17g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.22g，46％)。
NMR(CDCl3)δ1.55-1.64(2H，m)，1.77-1.85(2H，m)，2.66-2.77(1H，m)，3.11-3.24(1H，m)，3.37-3.45(6H，m)，3.75-3.88(1H，m)，3.97-4.02(2H，m)，4.40(1H，s)，4.61-4.66(1H，m)，4.98-5.03(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.3，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C21H24ClN3O5S計算值(％)C，54.13；H，5.19；N，9.02實測值(％)C，54.06；H，5.16；N，8.95實施例111-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮 將(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羥基丙酸(47.2g)，1-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(JP 2002-533451 A)(25.0g)，以及HOBt(23.0g)溶解在DMF(450mL)中，將WSC(28.8g)加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用碳酸氫鈉的水溶液稀釋，并用二氯甲烷萃取。將萃取物用5％檸檬酸水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.12g，15％)。
NMR(CDCl3)δ1.57-1.78(4H，m)，1.90-1.93(2H，m)，2.70-2.76(1H，m)，3.11-3.20(3H，m)，3.27-3.30(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.78-3.90(1H，m)，3.94-3.99(1H，m)，4.56-4.66(3H，m)，4.97-5.03(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.8，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C22H26ClN3O5S計算值(％)C，55.05；H，5.46；N，8.75實測值(％)C，54.96；H，5.57；N，8.80晶體A
將上述無色的無定型物質(zhì)溶解在熱的乙酸乙酯中，并且結(jié)晶得到無色的晶體作為晶體A。
m.p.173℃晶體B將上述無色的無定型物質(zhì)溶解在熱的甲醇中，濃縮去除約一半的溶劑，并且結(jié)晶得到無色的晶體作為晶體B。
m.p.185℃實施例121-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-酮 12a)4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸芐基酯根據(jù)類似于在實施例7a)中描述的方式，從(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(8.5g)得到無色油狀的標(biāo)題化合物(20g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.23-1.37(3H，m)，1.44(9H，s)，1.83-1.87(2H，m)，2.59-2.66(1H，m)，2.75(2H，t，J＝5.9)，2.85-2.93(2H，m)，3.17-3.23(2H，m)，4.08-4.11(2H，m)，4.89(1H，br)，5.12(2H，s)，7.30-7.36(5H，m)。
12b)4-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)類似于在實施例7b)中描述的方式，從在實施例12a)中得到的4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸芐基酯(10g)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(4.7g，43％)。
NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.53-1.68(4H，m)，2.88(2H，m)，3.22(2H，t，J＝5.3)，3.59(2H，t，J＝5.3)，4.09(2H，m)，4.30(2H，br)，4.63-4.68(1H，m)，5.13(2H，s)，7.35-7.37(5H，m)。
12c)4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯將在實施例12b)中得到的4-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.42g)溶解在三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)中，并將混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮，將甲苯加入殘留物中，并且再次減壓濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷(15mL)中，并加入福爾馬林(37％；0.5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.53g)，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉的水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.38g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.62(4H，br)，2.32(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.4)，2.88(2H，m)，3.12(2H，s)，3.22(2H，t，J＝5.4)，4.30(2H，br)，4.59-4.70(1H，m)，5.12(2H，s)，7.34-7.37(5H，m)。
12d)4-甲基-1-(哌啶-4-基)哌嗪-2-酮根據(jù)類似于在實施例7c)中描述的方式，從在實施例12c)中得到的4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(0.33g)，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.20g，43％)。
NMR(CDCl3)δ1.56-1.66(5H，m)，2.32(3H，s)，2.61-2.64(2H，m)，2.69-2.78(2H，m)，3.12-3.16(4H，m)，3.28(2H，t，J＝5.4)，4.51-4.61(1H，m)。
12e)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例12d)中得到的4-甲基-1-(哌啶-4-基)哌嗪-2-酮(0.20g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.24g，49％)。
NMR(CDCl3)δ1.64-1.79(4H，m)，2.33(3H，s)，2.62-2.77(3H，m)，3.14(2H，s)，3.19-3.27(3H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.70-3.84(1H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.62-4.74(2H，m)，5.01(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝1.8，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C23H28ClN3O5S·0.5H2O計算值(％)C，54.92；H，5.81；N，8.35實測值(％)C，54.71；H，5.81；N，8.38
實施例131-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮 13a)4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯將氫化鈉(80mg)加入到4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(EP0000485)(0.30g)的DMF溶液(5mL)中，將混合物在室溫攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.25mL)之后，將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水、5％檸檬酸水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.32g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.51-1.71(4H，m)，2.78(3H，s)，2.82-2.90(2H，m)，3.20-3.31(4H，m)，3.86-3.94(1H，m)，4.27(2H，br)，5.12(2H，s)，7.34-7.37(5H，m)。
13b)1-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例7c)中描述的方式，從在實施例13a)中得到的4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(0.32g)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.18g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.48-1.71(5H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.78(3H，m)，3.10-3.14(2H，m)，3.24-3.29(4H，m)，3.77-3.85(1H，m)。
13c)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例13b)中得到的1-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(0.18g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.22g，46％)。
NMR(CDCl3)δ1.54-1.86(4H，m)，2.66-2.74(1H，m)，2.79(3H，s)，3.11-3.33(5H，m)，3.39-3.47(2H，m)，3.72-3.85(1H，m)，3.95-4.01(2H，m)，4.60-4.64(1H，m)，4.98-5.04(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.7，8.7)，7.94-8.02(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C22H26ClN3O5S·H2O計算值(％)C，53.06；H，5.67；N，8.44實測值(％)C，53.14；H，5.91；N，8.62實施例141-芐基-3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從1-芐基-3-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(0.26g)(EP0000485)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.23g，41％)。
NMR(CDCl3)δ1.54-1.86(4H，m)，2.66-2.79(1H，m)，3.20-3.24(5H，m)，3.40-3.44(2H，m)，3.72-3.84(1H，m)，3.96-4.16(2H，m)，4.38(2H，s)，4.62-4.65(1H，m)，5.02-5.03(1H，m)，7.28-7.34(5H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.8，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C28H30ClN3O5S·0.5H2O計算值(％)C，59.51；H，5.53；N，7.44實測值(％)C，59.68；H，5.80；N，7.46實施例151-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮
15a)1-(4-芐基哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例8a)中描述的方式，從4-溴丁酰氯(11.7g)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(5.10g，31％)。
NMR(CDCl3)δ1.95-2.05(2H，m)，2.34(2H，t，J＝8.6)，2.61-2.64(4H，m)，2.94-2.97(4H，m)，3.45(2H，t，J＝7.0)，3.53(2H，s)，7.25-7.32(5H，m)。
15b)1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例8b)中描述的方式，從在實施例15a)中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(5.1g)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(3.2g，95％)。
NMR(CDCl3)δ2.00-2.07(4H，m)，2.33-2.37(2H，m)，2.93-2.99(6H，m)，3.45-3.49(2H，m)。
15c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例15b)中得到的1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(0.34g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.28g，30％)。
NMR(CDCl3)δ1.99-2.09(2H，m)，2.36(2H，t，J＝8.4)，3.04-3.14(4H，m)，3.39-3.50(4H，m)，3.64-3.85(5H，m)，4.98-5.03(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.9，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C21H24ClN3O5S計算值(％)C，54.13；H，5.19；N，9.02實測值(％)C，54.07；H，5.21；N，9，09實施例161-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；?-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮
16a)4-({[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸芐基酯將2-氨基乙醛二甲基縮醛(0.36g)加入到4-異氰酸基哌啶-1-羧酸芐基酯(0.88g)的乙腈溶液(15mL)中，并將混合物在室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮之后，將殘留物用0.01N鹽酸稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用飽和的鹽水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑得到無色油狀的標(biāo)題化合物(1.24g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.29(2H，m)，1.91-1.96(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.30(2H，t，J＝5.7)，3.40(6H，s)，3.72-3.79(1H，m)，4.09(2H，m)，4.35(1H，t，J＝5.1)，4.57-4.61(2H，m)，5.12(2H，s)，7.31-7.36(5H，m)。
16b)4-{2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯將在實施例16a)中得到的4-({[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸芐基酯(0.37g)溶解在水(5mL)和甲醇(10mL)中，并將1N鹽酸(5mL)加入到其中。將混合物在室溫攪拌3天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮之后，將殘留物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水以及飽和的鹽水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑得到無色固體的標(biāo)題化合物(0.27g，90％)。
NMR(CDCl3)δ1.63(2H，m)，1.92-1.96(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，4.09-4.22(1H，m)，4.34(2H，br)，5.14(2H，s)，6.19(1H，t，J＝2.4)，6.30(1H，t，J＝2.6)，7.26-7.38(5H，m)，9.66(1H，br)。
16c)1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮根據(jù)類似于在實施例7c)中描述的方式，從在實施例16b)中得到的4-{2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(0.26g)，得到為無色的固體的標(biāo)題化合物(0.14g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ2.03-2.07(2H，m)，2.32-2.46(4H，m)，2.97-3.07(2H，m)，3.53-3.57(2H，m)，4.09-4.17(1H，m)，6.31(1H，d，J＝3.0)，6.37(1H，d，J＝2.6)。
16d)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例16c)中得到的1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(0.14g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(40mg，10％)。
NMR(CDCl3)δ1.62-1.78(2H，m)，2.05-2.34(4H，m)，2.69-2.85(1H，m)，3.16-3.30(1H，m)，3.42-3.56(2H，m)，4.09-4.14(1H，m)，4.20-4.28(1H，m)，4.63-4.70(1H，m)，5.00-5.06(1H，m)，6.22(1H，dd，J＝3.0，12.4)，6.29-6.30(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝1.9，8.7)，7.95-7.98(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C21H22ClN3O5S·.5H2O計算值(％)C，53.33；H，4.90；N，8.88實測值(％)C，53.56；H，4.97；N，8.62實施例171-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.22g)得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.29g，55％)。
NMR(CDCl3)δ1.93-2.02(2H，m)，2.38-2.55(2H，m)，2.76-2.85(1H，m)，3.21-3.30(1H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.87-3.97(1H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.55-4.56(1H，m)，4.75-4.79(1H，m)，5.10-5.11(1H，m)，7.05-7.15(4H，m)，7.58-7.61(1H，m)，7.95-7.98(4H，m)，8.53(1H，s)，8.80-8.84(1H，m)。
元素分析C25H24ClN3O5S·0.5H2O計算值(％)C，57.41；H，4.82；N，8.03實測值(％)C，57.70；H，5.04；N，7.69實施例181-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(WO 9638471)(0.27g)和三乙基胺(0.10g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(95mg，18％)。
NMR(CDCl3)δ1.89-2.00(2H，m)，2.32-2.52(2H，m)，2.76-2.89(1H，m)，3.21-3.34(1H，m)，3.42(3H，s)，3.45-3.55(2H，m)，3.80-3.88(1H，m)，4.09-4.16(1H，m)，4.55-4.64(1H，m)，4.74-4.77(1H，m)，5.05-5.10(1H，m)，6.99-7.12(4H，m)，7.60(1H，dd，J＝1.9，8.7)，7.95-7.98(4H，m)，8.53(1H，s)。
元素分析C26H26ClN3O5S·0.5H2O計算值(％)C，58.15；H，5.07；N，7.82實測值(％)C，58.21；H，5.20；N，7.60實施例19(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-1-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇 19a)1-芐基-4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)哌啶根據(jù)類似于在實施例8a)中描述的方式，從3-氯丙基磺酰氯(3.5mL)和4-氨基-1-芐基哌啶(5.0g)，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(4.90g，63％)。
NMR(CDCl3)δ1.75-1.88(4H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.28-2.38(2H，m)，2.91-2.95(2H，m)，3.13(2H，t，J＝7.6)，3.28(2H，t，J＝6.6)，3.42-3.49(1H，m)，3.49(2H，s)，7.25-7.34(5H，m)。
19b)4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)哌啶根據(jù)類似于在實施例8b)中描述的方式，從在實施例19a)中得到的1-芐基-4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)哌啶(4.90g)，得到為無色的固體的標(biāo)題化合物(3.45g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.59-1.92(6H，m)，2.28-2.39(2H，m)，2.70(2H，dt，J＝2.3，12.1)，3.11-3.16(3H，m)，3.30(2H，t，J＝6.8)，3.49-3.60(1H，m)。
19c)(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-1-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例19b)中得到的4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)哌啶(0.23g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.28g，51％)。
NMR(CDCl3)δ1.63-1.84(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.32-2.42(2H，m)，2.72-2.94(1H，m)，3.14-3.30(5H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.64-3.81(2H，m)，3.93-4.02(1H，m)，4.46-4.58(1H，m)，4.97-5.02(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.1，8.9)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C21H25ClN2O6S2計算值(％)C，50.34；H，5.03；N，5.59實測值(％)C，50.02；H，5.04；N，5.42實施例201-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從1-甲基-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(JP 2002-533451 A)(75mg)得到無色粉末的標(biāo)題化合物(60mg，32％)。
NMR(CDCl3)δ1.52-1.84(4H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.65-2.79(1H，m)，2.94(3H，s)，3.09-3.25(5H，m)，3.38-3.46(2H，m)，3.75-3.86(1H，m)，3.92-3.97(1H，m)，4.57-4.68(2H，m)，4.96-5.05(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.2，8.6)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C23H28ClN3O5S·0.6H2O計算值(％)C，54.72；H，5.83；N，8.32實測值(％)C，54.61；H，5.82；N，8.19實施例213-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-1，3-氧氮雜環(huán)己烷-2-酮 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從3-(哌啶-4-基)-1，3-氧氮雜環(huán)己烷-2-酮(JP 2002-533451 A)(0.37g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.39g，41％)。
NMR(CDCl3)δ1.65-2.08(6H，m)，2.66-2.80(1H，m)，3.17-3.25(3H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.68-3.84(1H，m)，4.00-4.04(1H，m)，4.25(2H，t，J＝5.2)，4.38-4.45(1H，m)，4.62-4.70(1H，m)，4.95-5.05(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C22H25ClN2O6S·0.5H2O計算值(％)C，53.93；H，5.35；N，5.72實測值(％)C，54.23；H，5.36；N，5.50實施例221-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮
22a)1-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮將3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(2.0g)，亞硫酰氯(1.5ml)以及氯化鋅(10mg)的混合物在80℃攪拌15小時。將混合物冷卻至室溫，并在0℃將反應(yīng)混合物滴加到4-芐基哌嗪-1-胺(3.8g)的THF溶液(50mL)中，然后在0℃攪拌2小時。將氫化鈉(60％在油中的分散體；2.4g)加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將冰加入到其中，并且然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘留物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。將萃取物在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將得到的殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝1/5)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.0g，37％)。
NMR(CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝7.2)，1.48-1.63(1H，m)，2.12-2.29(1H，m)，2.28-2.49(1H，m)，2.62(4H，dd)，2.84-3.08(4H，m)，3.26-3.47(2H，m)，3.48-3.64(2H，m)，7.20-7.40(5H，m)。
22b)3-甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例8b)中描述的方式，從在實施例22a)中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2.0g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(1.22g，91％)。
NMR(CDCl3)δ1.19(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.51-1.68(1H，m)，1.76-1.93(1H，m)，2.14-2.29(1H，m)，2.32-2.48(1H，m)，2.88-3.08(8H，m)，3.31-3.48(2H，m)。
22c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.25g，52％)，從在實施例22b)中得到的3-甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(0.18g)。
NMR(CDCl3)δ1.19(3H，d，J＝7.0)，1.58-1.71(1H，m)，2.15-2.33(1H，m)，2.33-2.51(1H，m)，3.00-3.20(4H，m)，3.31-3.49(4H，m)，3.58-3.73(3H，m)，3.72-3.88(2H，m)，4.92-5.10(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.9，2.1)，7.94-8.00(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C22H26ClN3O5S·0.5H2O計算值(％)C，54.04；H，5.57；N，8.59
實測值(％)C，54.30；H，5.63；N，8，37實施例231-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮 23a)1-(4-芐基哌嗪-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例22a)中描述的方式，從5-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(1.6g)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.7g，70％)。
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，d，J＝6.2)，1.45-1.63(1H，m)，2.01-2.38(3H，m)，2.48(4H，s)，3.26(4H，s)，3.51(2H，s)，3.56-3.70(1H，m)，7.18-7.40(5H，m)。
23b)5-甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例8b)中描述的方式，從在實施例23a)中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(2.7g)，得到灰色固體的標(biāo)題化合物(1.8g，99％)。
NMR(CDCl3)δ1.22-1.28(3H，m)，1.48-1.62(2H，m)，2.06-2.40(3H，m)，2.89(4H，t，J＝5.1)，3.12-3.32(4H，m)，3.57-3.68(1H，m)。
23c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例23b)中得到的5-甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(0.18g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.20g，42％)。
NMR(CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝6.2)，1.48-1.68(1H，m)，2.07-2.43(3H，m)，3.18-3.73(11H，m)，3.78(1H，d，J＝6.8)，4.91-5.07(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.87-8.00(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C22H26ClN3O5S計算值(％)C，55.05；H，5.46；N，8.75實測值(％)C，54.96；H，5.48；N，8，68實施例241-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮 24a)1-(4-芐基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例22a)中描述的方式，從3，3-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(Tetrahedron Lett.，1996，22，285)(2.3g)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.68g，12％)。
NMR(CDCl3)δ1.07-1.26(6H，m)，1.75-1.98(2H，m)，2.49-2.68(4H，m)，2.78-3.06(4H，m)，3.29-4.32(4H，m)，7.20-7.37(5H，m)。
24b)3，3-二甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例8b)中描述的方式，從在實施例24a)中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮(0.68g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.48g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.09-1.26(6H，m)，1.66-1.99(3H，m)，2.75-3.05(8H，m)，3.32-4.31(2H，m)。
24c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例24b)中得到的3，3-二甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(0.20g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(65mg，13％)。
NMR(CDCl3)δ1.13(6H，s)，1.85(2H，t，J＝6.8)，2.98-3.23(4H，m)，3.26-3.48(4H，m)，3.55-3.72(3H，m)，3.73-3.88(2H，m)，4.90-5.07(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.9，2.1)，7.90-8.04(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C23H28ClN3O5S計算值(％)C，55.92；H，5.71；N，8.51實測值(％)C，55.75；H，5.67；N，8，22實施例251-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮 25a)1-(4-芐基哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮將(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁基酯(4.2g)和4-芐基哌嗪-1-胺(4.6g)在甲醇中的溶液(60mL)加熱回流3小時，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物溶解在甲醇(60mL)中之后，將乙酸(4.1mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3.2g)加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用1N氫氧化鈉和碳酸鉀調(diào)節(jié)堿性，并用二氯甲烷萃取。將有機層在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將得到的殘留物溶解在乙酸乙酯(10mL)中。并且然后在0℃將4N氫氯酸-乙酸乙酯溶液(100ml)緩慢加入，然后在室溫攪拌5小時。過濾收集沉淀，干燥，并且然后懸浮在乙腈(200mL)中。將DBU(14.6g)和CDI(7.8g)加入到其中，并將混合物加熱回流15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物用碳酸氫鈉的水溶液稀釋，并用二氯甲烷萃取。將萃取物在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯)，并從乙醚重結(jié)晶得到白色晶體的標(biāo)題化合物(3.1g，46％)。
NMR(CDCl3)δ1.92-1.98(2H，m)，2.55(4H，br)，3.10-3.20(6H，m)，3.40(2H，t，J＝6.1)，3.52(2H，s)，4.48(1H，br)，7.22-7.34(5H，m)。
25b)1-(哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮向在實施例25a)中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.82g)的溶液中加入20％氫氧化鈀-碳(包含50％水；0.20g)，并將混合物在氫氣氣氛下在室溫攪拌60小時。將反應(yīng)混合物過濾，并在減壓下蒸除溶劑得到無色的晶體標(biāo)題化合物(0.56g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.65(2H，br)，1.91-1.99(2H，m)，2.92-3.22(9H，m)，3.41(2H，t，J＝5.8)，4.51(1H，br)。
25c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮將在實施例25b)中得到的1-(哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.55g)，(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羥基丙酸(0.94g)和HOBt(0.46g)溶解在DMF(20mL)中，將WSC加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物用碳酸氫鈉的水溶液洗滌，并用二氯甲烷萃取。將萃取物在硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝5/1)，并從乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.88g，61％)。
NMR(CDCl3)δ1.93-2.01(2H，m)，3.18-3.23(4H，m)，3.41-3.49(10H，m)，3.91(1H，d，J＝6.8)，4.55(1H，br)，4.96-5.02(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.7，1.9)，7.93-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C21H25ClN4O5S計算值(％)C，52.44；H，5.24；N，11.65實測值(％)C，52.31；H，5.30；N，11.40實施例261-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮 26a)1-(4-芐基哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例25a)中描述的方式，從叔丁基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(1.1g)，得到淺褐色粉末的標(biāo)題化合物(1.3g，80％)。
NMR(CDCl3)δ2.62(4H，s)，2.86-3.01(4H，m)，3.29-3.43(2H，m)，3.44-3.53(2H，m)，3.53(2H，s)，4.48(1H，s)，7.19-7.38(5H，m)。
26b)1-(哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例8b)中描述的方式，從在實施例25a)中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮(1.3g)，得到灰色油狀的標(biāo)題化合物(0.85g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ2.82-2.95(4H，m)，2.95-3.08(4H，m)，3.30-3.56(5H，m)，4.80(1H，s)。
26c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例26b)中得到的1-(哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮(0.51g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.37g，27％)。
NMR(CDCl3)δ2.22-2.36(1H，m)，2.87-3.10(4H，m)，3.30-3.92(11H，m)，4.99(1H，dd，J＝6.7，4.4)，7.59(1H，dd，J＝8.9，2.1)，7.87-8.07(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C20H23ClN4O5S計算值(％)C，51.44；H，4.96；N，12.00實測值(％)C，51.55；H，4.92；N，11.90實施例273-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)-1，3-唑烷-2-酮 27a)3-(4-芐基哌嗪-1-基)-1，3-唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例25a)中描述的方式，從羥基乙醛(0.42g)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.6g，88％)。
NMR(CDCl3)δ2.63(4H，d，J＝4.1)，2.93-3.06(4H，m)，3.53(2H，s)，3.58-3.72(2H，m)，4.27-4.38(2H，m)，7.19-7.39(5H，m)。
27b)3-(哌嗪-1-基)-1，3-唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例8b)中描述的方式，從在實施例27a)中得到的3-(4-芐基哌嗪-1-基)-1，3-唑烷-2-酮(1.6g)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(1.1g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ2.91-3.04(8H，m)，3.30-3.45(1H，m)，3.60-3.69(2H，m)，4.28-4.38(2H，m)。
27c)3-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)-1，3-唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例27b)中得到的3-(哌嗪-1-基)-1，3-唑烷-2-酮(0.34g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.56g，60％)。
NMR(CDCl3)δ3.01-3.18(4H，m)，3.39-3.48(2H，m)，3.59-3.89(7H，m)，4.29-4.42(2H，m)，4.93-5.08(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.87-8.00(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C20H22ClN3O6S計算值(％)C，51.34；H，4.74；N，8.98實測值(％)C，51.31；H，4.78；N，8.90實施例281-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌嗪-1-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮 28a)1-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例13a)中描述的方式，從在實施例26a)中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮(0.39g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.17g，41％)。
NMR(CDCl3)δ2.52-2.66(4H，m)，2.76(3H，s)，2.92-3.03(4H，m)，3.17-3.30(2H，m)，3.31-3.41(2H，m)，3.53(2H，s)，7.23-7.38(5H，m)。
28b)1-甲基-3-(哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例8b)中描述的方式，從在實施例28a)中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.17g)，得到灰色固體的標(biāo)題化合物(0.12g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ2.56-2.65(1H，m)，2.77(3H，s)，2.99(8H，s)，3.18-3.31(2H，m)，3.33-3.43(2H，m)。
28c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌嗪-1-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例28b)中得到的1-甲基-3-(哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮(0.11g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.14g，46％)。
NMR(CDCl3)δ2.77(3H，s)，2.91-3.17(4H，m)，3.19-3.49(6H，m)，3.53-3.87(5H，m)，4.99(1H，dd，J＝7.1，3.5)，7.58(1H，dd，J＝8.9，2.1)，7.85-8.04(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C21H25ClN4O5S·0.2H2O計算值(％)C，52.05；H，5.28；N，11.56實測值(％)C，52.18；H，5.44；N，11.29實施例292-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)四氫噠嗪-3(2H)-酮
29a)2-{1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-基)-3-氧代四氫噠嗪-1(2H)-羧酸叔丁基酯根據(jù)類似于在實施例8a)中描述的方式，從4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶-1-羧酸芐基酯(JP 2004-099618 A)(1.1g)和4-溴丁酰氯(0.35g)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.3g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.54-2.51(8H，m)，2.75-3.04(3H，m)，4.09-4.54(4H，m)，5.06-5.18(2H，m)，7.28-7.44(5H，m)。
29b)2-(哌啶-4-基)四氫噠嗪-3(2H)-酮將在實施例29a}中得到的2-{1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-基}-3-氧代四氫噠嗪-1(2H)-羧酸叔丁基酯(0.84g)溶解在三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1.5mL)中，并將混合物在室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物用碳酸氫鈉的水溶液調(diào)節(jié)堿性，并且然后用二氯甲烷萃取。將萃取物在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物溶解在乙醇(10mL)中，并加入10％鈀-碳(0.1g)，然后在氫氣氣氛下攪拌15小時。去除催化劑之后，減壓蒸發(fā)去除溶劑得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.40g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.53-2.56(13H，m)，2.57-2.78(1H，m)，2.89-3.25(2H，m)，4.18-4.50(1H，m)。
29c)2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)四氫噠嗪-3(2H)-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例29b)中得到的2-(哌啶-4-基)四氫噠嗪-3(2H)-酮(0.37g)，得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.09g，9％)。
NMR(CDCl3)δ1.63-2.07(6H，m)，2.42-3.24(6H，m)，3.26-4.04(5H，m)，4.50-4.76(2H，m)，5.01(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.0)，7.86-8.05(4H，m)，8.52(1H，d，J＝3.0)。
元素分析C22H26ClN3O5S計算值(％)C，55.05；H，5.46；N，8.75實測值(％)C.54.91；H，5.28；N，8.45
實施例301-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌嗪-1-基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮 30a)1-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮在0℃下，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1M THF溶液；1.5mL)加入到在實施例25a}中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.27g)的THF溶液(10mL)中，并將混合物在室溫攪拌1小時。將碘甲烷(0.09mL)加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物用碳酸氫鈉的水溶液稀釋，并用二氯甲烷萃取。將萃取物在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.30g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.83-2.05(3H，m)，2.52(4H，s)，2.90(2H，s)，3.04-3.23(4H，m)，3.33-3.46(3H，m)，3.51(3H，s)，7.21-7.40(5H，m)。
30b)1-甲基-3-(哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮根據(jù)類似于在實施例8b)中描述的方式，從在實施例30a)中得到的1-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.29g)，得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物(0.20g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.87-2.05(2H，m)，2.16-2.32(2H，m)，2.53(1H，s)，2.90(6H，s)，3.06-3.23(4H，m)，3.33-3.46(3H，m)。
30c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例30b)中得到的1-甲基-3-(哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.20g)，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物(0.28g，56％)。
NMR(CDCl3)δ1.89-2.05(3H，m)，2.89(3H，s)，3.09-3.23(5H，m)，3.30-3.51(7H，m)，3.83(2H，d，J＝6.8)，4.88-5.06(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.9，2.1)，7.88-8.02(4H，m)，8.51(1H，d，J＝0.8)。
元素分析C22H27ClN4O5S·0.5H2O計算值(％)C，52.43；H，5.60；N，11.12實測值(％)C，52.78；H，5.86；N，11.04實施例311-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)-4-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮 31a) 4-(4-甲基-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸芐基酯將4-異氰酸基哌啶-1-羧酸芐基酯(0.26g)的乙腈溶液(10mL)加入到4-溴丁-2-胺氫溴酸鹽(J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1985，2201)(0.17g)和三乙基胺(0.10g)的乙腈溶液(10mL)中，然后在室溫攪拌1小時。將叔丁醇鉀(0.29g)和THF(20mL)加入到其中，并將混合物進一步在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水以及飽和的鹽水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物(0.15g，45％)。
NMR(CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.2)，1.42-1.73(5H，m)，1.91(1H，dd，J＝4.0，1.1)，2.86(2H，d，J＝5.3)，3.00-3.25(2H，m)，3.48(1H，s)，4.27(2H，s)，4.37-4.58(2H，m)，5.12(2H，s)，7.29-7.42(5H，m)。
31b)4-甲基-1-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮根據(jù)類似于在實施例7c)中描述的方式，從在實施例31a)中得到的芐基4-(4-甲基-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸酯(0.15g)，得到為無色的固體的標(biāo)題化合物(88mg，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.4)，1.41-1.74(6H，m)，1.87-2.02(1H，m)，2.64-2.83(2H，m)，3.04-3.19(3H，m)，3.20-3.33(1H，m)，3.37-3.56(1H，m)，4.27-4.48(2H，m)。
31c)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-4-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例31b)中得到的4-甲基-1-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(85mg)，得到淺褐色粉末的標(biāo)題化合物(123mg，58％)。
NMR(CDCl3)δ1.15-1.23(3H，m)，1.43-2.01(5H，m)，2.72(1H，s)，3.00-3.31(3H，m)，3.33-3.61(3H，m)，3.68-4.03(2H，m)，4.39-4.71(3H，m)，5.02(1H，d，J＝4.7)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.86-8.06(4H，m)，8.51(1H，s)。
元素分析C23H28ClN3O5S計算值(％)C，55.92；H，5.71；N，8.51實測值(％)C，55.74；H，5.87；N，8.69實施例321-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠丙酰基}哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮 將1-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.18g)，3-((6-氯萘-2-基)磺?；?丙酸(0.30g)，HOBt(0.23g)和三乙基胺(0.42mL)溶解在DMF(10mL)中，將WSC(0.29g)加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物用碳酸氫鈉的水溶液稀釋，并用二氯甲烷萃取。將萃取物在硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)堿性硅膠層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到無色粉末的標(biāo)題化合物(0.35g，76％)。
NMR(CDCl3)δ1.41-1.80(4H，m)，1.83-2.00(2H，m)，2.49-2.67(1H，m)，2.76-2.97(2H，m)，3.04-3.19(3H，m)，3.22-3.35(2H，m)，3.42-66(2H，m)，3.80-3.96(1H，m)，4.45-4.71(3H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.9，1.9)，7.84-8.02(4H，m)，8.48(1H，s)。
元素分析C22H26ClN3O4S計算值(％)C，56.95；H，5.65；N，9.06實測值(％)C，56.65；H，5.61；N，9.00實施例331-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠丙酰基}哌嗪-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮 將1-(哌嗪-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.37g)、3-((6-氯萘-2-基)磺?；?丙酸(0.60g)、HOBt(0.46g)和三乙基胺(0.61mL)溶解在DMF(10mL)中，將WSC(0.58g)加入到其中，并將混合物在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物用碳酸氫鈉的水溶液稀釋，并用二氯甲烷萃取。將萃取物在硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物經(jīng)堿性硅膠層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，并從乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得到淺褐色粉末的標(biāo)題化合物(0.83g，89％)。
NMR(CDCl3)δ1.88-2.01(2H，m)，2.75-3.64(16H，m)，4.46(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.84-8.01(4H，m)，8.47(1H，d，J＝0.9)。
元素分析C21H25ClN4O4S·0.5H2O計算值(％)C，53.21；H，5.53；N，11.82實測值(％)C，53.52；H，5.78；N，11.52實施例34[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸乙基酯
34a)4-[3-(乙氧基羰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯在冰-冷的條件下，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1.1M的THF溶液(3.63mL))滴加到4-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(1.2g)的DMF溶液(50mL)中，并將混合物攪拌40分鐘。在冰-冷的條件下，將溴代乙酸乙基酯(0.55mL)加入到混合物中，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用飽和的銨水溶液稀釋，并將溶劑減壓濃縮。將殘留物用乙酸乙酯和THF稀釋，用飽和的鹽水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥，并將溶液減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/1)得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.3g，19％)。
NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝6.9)，1.47-1.67(4H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.80-2.93(2H，m)，3.17(2H，t，J＝6.0)，3.31(2H，t，J＝6.0)，4.05(2H，s)，4.17(2H，q，J＝6.9)，4.20-4.32(2H，m)，4.44-4.54(1H，m)，5.11(2H，s)，7.28-7.39(5H，m)。
34b)[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-1(2H)-基-乙酸乙基酯將在實施例34a)中得到的4-[3-(乙氧基羰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(0.30g)和10％鈀-碳(60mg)懸浮在甲醇(20mL)中，然后在氫氣氣氛下在室溫攪拌8小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(180mg，90％)。
NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2)，1.55-1.85(4H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.65-2.81(2H，m)，3.15-3.26(4H，m)，3.32(2H，t，J＝6.0)，4.07(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2)，4.40-4.55(1H，m)。
34c)[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸乙基酯根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(70mg，18％)，從在實施例34b)中得到的[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸乙基酯(0.1g)。
NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2)，1.46-1.79(4H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.61-2.81(1H，m)，3.16-3.25(2H，m)，3.30-3.47(5H，m)，3.73-3.98(2H，m)，4.06(2H，s)，4.19(2H，t，J＝7.2)，4.50-4.70(2H，m)，4.95-5.06(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.2)，7.94(3H，s)，7.96(1H，d，J＝8.8)，8.51(1H，s)。
元素分析C26H32N3O7SCl·0.7CH2Cl2計算值(％)C，51.27；H，5.38；N，6.72實測值(％)C，51.42；H，5.41；N，6.70實施例35[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸叔丁基酯 35a)4-[3-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯根據(jù)類似于在實施例34a)中描述的方式，從4-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(6.8g)和溴代乙酸叔丁基酯(4.17g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(7.0g，76％)。
NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.48-1.80(4H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.78-2.92(2H，m)，3.16(2H，t，J＝5.6)，3.29(2H，t，J＝5.8)，3.97(2H，s)，4.14-4.29(2H，m)，4.27-4.59(1H，m)，5.12(2H，s)，7.30-7.42(5H，m)。
35b)[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸叔丁基酯根據(jù)類似于在實施例34b)中描述的方式，從在實施例35a)中得到的4-[3-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(0.45g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.30g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.80-1.98(4H，m)，2.10-2.25(2H，m)，2.93(2H，t，J＝11.1)，3.24-3.30(4H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.96(2H，s)，4.58-4.66 (1H，m)。
35c)叔丁基[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸酯根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例35b)中得到的[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸叔丁基酯(0.35g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.38g，57％)。
NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.53-1.82(4H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.64-2.78(1H，m)，3.09-3.21(3H，m)，3.28-3.47(4H，m)，3.76-2.97(4H，m)，4.52-4.68(2H，m)，4.93-5.04(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.94(3H，s)，7.96(1H，d，J＝9.0)，8.51(1H，s)。
元素分析C28H36N3O7SCl·0.2H2O計算值(％)C，56.26；H，6.14；N，7.03實測值(％)C，51.27；H，5.22；N，6.87實施例362-[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺 36a)[3-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸將4N的氫氧化鈉水溶液(10mL)加入到在實施例35a)中得到的4-[3-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(1.7g)的乙醇溶液(20mL)中，并將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)去除乙醇，并且將N鹽酸加入到殘留物中以調(diào)節(jié)pH至3，然后利用氯仿萃取。將萃取物在無水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮得到白色的粉末的標(biāo)題化合物(1.5g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.45-1.70(4H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.17(2H，t，J＝5.7)，3.34(2H，t，J＝5.7)，4.02(2H，s)，4.20-4.35(2H，m)，4.43-4.45(1H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.40(5H，m)。
36b)4-[3-(氨基甲?；谆?-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯將WSC(0.39g)加入到在實施例36a)中得到的[3-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸(0.70g)和HOBt-NH3(0.31g)的THF/二氯甲烷(1/1，30mL)溶液中，并將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)去除溶劑，并將殘留物用氯仿稀釋。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮。將得到的白色固體用乙酸乙酯洗滌得到白色的粉末的標(biāo)題化合物(0.70g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.53-1.70(4H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.78-2.93(2H，m)，3.17(2H，t，J＝5.8)，3.35(2H，t，J＝6.0)，3.93(2H，s)，4.20-4.36(2H，m)，4.40-4.56(1H，m)，5.12(2H，s)，5.58(1H，brs)，6.52(1H，brs)，7.27-7.38(5H，m)。
36c)2-(2-氧代-3-哌啶-4-基)四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺根據(jù)類似于在實施例34b)中描述的方式，從在實施例36b)中得到的4-[3-(氨基甲酰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(0.70g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.30g，67％)。
NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.58(4H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.99(2H，d，J＝12.0)，3.11(2H，t，J＝6.0)，3.20(2H，t，J＝6.0)，3.77(2H，s)，4.10-4.21(1H，m)，6.93(1H，brs)，7.19(1H，brs)。
36d)2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例36c)中得到的2-[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺(0.30g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.21g，28％)。
NMR(CDCl3)δ1.55-1.78(4H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.65-2.79(1H，m)，3.11-3.22(3H，m)，3.36-3.48(4H，m)，3.75-4.01(4H，m)，4.54-4.64(2H，m)，4.92-5.05(1H，m)，5.40(1H，brs)，6.43(1H，brs)，7.59(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.94(3H，s)，7.96(1H，d，J＝9.0)，8.51(1H，s)。
元素分析C24H29N4O6SCl·0.5H2O計算值(％)C，52.79；H，5.54；N，10.26實測值(％)C，53.09；H，5.65；N，10.03實施例372-[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]-N-甲基乙酰胺 37a)4-[3-(甲基羰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯將WSC(0.39g)加入到在實施例36a)中得到的[3-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸(0.70g)，甲基胺的THF溶液(1.85mL)和HOBt(0.31g)在THF/二氯甲烷(1/1，30mL)中的溶液中。并將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)去除溶劑，并將殘留物用乙酸乙酯稀釋。將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并且然后減壓濃縮。將殘留物用堿性的硅膠柱層析純化(乙酸乙酯)得到白色的粉末的標(biāo)題化合物(0.70g，97％)。
NMR(CDCl3)δ1.53-1.70(4H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.79(3H，d，J＝5.2)，2.80-2.86(2H，m)，3.16(2H，t，J＝6.0)，3.34(2H，t，J＝6.0)，3.91(2H，s)，4.25-4.31(2H，m)，4.39-4.55(1H，m)，5.12(2H，s)，6.63(1H，brs)，7.30-7.38(5H，m)。
37b)N-甲基-2-[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺根據(jù)類似于實施例34b)的方式，從在實施例37a)中得到的4-[3-(甲基羰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(0.70g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.35g，74％)。
NMR(DMSO-d6)δ1.85(2H，d，J＝12.6)，1.97-2.05(2H，m)，2.16-2.32(2H，m)，2.81(3H，d，J＝4.2)，2.95-3.08(2H，m)，3.28(2H，t，J＝6.0)，3.36(2H，t，J＝6.0)，3.54(2H，d，J＝6.0)，3.93(2H，s)，4.43-4.52(1H，m)。
37c)2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]-N-甲基乙酰胺根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例37b)中得到的N-甲基-2-[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺(0.32g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.13g，19％)。
NMR(CDCl3)δ1.55-1.88(4H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.65-2.78(1H，m)，2.81(1.5H，s)，2.82(1.5H，s)，3.11-3.24(3H，m)，3.34-3.53(4H，m)，3.70-4.05(4H，m)，4.53-4.70(2H，m)，4.95-5.05(1H，m)，6.47(1H，brs)，7.59(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.94(3H，s)，7.95(1H，d，J＝9.0)，8.51(1H，s)。
元素分析C25H31N4O6SCl·0.2EtOAc計算值(％)C，53.64；H，5.86；N，9.70實測值(％)C，53.94；H，5.78；N，9.58實施例381-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-3-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]四氫嘧啶-2(1H)-酮 38a)4-[3-((嗎啉-4-基)羰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯根據(jù)類似于在實施例37a)中描述的方式，從在實施例36a)中得到的[3-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]乙酸(0.50g)和嗎啉(0.11mL)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.51g，86％)。
NMR(CDCl3)δ1.52-1.68(4H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.20(2H，t，J＝6.0)，3.34(2H，t，J＝5.7)，3.46-3.49(2H，m)，3.58-3.62(2H，m)，3.66-3.69(4H，m)，4.13(2H，s)，4.18-4.30(2H，m)，4.43-4.53(1H，m)，5.12(2H，s)，7.29-7.42(5H，m)。
38b)1-{2-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-3-哌啶-4-基}四氫嘧啶-2(1H)-酮根據(jù)類似于在實施例34b)中描述的方式，從在實施例38a)中得到的4-[3-((嗎啉-4-基)羰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(0.49g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.45g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.82-1.91(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.13-2.28(2H，m)，2.86-3.03(2H，m)，3.28(2H，t，J＝5.4)，3.34(2H，t，J＝6.0)，3.43-3.50(2H，m)，3.50-3.63(4H，m)，3.67-3.73(4H，m)，4.12(2H，s)，4.56-4.68(1H，m)。
38c)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-3-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]四氫嘧啶-2(1H)-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例38b)中得到的1-{2-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-3-哌啶-4-基}四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.31g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(36mg，6％)。
NMR(CDCl3)δ1.56-1.68(2H，m)，1.70-1.88(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.61-2.80(1H，m)，3.09-3.24(3H，m)，3.32-3.42(4H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.57-3.64(2H，m)，3.66-3.83(5H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.05-4.22(2H，m)，4.53-4.68(2H，m)，4.95-5.05(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.94(3H，s)，7.95(1H，d，J＝8.7)，8.51(1H，s)。
元素分析C28H35N4O7SCl·0.5H2O計算值(％)C，54.58；H，5.89；N，9.09實測值(％)C，54.62；H，6.09；N，9.13實施例391-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-3-[(2-甲氧基乙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
39a)4-[3-(2-羥基乙基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯將在實施例35a)中得到的4-[3-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(0.60g)以及硼氫化鋰(0.091g)的THF溶液(15mL)回流5小時。將反應(yīng)混合物在室溫放置并在冰-冷的條件下傾入到飽和的氨水溶液中。分離有機層，并將水層用二氯甲烷萃取。將有機層合并，用飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并且然后減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝95/5)得到為無色油狀的標(biāo)題化合物(0.50g，99％)。
NMR(CDCl3)δ1.47-1.66(4H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.14(2H，t，J＝5.7)，3.31(2H，t，J＝6.0)，3.47(2H，t，J＝4.5)，3.70-3.80(2H，m)，4.20-4.38(2H，m)，4.42-4.53(1H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.42(5H，m)。
39b)4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯在冰-冷的條件下，將氫化鈉(60％在油中的分散體；71mg)加入到在實施例39a}中得到的4-[3-(2-羥基乙基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(0.59g)的THF溶液(30mL)中，并將混合物在室溫攪拌30分鐘。將碘甲烷(0.11mL)加入到反應(yīng)混合物中，然后在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)溶液用飽和的氨水溶液稀釋以分離有機層。將有機層用飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物(0.60g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.52-1.66(4H，m)，1.85-1.93(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.11(2H，t，J＝6.0)，3.34(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.0)，3.46-3.56(4H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.46-4.56(1H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.39(5H，m)。
39c)1-(2-甲氧基乙基)-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮根據(jù)類似于在實施例34b)中描述的方式，從在實施例39b)中得到的4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(0.60g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.36g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.62-1.73(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.69-2.78(2H，m)，3.10-3.21(6H，m)，3.30-3.36(5H，m)，3.46-3.56(4H，m)，4.38-4.49(1H，m)。
39d)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-3-[(2-甲氧基乙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例39c)中得到的1-(2-甲氧基乙基)-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.36g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.32g，40％)。
NMR(CDCl3)δ1.55-1.93(6H，m)，2.62-2.80(1H，m)，3.09-3.25(3H，m)，3.30-3.40(7H，m)，3.40-3.55(4H，m)，3.73-4.00(2H，m)，4.53-4.70(2H，m)，4.95-5.05(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.7，1.8)，7.94(3H，s)，7.95(1H，d，J＝8.7)，8.51(1H，s)。
元素分析C25H32N3O6SCl計算值(％)C，55.81；H，5.99；N，7.81實測值(％)C，55.58；H，6.14；N，7.80實施例401-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮 40a)4-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯將叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯(0.30g)加入到在實施例39a)中得到的4-[3-(2-羥基乙基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(0.60g)和三乙基胺(0.28mL)的二氯甲烷溶液(20mL)中，并將混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并且然后減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1～己烷/乙酸乙酯＝1/4)得到為無色油狀的標(biāo)題化合物(0.78g，99％)。
NMR(CDCl3)δ0.03(6H，s)，0.87(9H，s)，1.54-1.68(4H，m)，1.83-1.88(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.09(2H，t，J＝5.7)，3.34-3.51(4H，m)，3.74(2H，t，J＝5.7)，4.15-4.30(2H，m)，4.46-4.58(1H，m)，5.38(2H，s)，7.28-7.37(5H，m)。
40b)1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例40a)中得到的4-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸芐基酯(0.78g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.55g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.89(9H，s)，1.50-1.60(4H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.65-2.75(2H，t，J＝5.7)，3.05-3.20(4H，m)，3.35-3.45(4H，m)，3.77(2H，t，J＝5.7)，4.35-4.50(1H，m)。
40c)1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例40b)中得到的1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.55g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.45g，44％)。
NMR(CDCl3)δ0.50(6H，s)，0.89(9H，s)，1.49-1.79(4H，m)，1.82-1.93(2H，m)，2.65-2.79(1H，m)，3.08-3.22(3H，m)，3.37-3.46(6H，m)，3.74(2H，t，J＝5.4)，3.83-3.95(1H，m)，4.57-4.65(2H，m)，4.94-5.01(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.93(3H，s)，7.95(1H，d，J＝9.0)，8.51(1H，s)。
元素分析C30H44N3O6SClSi計算值(％)C，56.45；H，6.95；N，6.58實測值(％)C，56.30；H，7.12；N，6.64實施例411-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-3-(2-羥基乙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
將四丁基氟化銨(0.12g)加入到在實施例40c)中得到的1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.25g)的THF溶液(10mL)中，并將混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)去除溶劑，并將殘留物用乙酸乙酯稀釋。將混合物用5％檸檬酸水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并且然后減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇＝95/5～乙酸乙酯/甲醇＝90/10)得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物(0.11g，54％)。
NMR(CDCl3)δ1.53-1.81(4H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.65-2.80(1H，m)，3.12-3.24(3H，m)，3.31-3.51(6H，m)，3.73-3.86(3H，m)，3.94-4.08(2H，m)，4.55-4.70(2H，m)，4.93-5.03(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.94(3H，s)，7.96(1H，d，J＝9.0)，8.51(1H，s)。
元素分析C24H30N3O6SCl·0.3H2O計算值(％)C，54.45；H，5.83；N，7.94實測值(％)C，54.45；H，5.96；N，7.75實施例42(R，S)-1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從1-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.18g)和(R，S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酸(0.31g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.14g，20％)。
NMR (CDCl3)δ1.53-1.98(6H，m)，2.66-2.77(1H，m)，3.11-3.20(3H，m)，3.26-3.30(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.94-3.98(1H，m)，4.54-4.66(2H，m)，4.75(1H，brs)，4.94-5.05(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝7.8，2.1)，7.93(3H，s)，7.94(1H，d，J＝7.8)，8.50(1H，s)。
元素分析C22H26N3O5SCl計算值(％)C，54.04；H，5.57；N，8.59實測值(％)C，54.06；H，5.80；N，8.34實施例43(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-1-(2-亞氨基-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)-1-氧代丙-2-醇三氟乙酸鹽 43a)2-硫代-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-羧酸叔丁基酯將2-氧代-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-羧酸叔丁基酯(2.8g)以及Lawesson’s試劑(2.0g)的甲苯溶液(30mL)回流1小時。減壓蒸發(fā)去除甲苯，并將殘留物用二氯甲烷稀釋，并且用1N氫氧化鈉水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液在無水硫酸鎂上干燥并且然后減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/2)得到為白色的粉末標(biāo)題化合物(1.9g，64％)。
NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.52-1.65(2H，m)，1.68-1.88(6H，m)，2.84(2H，t，J＝12.6)，3.04(2H，t，J＝6.6)，3.29(2H，t，J＝6.0)，4.14-4.30(2H，m)，5.70-5.81(1H，m)。
43b)2-亞氨基-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-羧酸叔丁基酯將在實施例43a)中得到的2-硫代-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-羧酸叔丁基酯(0.70g)和碘甲烷(0.4g)的丙酮溶液(10mL)在室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將形成的殘留物的溶液以及乙酸銨(0.22g)的乙醇溶液(10mL)回流3小時。減壓蒸發(fā)去除乙醇，并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物(0.66g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.55-1.70(2H，m)，1.75-1.80(6H，m)，2.87(2H，t，J＝6.3)，3.20-3.40(4H，m)，4.08-4.28(2H，m)，4.64-4.75(1H，m)。
43c)(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-1-(2-亞氨基-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)-1-氧代丙-2-醇三氟乙酸鹽將4N氫氯酸的乙酸乙酯溶液(10mL)加入到在實施例43b)中得到的2-亞氨基-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-羧酸叔丁基酯(0.66g)中，并將混合物在室溫攪拌8小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。向得到的殘留物的溶液中，加入(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酸(0.82g)，HOBt(0.40g)和三乙基胺(0.76mL)的DMF(40mL)溶液以及WSC(0.47g)，并將混合物在室溫攪拌15小時。減壓蒸發(fā)去除DMF，并將殘留物用氯仿稀釋，并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌。將該氯仿溶液在無水硫酸鎂上干燥，并且然后減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(氯仿～氯仿/甲醇＝95/5)并進一步用堿性的硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇＝9/1～7/3)。將得到的粗制的產(chǎn)物利用反相制備性HPLC純化得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物(28mg，2％)。
NMR(CDCl3)δ1.50-1.96(8H，m)，2.54(2H，t，J＝6.2)，2.70-2.90(1H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.18-3.46(3H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.50-4.84(3H，m)，4.91-5.01(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.0)，7.89(3H，s)，7.90(1H，d，J＝8.8)，8.46(1H，s)。
元素分析C23H28N3O4SCl·CF3COOH·1.5H2O計算值(％)C，48.50；H，5.21；N，6.79實測值(％)C，48.42；H，5.01；N，6.92實施例441’-{3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠丙酰基}-1，4’-聯(lián)哌啶-2-亞胺三氟乙酸鹽 根據(jù)類似于在實施例1中描述的方式，從在實施例43b)中得到的2-亞氨基-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-羧酸叔丁基酯(0.70g)和3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]丙酸(0.82g)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.11g，9％)。
NMR(CDCl3)δ1.57-1.93(8H，m)，2.72(2H，t，J＝6.0)，2.78-3.04(3H，m)，3.19(2H，t，J＝5.8)，3.31-3.72(3H，m)，3.86-3.92(1H，m)，4.60-4.75(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，1.8)，7.93(3H，s)，7.95(1H，d，J＝8.4)，8.48(1H，s)。
元素分析C23H28N3O3SClδ·CF3COOH·0.5H2O·0.1EtOAc計算值(％)C，51.37；H，5.23；N，7.08實測值(％)C，51.65；H，5.50；N，6.94實施例451-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)二氫嘧啶-2，4(1 H，3H)-二酮 45a)4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]哌啶-1-羧酸芐基酯將4-氧代哌啶-1-羧酸芐基酯(10g)，β-丙氨酸甲基酯單鹽酸鹽(5.99g)，乙酸(4mL)以及三乙酰氧基硼氫化鈉(10.9g)的二氯乙烷溶液(400mL)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮得到為無色油狀的標(biāo)題化合物(12.0g，87％)。
NMR(CDCl3)δ1.26-1.39(2H，m)，1.89(2H，d，J＝11.5)，2.56(2H，t，J＝6.6)，2.65-2.74(1H，m)，2.85-2.96(3H，m)，3.69(3H，s)，3.86-3.92(2H，m)，4.05-4.18(2H，m)，5.12(2H，s)，7.29-7.40(5H，m)。
45b)N-{1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸在室溫下，將焦碳酸二-叔丁基酯(8.18g)加入到在實施例45a)中得到的4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]哌啶-1-羧酸芐基酯(12.0g)的乙醇溶液(200mL)中。將混合物攪拌15小時，并減壓蒸發(fā)去除乙醇。將殘留物用乙酸乙酯稀釋，用飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮。在室溫下向得到的殘留物的乙醇溶液(100mL)中加入1N氫氧化鈉水溶液，并將混合物攪拌15小時。減壓蒸發(fā)去除乙醇，并且將得到的水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3，然后利用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物(8.81g，58％)。
NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.50-1.70(4H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.70-2.90(2H，m)，3.28(2H，t，J＝7.4)，3.70-3.90(1H，m)，4.06(2H，d，J＝13.5)，5.07(2H，s)，7.34-7.37(5H，m)，12.2(1H，brs)。
45c)4-[(3-氨基-3-氧代丙基)(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸芐基酯將在實施例45b)中得到的N-{1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸(4.06g)，WSC(1.92g)和HOBt·NH3(1.52g)的DMF溶液(40mL)在室溫攪拌過夜，并且減壓蒸發(fā)去除DNF。將殘留物用二氯甲烷稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝1/1～乙酸乙酯)得到白色無定型的標(biāo)題化合物(3.38g，83％)。
NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.60-1.75(4H，m)，2.45(2H，t，J＝7.2)，2.70-2.85(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，4.20-4.35(2H，m)，5.11(2H，s)，5.48-5.84(1H，m)，7.28-7.35(5H，m)。
45d)4-(2，4-二氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸芐基酯將4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(4mL)加入到在實施例45c)中得到的4-[(3-氨基-3-氧代丙基)(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸芐基酯(3.38g)的乙酸乙酯溶液(16mL)中，并將混合物在室溫攪拌15小時。過濾收集形成的白色的固體(2.73g)。將形成的白色固體(1.0g)、CDI(0.47g)和DBU(0.89g)在二氯乙烷中的溶液(30mL)回流15小時。將反應(yīng)混合物用5％檸檬酸水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯)得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物(0.21g，21％)。
NMR(CDCl3)δ1.50-1.63(4H，m)，2.46(2H，t，J＝6.6)，2.80-2.95(2H，m)，3.26(2H，t，J＝6.6)，4.09(2H，d，J＝12.6)，4.20-4.25(1H，m)，5.06(2H，s)，7.28-7.37(5H，m)，10.1(1H，s)。
45e)1-哌啶-4-基-二氫嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將在實施例45d)中得到的4-(2，4-二氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(0.18g)和20％鈀-碳(包含60％水，36mg)的DMF溶液(10mL)在氫氣氣氛下在室溫攪拌3小時，并且過濾去除催化劑。將濾液減壓濃縮得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物(0.11g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ1.45-1.63(4H，m)，2.41-2.55(4H，m)，2.98(2H，d，J＝12.0)，3.26(2h，t，J＝6.6)，4.01-4.18(1H，m)，10.0(1H，brs)。
45f)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)二氫嘧啶-2，4(1 H，3H)-二酮在室溫，向在實施例45e)中得到的1-哌啶-4-基-二氫嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(105mg)，HOBt(83mg)和(2S)-3-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-2-羥基丙酸(170mg)的DMF溶液(10mL)中加入WSC(105mg)。將混合物在室溫攪拌3天，并且減壓蒸發(fā)去除DMF。將殘留物用氯仿稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，并從乙醇重結(jié)晶得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物(24mg，9％)。
NMR(DMSO)δ1.31-1.63(3H，m)，2.43-2.56(3H，m)，3.00-3.06(1H，m)，3.19(2H，t，J＝6.6)，3.25-3.39(1H，m)，3.58-3.66(1H，m)，3.77-3.86(1H，m)，3.99(1H，d，J＝14.7)，4.20-4.35(2H，m)，4.70-4.85(1H，m)，5.72(1H，t，J＝9.0)，7.72(1H，d，J＝8.7)，7.98(1H，dd，J＝1.5，8.7)，8.15(1H，d，J＝9.0)，8.25(1H，d，J＝4.2)，8.29(1H，s)，8.62(1H，s)，10.1(1H，d，J＝4.2)。
元素分析C22H24ClN3O6S·0.5H2O計算值(％)C，52.54；H，5.01；N，8.35實測值(％)C，52.85；H，4.95；N，8.49實施例461-(1-{(2S)-3-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌啶-4-基)-4-羥基四氫嘧啶-2(1H)-酮
46a)N-(3，3-二乙氧基丙基)-N-哌啶-4-基脲將4-氧代哌啶-1-羧酸芐基酯(11.2g)，3，3-二乙氧基丙烷-1-胺(7.0g)，乙酸(3mL)以及三乙酰氧基硼氫化鈉(12.7g)的二氯乙烷溶液(300mL)在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將得到的殘留物以及異氰酸鉀(3.4g)在甲醇/乙酸(190mL/10mL)混合物中的溶液回流3小時。將異氰酸鉀(3.4g)進一步加入到其中，并將混合物再回流1小時。減壓蒸發(fā)去除溶劑，并將殘留物用乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝4/1～乙酸乙酯)得到為白色的粉末的4-[(氨基羰基)(3，3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸芐基酯(12.1g，62％)。將得到的4-[(氨基羰基)(3，3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸芐基酯(12.1g)和20％鈀-碳(包含50％水，0.24g)在甲醇(300mL)中在氫氣氣氛下在室溫攪拌過夜，并且過濾去除催化劑。將濾液減壓濃縮得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.12(6H，t，J＝6.9)，1.39-1.47(4H，m)，1.66-1.73(2H，m)，2.41-2.50(2H，m)，2.93(2H，d，J＝12.3)，3.03(2H，t，J＝7.8)，3.37-3.64(4H，m)，3.72-3.88(1H，m)，4.50(1H，t，J＝5.4)，5.72(2H，brs)。
46b)N-(1-{(2S)-3-[6-氯-2-萘基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-N-(3，3-二乙氧基丙基)脲在室溫向在實施例46a)中得到的N-(3，3-二乙氧基丙基)-N-哌啶-4-基脲(7.79g)，HOBt(4.81g)以及(2S)-3-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-2-羥基丙酸(9.88g)的DMF溶液(200mL)中加入WSC(6.02g)。將混合物在攪拌室溫過夜，并且減壓蒸發(fā)去除DMF。將殘留物用氯仿稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液以及飽和的鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)堿性硅膠柱層析純化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/乙醇＝97/3)得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物(9.41g，52％)。
NMR(CDCl3)δ1.21(6H，t，J＝8.7)，1.47-1.65(2H，m)，1.73-1.91(4H，m)，2.63-2.76(1H，m)，3.10-3.17(3H，m)，3.35-3.56(4H，m)，3.63-3.73(2H，m)，3.95-4.02(2H，m)，4.37-4.61(3H，m)，4.98-5.08(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝2.1和8.7)，7.93(3H，s)，7.95(1H，d，J＝8.7)，8.51(1H，s)。
46c)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-4-羥基四氫嘧啶-2(1H)-酮將N-(1-{(2S)-3-[6-氯-2-萘基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)-N-(3，3-二乙氧基丙基)脲(0.38g)注射到反相制備性HPLC中，并得到包含主要產(chǎn)物的級分。將得到的級分利用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)堿性，并且減壓蒸發(fā)去除乙腈。將得到的水溶液用乙酸乙酯萃取，并將有機層在無水硫酸鎂上干燥，并減壓濃縮得到為白色的粉末的標(biāo)題化合物(0.33g，99％)。
NMR(DMSO)δ1.20-1.73(6H，m)，2.42-2.56(1H，m)，2.94-3.23(3H，m)，3.58-3.66(1H，m)，3.76-4.00(2H，m)，4.23-4.38(2H，m)，4.70-4.85(2H，m)，5.42-5.47(1H，m)，5.66-5.77(1H，m)，6.80(1H，brs)，7.72(1H，dd，J＝2.1和8.7)，7.97(1H，dd，J＝1.8和8.7)，8.15(1H，d，J＝8.7)，8.23(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.0)，8.62(1H，s)。
制劑例1FXa抑制劑(例如，用于治療深部靜脈血栓形成、心源性腦梗塞等的藥物組合物)包含，作為活性成分的本發(fā)明的式(I)表示的化合物或其鹽，能夠利用例如下述配制方法制備得到。
進一步，在下述制劑中，除了活性成分以外的組分(添加劑)可以為在Japanese Pharmacopoeia，Pharmaceutical Specification out of JapanesePharmacopoeia，或者Pharmaceutical Additive Specification等中描述的那些。
1.膠囊(1)在實施例11中得到的化合物120mg(2)乳糖210mg(3)微晶纖維素 27mg
(4)硬脂酸鎂 3mg一個膠囊360mg(1)，(2)，(3)以及一半的(4)混合并且然后制粒。將剩余的(4)加入到顆粒中并且全部包封到明膠膠囊中。
2.膠囊(1)在實施例25中得到的化合物120mg(2)乳糖210mg(3)微晶纖維素 27mg(4)硬脂酸鎂3mg一個膠囊 360mg將(1)、(2)、(3)以及一半的(4)混合并且然后制粒。將剩余的(4)加入到顆粒中并且全部包封到明膠膠囊中。
3.片劑(1)在實施例11中得到的化合物120mg(2)乳糖174mg(3)玉米淀粉54mg(4)微晶纖維素 10.5mg(5)硬脂酸鎂1.5mg一塊片劑 360mg將(1)，(2)，(3)，2/3的(4)以及一半的(5)混合并且然后制粒。將剩余的(4)和(5)加入到顆粒中，然后壓制成片劑。
4.片劑(1)在實施例25中得到的化合物120mg(2)乳糖174mg(3)玉米淀粉54mg(4)微晶纖維素 10.5mg(5)硬脂酸鎂1.5mg一塊片劑 360mg
將(1)，(2)，(3)，2/3的(4)以及一半(5)混合并且然后制粒。將剩余的(4)和(5)加入到顆粒中，然后壓制成片劑。
制劑例2將50mg的在實施例11中得到的化合物溶解在50ml的日本藥典注射用蒸餾水中，進一步加入日本藥典注射用蒸餾水以使總體積為100mL。將該溶液在滅菌條件下過濾。將1毫升的該溶液等分裝填到注射用瓶中、凍干并且密封。
制劑例3將50mg的在實施例43中得到的化合物溶解在50ml的日本藥典注射用蒸餾水中，進一步加入日本藥典注射用蒸餾水以使總體積為100mL。將該溶液在滅菌條件下過濾。將1毫升的該溶液等分裝填到注射用瓶中、凍干并且密封。
實驗例1(1)對人活化凝血因子X(FXa)的抑制作用測試方法將包含0.145M氯化鈉以及2mM氯化鈣的0.05M tris-鹽酸緩沖液(pH＝8.3)的溶液(225μL)、測試化合物(5μL，溶解在二甲基亞砜中)以及人FXa(10μL，0.3單位/ml)加入到96-孔微量滴定板中，并在37℃反應(yīng)約10分鐘，并且然后加入底物(10μL，3mM，S-2765)以在37℃反應(yīng)10分鐘。然后，向其中加入50％乙酸水溶液(25μL)以中止反應(yīng)，利用微量滴定板讀數(shù)器測定在405nm處的吸光度的變化，并且計算50％地抑制FXa活性的濃度(IC50)。
(2)體外凝結(jié)時間測定(2-1)凝血酶原時間(PT)測定利用PT試劑(Roche Diagnostics)，利用自動血液凝結(jié)時間測定儀(STAcompact，DIAGNOSTICA STAGO)進行測量。將測試化合物(3μL)加入到正常人血漿(97μL，新鮮人血漿FFP，Sekisui Chemical Co.，Ltd.)中，并初步在37℃加熱4分鐘。將兔腦組織的促凝血酶原激酶溶液(100μL)加入到上述血漿(50μL)中之后，測量至凝結(jié)的時間。使用溶解在二甲基亞砜(DMSO)中的測試化合物?；诋?dāng)加入DMSO代替測試藥物的時候的凝結(jié)時間，計算凝結(jié)時間延長2-倍的濃度。
(2-2)活化的部分促凝血酶原激酶時間(APTT)測定利用STA-APTT(Roche Diagnostics)利用自動血液凝結(jié)時間測定儀進行測量。將化合物(3μL)加入到正常人血漿(97μL)中。將活化的部分促凝血酶原激酶溶液(50μL)加入到血漿(50μL)中，并初步在37℃加熱4分鐘。將25mmol/L的CaCl2溶液(50μl)加入到其中之后，測定至凝結(jié)的時間。使用溶解在二甲基亞砜(DMSO)中的測試化合物。按照如同(2-1)的方式，計算凝結(jié)時間延長2-倍的濃度。
(2-3)凝血酶時間(TT)測定自動血液凝結(jié)時間測定儀利用纖維蛋白原試劑(Roche Diagnostics)進行測量。將纖維蛋白原試劑(包含凝血酶)利用蒸餾水(5mL)溶解后，將其利用加入了0.5％牛血清白蛋白的生理鹽水稀釋20倍。將測試化合物(3μL)加入到正常人血漿(97μL，新鮮人血漿FFp，Sekisui Chemical Co.，Ltd.)中，并初步在37℃加熱4分鐘。將促凝血酶原激酶溶液(100μL)加入到上述血漿(50μL)中之后，測量至凝結(jié)的時間。使用溶解在二甲基亞砜(DMSO)中的測試化合物。按照如同(2-1)的方式，計算凝結(jié)時間延長2-倍的濃度。
(3)體外抗-FXa作用以及體內(nèi)抗血栓以及出血時間延長作用的方法(3-1)猴中體外血漿抗-因子Xa(FXa)活性使用雄性獼猴(3.6-5.5kg，Keari Co.，Japan)。將測試化合物懸浮在0.5％甲基纖維素中并在禁食或者進食條件下口服給藥。在給藥之前以及給藥后1、2、4、8和24小時取樣血液。將血漿樣品在4℃在(20,600xg)離心10分鐘。利用臨床測定試劑盒(Testzym Heparin S)利用96-孔微量滴定板測定抗-FXa活性。將緩沖液溶液(80μL)和血漿(10μL)與1U/mL抗凝血酶III(10μL)在37℃混合5分鐘。加入7.1nkat/mL FXa溶液(50μL)之后，加入0.75mg/mL產(chǎn)色底物(100μL)啟動反應(yīng)。啟動反應(yīng)3分鐘后，加入50％乙酸溶液(50μL)，并且然后利用微量滴定板讀數(shù)儀(Multiskan Ascent，Dainipponpharmaceuticals Co.，Japan)測定405nm處的光密度(O.D.)。按照如下的等式計算抗-FXa活性(％抑制)；％抑制＝(1-血漿樣品的O.D./正常猴血漿的O.D.)x100。
(3-2)大鼠中的靜脈血栓癥模型將雄性Sprague-Dawley大鼠(7周齡，CLEA Japan Inc.，Japan)利用戊巴比妥鈉麻醉。分離出從左腎靜脈末梢區(qū)起始的10-毫米長的下腔靜脈并將所有的支脈結(jié)扎。將氣囊式導(dǎo)管從左股靜脈導(dǎo)入到下腔靜脈中以損傷內(nèi)皮。利用利用充氣的氣囊式導(dǎo)管(200μL)的三次通氣將內(nèi)皮裸露。為了在損傷區(qū)域引發(fā)血栓形成，利用鈍針(26G，Terumo)，將絲線在接近左腎靜脈的大靜脈尾端周圍打結(jié)，然后去除針。部分停滯開始30分鐘之后，取出在大靜脈中形成的血栓并且稱量其濕重。并且然后將血液樣品收集在包含3.8％檸檬酸鈉(1∶9檸檬酸鹽/血液，v/v)的塑料注射器中用于測量凝血酶原時間(PT)以及活化的部分促凝血酶原激酶時間(APTT)。將測試化合物懸浮在0.5％甲基纖維素中并且在誘導(dǎo)血栓形成之前30分鐘口服給藥。
(3-3)大鼠尾橫切模型將雄性Sprague-Dawley大鼠(7周齡，CLEA Japan Inc.，Japan)利用戊巴比妥鈉麻醉。在尾尖的2-3mm近側(cè)部位橫切尾巴。每30秒利用濾紙吸附血液直到出血停止或者時間超過1800秒。如果在測量期間，出血不止，BT表示為1800秒。將測試化合物懸浮在0.5％甲基纖維素中并在測量出血時間開始之前30分鐘口服給藥。
(3-4)兔靜脈血栓癥模型雄性日本白兔(2.3-3.0kg，KITAYAMA LABES Ltd.，Japan)利用氯胺酮以及賽拉嗪麻醉。剝離出從上頜骨靜脈近側(cè)區(qū)開始的15毫米長度的右頸靜脈并且將流入分離頸靜脈中所有的支脈結(jié)扎。在左股靜脈中插入導(dǎo)管用于血液取樣。將氣囊式導(dǎo)管(3F，Edwards Lifesciences)從右外部頸靜脈導(dǎo)入到右頸靜脈中以損傷內(nèi)皮。通過充氣氣囊式導(dǎo)管五次通氣裸露內(nèi)皮。為了引發(fā)損傷區(qū)域的血栓形成，在起始自上頜骨靜脈近側(cè)區(qū)15mm處，利用鈍針(24G，Terumo)將絲線在頸靜脈周圍打結(jié)，然后去除針。部分停滯開始之后30分鐘，取出在頸靜脈中形成的血栓并且測量其濕重。在血栓癥啟動之前，測試化合物推注(1mL/kg)給藥，然后持續(xù)靜脈內(nèi)輸液1小時(1mL/kg/hr)。開始給藥之后30分鐘，利用聯(lián)合實施如上描述的內(nèi)皮損傷以及血液停滯誘導(dǎo)血栓形成。在治療開始之前以及之后5、30和60分鐘，將血液樣品收集在包含3.8％檸檬酸鈉(1∶9檸檬酸鹽/血液，v/v)的塑料注射器中以用于測量血液凝結(jié)參數(shù)。
(3-5)體外凝結(jié)時間測定方法(小鼠)(1)靜脈內(nèi)給藥使用雄性ICR小鼠(25-35g，CLEA Japan Inc.)。對于用戊巴比妥麻醉(50mg/kg，i.p.)的小鼠，通過尾靜脈一次給藥5ml/kg的藥物。給藥后5分鐘，經(jīng)腹主動脈或者心臟采取0.8ml的血液，利用1/10體積的3.8％檸檬酸鈉(Citral，Yamanouchi Seiyaku)，并且然后在3000rpm離心15分鐘得到血漿。向50μl的所述血漿中，加入100μl的兔腦組織促凝血酶原激酶溶液，并且測量凝結(jié)需要的時間。凝結(jié)時間利用自動凝結(jié)時間測定儀(STA compact)利用PT試劑(DIAGNOSTICA ATAGO)測量。使用溶解在二甲基乙酰胺和1/10N鹽酸的混合溶液中的藥物。向?qū)φ战M給藥二甲基乙酰胺和1/10N鹽酸混合溶液以代替藥物。藥物的活性表示為藥物-給藥組的凝結(jié)時間對對照組的凝結(jié)時間的比值(％)。
(2)口服給藥使用雄性ICR小鼠(25-35g，Nippon Crea)。對已經(jīng)禁食12小時或者更長時間的小鼠，強迫口服給藥5ml/kg的藥物。給藥后1小時，在戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)麻醉下從腹主動脈采取血液。使用懸浮在0.5％甲基纖維素中的藥物，并且向?qū)φ战M給藥0.5％甲基纖維素代替藥物。其他步驟如(1)中描述。
(3-6)體內(nèi)抗血栓活性測定方法(1)大鼠動靜脈分路方法該方法為Umetsu等的方法(Thromb.Haemostas.，39，74-73，(1978))。使用SD大鼠(200-350g，Nippon Crea)。將配有絲線的聚乙烯管制成的體外循環(huán)放置在戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)麻醉的小鼠的左頸靜脈和右頸靜脈之間。為了預(yù)防血液凝結(jié)，管中預(yù)先充填包含肝素(50U/ml)的生理鹽水。血液循環(huán)15分鐘，稱重在此期間附著在絲線上的血栓的濕重。藥物經(jīng)口服或者靜脈內(nèi)給藥。在口服給藥的情形下，將懸浮在0.5％甲基纖維素中的藥物(2ml/kg)在禁食下給藥，并且向?qū)φ战M給藥0.5％甲基纖維素代替藥物。在靜脈內(nèi)給藥的情形下，將溶解在生理鹽水中的藥物(1ml/kg)通過尾靜脈給藥，并且向?qū)φ战M給藥生理鹽水以代替藥物。藥物的活性計算為作為藥物-給藥組血栓濕重對對照組的血栓濕重的比值(％)。
(2)大鼠腹部大靜脈部分結(jié)扎模型使用雄性SD大鼠(200-400g，Nippon Crea)。將戊巴比妥麻醉(50mg/kg，i.p.)的小鼠小心地剝出腹部大靜脈之后，兩股結(jié)扎線分別地放置在腹部大靜脈的腎靜脈分支部分以及從那里下游1cm的位置以使它們之間的所有分支都被結(jié)扎。將氣囊式導(dǎo)管(Fogarty 2F，Baxter)通過左股靜脈插入并且然后利用200-300ml空氣使氣球膨脹以在兩股結(jié)扎線之間損傷三次。取出氣囊式導(dǎo)管。將結(jié)扎線放置在腎靜脈周圍，利用26G針打結(jié)分支部分，并取出針，從而造成部分結(jié)扎。30分鐘之后，打結(jié)其他的結(jié)扎線，并且小心地分離在兩股結(jié)扎線之間形成的血栓。利用裝配了風(fēng)檔玻璃的分析天平(BP11OS，Satorius)稱量血栓的濕重。按照(1)中描述的方式口服或者靜脈內(nèi)給藥藥物。藥物的活性利用(1)中的方式進行計算。
(3)大鼠深部靜脈血栓形成(DVT)模型使用雄性SD大鼠(200-350g，Nippon Crea)。將聚乙烯管插入到用戊巴比妥麻醉(50mg/kg，i.p.)的小鼠的左股靜脈中。將連接導(dǎo)線的絲線(長度5cm)插入到聚乙烯管中并且管中填充包含肝素(50U/ml)的生理鹽水以預(yù)防血液凝結(jié)。將聚乙烯管插入到達腹部大靜脈之后，將絲線利用導(dǎo)線停留在腹部大靜脈中。30分鐘之后，通過尾靜脈靜脈內(nèi)給藥肝素(200U/kg)。切開上臂動脈放血之后，打開腹部以取出絲線并且測量附著在其上的血栓的濕重(包括絲線的重量)。按照(1)中描述的方式口服或者靜脈內(nèi)給藥藥物。利用下述等式計算血栓的濕重(附著在絲線上的血栓濕重)-(測量浸沒在利用肝素收集的靜脈血液樣品中的絲線濕重)。藥物的活性利用(1)中的方式進行計算。
在測試實施例1(1)中測定的IC50顯示在表1中。很明顯本發(fā)明的化合物顯示了優(yōu)良的FXa抑制作用。
表1

工業(yè)適用性本發(fā)明的化合物(I)或者其鹽具有優(yōu)良的FXa抑制活性以及作為藥物高度安全，可用作口服吸收的抗凝血劑，并且有利地用作預(yù)防和治療基于血栓和梗塞的各種疾病。
權(quán)利要求
1.式(I)表示的化合物或其鹽 其中R1表示可任選被取代的環(huán)狀烴基或者可任選被取代的雜環(huán)基，W表示化學(xué)鍵或者可任選被取代的二價鏈烴基，a表示0、1或者2，X1表示可任選被取代的低級亞烷基或者可任選被取代的低級亞烯基，Y1表示-C(O)-、-S(O)-或者-S(O)2-，A表示可進一步被取代的哌嗪環(huán)或者可進一步被取代的哌啶環(huán)，X2表示化學(xué)鍵或者可任選被取代的低級亞烷基，Y2表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-C(＝NR7)-(其中R7表示氫原子、可任選被取代的羥基，低級烷氧基羰基或者?；?，X3表示可任選被取代的C1-4亞烷基或者可任選被取代的C2-4亞烯烴，其中當(dāng)X3表示被兩個烷基取代的C2-4亞烯烴的時候，兩個烷基可以與其連接的碳原子一起可以互相結(jié)合以形成芳基環(huán)，Z3表示-N(R4)-、-O-或者化學(xué)鍵(其中R4表示氫原子，可任選被取代的烴基或者?；?， 表示單鍵或者雙鍵，當(dāng) 表示單鍵的時候，Z1表示-C(R2)(R2’)-、-N(R2)-或者-O-，并且Z2表示-C(R3)(R3’)-、-N(R3)-、-O-或者化學(xué)鍵(條件是，當(dāng)Z1為-O-的時候，Z2不是-O-)，并且當(dāng) 為雙鍵的時候，Z1表示-C(R2)＝或者氮原子，并且Z2表示＝C(R3)-或者氮原子，各R2、R2’、R3和R3’分別地表示氫原子、可任選被取代的烴基或者可任選被取代的雜環(huán)基，或者R2和R3，以及R2’和R3’的各對可分別地互相結(jié)合以形成可任選被取代的環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X3表示可任選被取代的C1-4亞烷基或者可任選被取代的C2-4亞烯烴。
3.權(quán)利要求1或者2化合物的前藥。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為可任選被取代的芳基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為可被鹵原子取代的萘基。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中W為化學(xué)鍵。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中Y1為-C(O)-。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中-X1-Y1-為下式表示的基團 或
9.權(quán)利要求2的化合物，其中A為下式表示的基團 或 其中環(huán)A’表示可進一步被取代的哌嗪環(huán)并且環(huán)A”表示可進一步被取代的哌啶環(huán)。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中X2為化學(xué)鍵。
11.權(quán)利要求2的化合物，其中Y2為-C(O)-或者-C(＝NR7)-。
12.權(quán)利要求2的化合物，其中 為單鍵。
13.權(quán)利要求2的化合物，其中Z3為化學(xué)鍵。
14.權(quán)利要求2的化合物，其中基團 為下式表示的基團 或 其中式中的各符號如權(quán)利要求1中定義。
15.權(quán)利要求2的化合物，其中基團 為下式表示的基團 或 其中式中的各符號如權(quán)利要求1中定義。
16.權(quán)利要求2的化合物，其中a為2。
17.權(quán)利要求1或者2的化合物，其中W為化學(xué)鍵，a為2，-X1-Y1-為下式表示的基團 或 并且X2為化學(xué)鍵。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為可任選被取代的芳基，并且A為下式表示的基團 或 其中環(huán)A’表示可進一步被取代的哌嗪環(huán)并且環(huán)A”表示可進一步被取代的哌啶環(huán)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R1為可被1～3個鹵原子取代的芳基，Y2為-C(O)-或者-C(＝NR7)-， 為單鍵，并且Z3為化學(xué)鍵。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中基團 為下式表示的基團 或 其中式中的各符號如權(quán)利要求1中定義。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中基團 為下式表示的基團 或 其中式中的各符號如權(quán)利要求1中定義。
22.化合物，選自4-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)嗎啉-3-酮，1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙酰基}哌嗪-1-基)哌啶-2-酮，1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮，1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌嗪-1-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮，1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]}丙?；?)哌嗪-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮以及(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-1-(2-亞氨基-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)-1-氧代丙-2-醇，或其鹽。
23.化合物，選自1’-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥基丙?；鶀-1，4’-聯(lián)哌啶-2-酮，以及2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺?；鵠-2-羥基丙?；鶀哌啶-4-基)異吲哚啉-1-酮，或其鹽。
24.藥物組合物，包括權(quán)利要求1、2或者3的化合物。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其為抗凝血劑。
26.權(quán)利要求24的藥物組合物，其為活化凝血因子X抑制劑。
27.權(quán)利要求24的藥物組合物化合物，其為預(yù)防或者治療心肌梗塞、腦梗塞、深部靜脈血栓形成、肺血栓栓塞癥或者閉塞性動脈粥樣硬化的藥物。
28.權(quán)利要求24的藥物組合物化合物，其為預(yù)防或者治療經(jīng)濟艙位綜合征、術(shù)中及術(shù)后的血栓栓塞，或者深部靜脈血栓形成的繼發(fā)發(fā)作的藥物。
29.權(quán)利要求1、2或者3的化合物在制備活化凝血因子X抑制劑中的用途。
30.一種預(yù)防或者治療心肌梗塞、腦梗塞、深部靜脈血栓形成、肺血栓栓塞癥或者閉塞性動脈粥樣硬化的方法，所述的方法包括對人類或者動物給藥權(quán)利要求1、2或者3的化合物。
31.一種預(yù)防或者治療經(jīng)濟艙位綜合征、術(shù)中及術(shù)后的血栓栓塞，或者深部靜脈血栓形成的繼發(fā)發(fā)作的方法，所述的方法包括對人類或者動物給藥權(quán)利要求1、2或者3的化合物。
32.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述的方法包括將式(II)表示的化合物或其鹽 其中L表示離去基并且其他的符號如權(quán)利要求1中定義，與式(III)表示的化合物或其鹽反應(yīng) 其中M表示氫原子、堿金屬、堿土金屬或者離去基，并且其他的符號如權(quán)利要求1中定義，并且必要的時候，將形成的化合物進行水解、酯化、酰胺化、烷基化、?；⑦€原、氧化和/或脫保護反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了可以用作血栓癥的治療藥物的式(I)表示的環(huán)狀酰胺衍生物其中R
文檔編號C07D401/04GK1989104SQ20058002445
公開日2007年6月27日 申請日期2005年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月21日
發(fā)明者久?；菟? 今枝泰宏 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社