專(zhuān)利名稱(chēng)：用于制備非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物的方法和所述非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物。
Pedrosa等在J.Org.Chem，1996，61，4130-4135頁(yè)中公開(kāi)了制備包含被取代的或未被取代的環(huán)烷基的非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物的方法。在這篇文獻(xiàn)中描述了，在合成對(duì)映體純的環(huán)烷基胺中，手性1，3-噁唑烷通過(guò)格氏試劑或有機(jī)鋁試劑進(jìn)行立體選擇性開(kāi)環(huán)為關(guān)鍵步驟。缺陷在于，使用昂貴的手性助劑，(-)-δ-芐基氨基甲醇，該助劑需要由(+)-蒲勒酮用兩步來(lái)制備。而且，由于它的高成本，必須回收手性助劑。另外，對(duì)空氣和濕氣敏感的格氏試劑和/或有機(jī)鋁試劑進(jìn)行操作使該方法不適于工業(yè)生產(chǎn)。
Pedrosa所描述方法的缺點(diǎn)在于，該方法幾乎不適于工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的在于，提供一種用于制備含被取代或未被取代環(huán)烷基的非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物的方法，該方法適于工業(yè)生產(chǎn)。
上述目的采用如下方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中，根據(jù)式(I)的第一化合物與根據(jù)式(II)的對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物接觸以形成根據(jù)式(III)的化個(gè)物， 在所述式(I)中，R1＝環(huán)烷基，其中R1≠R2R2＝被取代的或未被取代的(環(huán))烷基、(環(huán))烯基、芳基、環(huán)狀或無(wú)環(huán)雜烷基或雜芳基，
在所述式(II)中，R3＝烷基R4＝被取代或未被取代的苯基或萘基*＝手性中心， 在所述式(III)中，R1、R2、R3、R4和*如上所定義，從而，根據(jù)式(III)的所述化合物隨后被還原，而被轉(zhuǎn)化成根據(jù)式(IV)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法適用于工業(yè)生產(chǎn)，即，適于大規(guī)模生產(chǎn)。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，該方法不需要使用對(duì)空氣和濕氣敏感的試劑或昂貴的試劑。而且，根據(jù)本發(fā)明的方法由于工藝步驟較少也不復(fù)雜。
根據(jù)式I的化合物是酮，其中，R1是環(huán)烷基，R2是(環(huán))烷基、(環(huán))烯基、芳基、環(huán)狀或無(wú)環(huán)雜烷基或雜芳基?？蛇x地，R2基團(tuán)可以包含一個(gè)或更多個(gè)N、O、P或S原子。如果希望的話，R2基團(tuán)可以被例如鹵素(具體為氯或溴)、羥基、具有例如1-10個(gè)碳原子的烷基或(雜)芳基和/或具有例如1-10個(gè)碳原子的烷氧基或酰氧基單取代或多取代。而且，為了得到手性產(chǎn)物，R1不應(yīng)等于R2。
優(yōu)選地，R1是具有3-20個(gè)碳原子的環(huán)烷基，更優(yōu)選為具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。最優(yōu)選地，R1是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，這得到高產(chǎn)率的式IV化合物。
優(yōu)選地，R2包括1-20個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，最優(yōu)選1-3個(gè)碳原子。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，這得到高產(chǎn)率的式IV化合物。
根據(jù)式I特別優(yōu)選的化合物是環(huán)己基甲基甲酮、環(huán)戊基甲基甲酮和環(huán)丙基甲基甲酮。根據(jù)式IV的化合物特別適于作為制備藥學(xué)上的或農(nóng)業(yè)化學(xué)上的活性化合物的中間體。
根據(jù)式II的化合物是手性化合物，其中，R3是烷基，R4是被取代的或未被取代的苯基或萘基。
優(yōu)選地，R3是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選為具有1-3個(gè)碳原子的烷基，最優(yōu)選地，R3是甲基。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，這得到高產(chǎn)率的式IV化合物。
如果希望的話，R4的苯基或萘基可以被例如鹵素(具體為氯或溴)、羥基、具有例如1-10個(gè)碳原子的烷基或(雜)芳基和/或具有例如1-10個(gè)碳原子的烷氧基或酰氧基單取代或多取代。
根據(jù)式II特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中，R3是甲基，R4是苯基，此后該化合物被稱(chēng)為苯基乙基胺(PEA)。PEA的優(yōu)點(diǎn)在于，它使得在根據(jù)本發(fā)明的方法中根據(jù)式IV的化合物的非對(duì)映異構(gòu)體大量過(guò)量。而且，PEA是一種易于得到的化合物。
根據(jù)式IV化合物所希望的手性，可以選擇(R)-或(S)-構(gòu)型的式II化合物。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，將根據(jù)式I和II的化合物優(yōu)選在溶劑中接觸。一般而言，使用與水形成共沸混合物的溶劑。合適的溶劑包括例如甲苯和乙酸異丙酯。
可選地，在根據(jù)式I和II的化合物接觸時(shí)，可以使用催化劑。優(yōu)選的催化劑包括例如p-甲苯磺酸的酸或例如四氯化鈦或四異丙氧化鈦的Lewis酸。
根據(jù)式I和II的化合物接觸的溫度優(yōu)選為0-140℃，更優(yōu)選為20-120℃。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，在根據(jù)式I和式II的化合物接觸時(shí)，形成包含化合物III的反應(yīng)混合物。所述化合物III隨后被還原成化合物IV。包含化合物III的反應(yīng)混合物在隨后進(jìn)行還原以前可以被純化，然而，優(yōu)選地，化合物III直接被轉(zhuǎn)化成化合物IV?；衔颕II的還原反應(yīng)可以例如在NaBH4、LiAlH4的協(xié)助下或采用例如Pd、Pt或阮內(nèi)鎳與H2組合的氫化催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。特別地，發(fā)現(xiàn)通過(guò)NaBH4或Pd/H2的還原是非常合適的，因?yàn)檫@導(dǎo)致高非對(duì)映選擇性。而且，即使在根據(jù)式III的化合物被低級(jí)環(huán)烷基(即，R1是環(huán)丙基或環(huán)丁基)取代的情況下，發(fā)現(xiàn)NaBH4或Pd/H2仍得到高產(chǎn)率。
還原反應(yīng)優(yōu)選在0-80℃的溫度下進(jìn)行。這個(gè)溫度范圍的優(yōu)點(diǎn)在于，得到快速的還原反應(yīng)。更優(yōu)選地，還原反應(yīng)在20-60℃下進(jìn)行。這導(dǎo)致高非對(duì)映選擇性。
由文獻(xiàn)已知，苯基乙基胺衍生物通常不結(jié)晶，通常為油狀物并且不能通過(guò)例如其鹽的重結(jié)晶而容易地被純化成非對(duì)映異構(gòu)純的化合物。因此，這種油狀物無(wú)論是否被衍生都需要通過(guò)例如色譜來(lái)分離。色譜不僅是一項(xiàng)昂貴的技術(shù)，而且通常還導(dǎo)致產(chǎn)率相對(duì)較低，因此不適于工業(yè)生產(chǎn)。
然而，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)根據(jù)式IV的化合物與例如HCl、HBr、乙酸和p-甲苯磺酸的酸的鹽可以在不完全非對(duì)映選擇性的情況下重結(jié)晶，并且通過(guò)單一結(jié)晶步驟進(jìn)行純化通常得到至少95％的非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。優(yōu)選地，根據(jù)式IV的化合物的HCl鹽被重結(jié)晶。這導(dǎo)致在單一重結(jié)晶步驟中非常有利的非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。
最優(yōu)選地，采用根據(jù)本發(fā)明的方法適當(dāng)制備的是根據(jù)式IV的非對(duì)映異構(gòu)體化合物，其中，R1是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2包括1-3個(gè)碳原子，R3是-CH3，R4是苯基。這些化合物可以如以下定義，以通常至少80mol％的高對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量得到。而且，這些化合物可以用一個(gè)步驟充分重結(jié)晶，例如，將根據(jù)式IV化合物的HCl鹽在例如丙酮或甲基叔丁基醚的溶劑中攪拌，從而達(dá)到至少98mol％的非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。
在這個(gè)申請(qǐng)中，非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(de)被定義為，非對(duì)映異構(gòu)體量之間的差除以非對(duì)映異構(gòu)體的總量，該商在乘以100后可以表達(dá)為百分率。
而且，如此后在該申請(qǐng)中所使用的，對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(ee)被定義為，對(duì)映異構(gòu)體量之間的差除以對(duì)映異構(gòu)體的總量，該商在乘以100后可以表達(dá)為百分率。
根據(jù)式IV的化合物是新型化合物，其中，R1、R2、R3、R4和*如先前所定義?；衔飪?yōu)選具有至少80％的非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量，具體為至少90％，更具體為至少98％?；衔飪?yōu)選具有至少80％的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量，具體為至少90％，更具體為至少98％。本發(fā)明還涉及了這些化合物。采用本發(fā)明的方法，可以得到(R，R)，(R，S)，(S，R)，或(S，S)手性的式IV化合物。
根據(jù)式IV的這些化合物可以作為藥學(xué)上的和農(nóng)業(yè)化學(xué)上的活性化合物的中間體，例如可以用作安定試劑和神經(jīng)精神失調(diào)癥試劑的環(huán)丙基衍生物。
根據(jù)式IV的非對(duì)映異構(gòu)體化合物可以隨后通過(guò)利用例如Pd作為催化劑，例如采用H2氫解，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的手性環(huán)烷基胺。通過(guò)氫解，含R3和R4的手性中心從式IV化合物分離，得到相應(yīng)的式V手性環(huán)烷基胺。
其中，R1和R2如先前所定義。
所選擇的氫解期間的溫度優(yōu)選為0-40℃，更優(yōu)選為20-30℃。這導(dǎo)致高產(chǎn)率的手性環(huán)烷基胺。
由Vogel，Roberts的J.Am.Chem.Soc 1966，88，2262-2271頁(yè)已知用于制備手性環(huán)丙基胺的方法。由Vogel公開(kāi)的方法得到外消旋的環(huán)烷基胺，該外消旋的環(huán)烷基胺通過(guò)拆分工藝隨后進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體富集。例如，作為D-酒石酸鹽，外消旋的環(huán)丙基乙基胺由重結(jié)晶拆分。然而，缺點(diǎn)在于，環(huán)丙基乙基胺和D-酒石酸的鹽需要重結(jié)晶六次得到對(duì)映異構(gòu)純的環(huán)丙基乙基胺。另一個(gè)缺點(diǎn)在于，由外消旋胺到對(duì)映異構(gòu)體富集的(R)-環(huán)丙基乙基胺的總產(chǎn)率僅為15％。
現(xiàn)在采用如下實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但并不限于此。
實(shí)施例Ia由(R)-苯基乙基胺和環(huán)丙基甲基甲酮合成式III化合物。
將17.8g(212mmol)環(huán)丙基甲基甲酮，27.7g(237mmol)(R)-苯基乙基胺和1g(5.3mmol)p-甲苯磺酸依次加入250ml甲苯中。將該混合物攪拌加熱10小時(shí)以共沸回流除去水。取出樣品并通過(guò)GC分析。
得到化合物III(通常被稱(chēng)為(R)-苯基乙基胺和環(huán)丙基甲基甲酮的Schiff堿)在甲苯中的溶液。Schiff堿與(R)-苯基乙基胺的摩爾比為82∶18。
在隨后的還原步驟期間，可以使用所得的溶液而不需分離或純化。
實(shí)施例Ib(R)-苯基乙基胺和環(huán)丙基甲基甲酮的Schiff堿采用NaBH4還原形成式IV化合物將3.0g(79mmol)NaBH4緩緩加入250ml甲醇中，同時(shí)攪拌。然后將50ml實(shí)施例Ia中得到的溶液(包含約29mmol化合物III)在約1小時(shí)內(nèi)加入同時(shí)將溫度保持在約20-25℃。然后，將所得的混合物攪拌30分鐘。在緩緩加入5ml H2O后，接著加入4N HCl直到pH為1。得到具有甲醇/水相和甲苯相的體系。甲醇/水相中的甲醇在真空下除去。將甲苯相分離。水相的pH采用10％的NaOH/H2O由1增加到約11。將水相采用50ml二乙基醚萃取兩次。將兩次的二乙基醚萃取物合并，并將50ml HCl的甲醇溶液(通過(guò)將5mL的乙酰氯加入50ml甲醇中來(lái)制備)加入其中。將甲醇蒸發(fā)并將殘余物在50ml丙酮中攪拌。將所得固體過(guò)濾、用2×5ml的丙酮洗滌并干燥直到恒重。得到3.3g式IV化合物的HCl鹽。1H-NMR和GC表明兩種非對(duì)映異構(gòu)體的比為98.5∶1.5。
化合物IV的游離堿(以定量的產(chǎn)率)通過(guò)如下方法制備將10％的NaOH加入化合物IV的HCl鹽中，接著采用EtOAc萃取。
實(shí)施例Ia和Ib所描述的兩個(gè)步驟的總產(chǎn)率為41％。
實(shí)施例Ic實(shí)施Ib中得到的胺的氫解作用合成環(huán)丙基乙基胺將350mg實(shí)施例Ib得到的化合物IV的游離堿溶于5ml乙醇中，并將100mg 5％的Pd/C(Engelhard ESCAT 142，50％濕)加入其中。將混合物在3.5bar H2下，在25℃下，氫化30h。在通過(guò)洗滌催化劑過(guò)濾Pd/C后，將幾滴濃HCl加入濾液。在蒸發(fā)乙醇后，將5ml丙酮加入得到白色固體。在過(guò)濾并干燥至恒重后，得到207mg環(huán)丙基乙基胺.HCl產(chǎn)率92％，ee＞97％。
實(shí)施例2制備環(huán)丙基異丁基胺由環(huán)丙基異丙基甲酮以與實(shí)施例1所描述類(lèi)似的過(guò)程，可以得到環(huán)丙基異丁基胺。
由文獻(xiàn)中所描述的方法可以得到所需的酮(見(jiàn)，J.Am.Chem Soc，1968，90，3766-3769)。
實(shí)施例3制備環(huán)丙基庚基胺由環(huán)丙基己基甲酮以與實(shí)施例1所描述類(lèi)似的過(guò)程，可以得到環(huán)丙基庚基胺。
由文獻(xiàn)中所描述的方法可以得到所需的酮(見(jiàn)，Tet Let，2003，44，7175-7177)。
實(shí)施例4制備1-環(huán)丙基1-苯基甲基胺由商業(yè)可得的環(huán)丙基苯基甲酮以與實(shí)施例I所描述類(lèi)似的過(guò)程，可以得到相應(yīng)的1-環(huán)丙基1-苯基甲基胺。
實(shí)施例5制備1-環(huán)丙基1-(4-氟苯基)甲基胺由商業(yè)可得的環(huán)丙基4-氟苯基甲酮以與實(shí)施例I所描述類(lèi)似的過(guò)程，可以得到相應(yīng)的1-環(huán)丙基1-(4-氟苯基)甲基胺。
實(shí)施例6制備1-環(huán)丙基1-(噻吩基)甲基胺由商業(yè)可得的環(huán)丙基噻吩基甲酮以與實(shí)施例I所描述類(lèi)似的過(guò)程，可以得到相應(yīng)的1-環(huán)丙基1-(噻吩基)甲基胺。
權(quán)利要求
1.一種用于制備非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物的方法，其中，根據(jù)式(I)的第一化合物與根據(jù)式(II)的第二化合物接觸以形成根據(jù)式(III)的化合物， 在所述式(I)中，R1＝環(huán)烷基，其中R1≠R2R2＝被取代的或未被取代的(環(huán))烷基、(環(huán))烯基、芳基、環(huán)狀或無(wú)環(huán)雜烷基或雜芳基， 在所述式(II)中，R3＝烷基R4＝被取代或未被取代的苯基或萘基*＝手性中心， 從而，根據(jù)式(III)的所述化合物隨后被還原，而被轉(zhuǎn)化成根據(jù)式(IV)的非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物
2.一種用于制備對(duì)映異構(gòu)體富集的式(V)的化合物的方法 其中，R1＝環(huán)烷基，其中R1≠R2R2＝被取代的或未被取代的(環(huán))烷基、(環(huán))烯基、芳基、環(huán)狀或無(wú)環(huán)雜烷基或雜芳基，所述式(V)的化合物通過(guò)如下方法來(lái)制備將根據(jù)式(I)的第一化合物與式(II)的化合物進(jìn)行接觸以形成根據(jù)式(III)的第三化合物， 其中，R1和R2具有以上給定的意義， 其中，R3＝烷基R4＝被取代或未被取代的苯基或萘基*＝手性中心， 從而，根據(jù)式(III)的所述化合物隨后被還原，而被轉(zhuǎn)化成根據(jù)式(IV)的非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物， 此后，根據(jù)式(IV)的所述化合物隨后通過(guò)氫解作用轉(zhuǎn)化成所述根據(jù)式(V)的對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述根據(jù)式(II)的化合物是(R)-或(S)-苯基乙基胺。
4.如權(quán)利要求1-3所述的方法，其中，R1是環(huán)丙基，R2是烷基，R3是甲基，R4是苯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物的方法，其中，根據(jù)式(I)的第一化合物與根據(jù)式(II)的第二化合物接觸以形成根據(jù)式(III)的化合物，從而，根據(jù)式(III)的所述化合物隨后被還原，從而被轉(zhuǎn)化成根據(jù)式(IV)的化合物，在上述各式中R
文檔編號(hào)C07C209/62GK1989097SQ200580024608
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月22日
發(fā)明者奎林納斯·伯納德斯·布羅克斯特曼, 德斌·藍(lán)格, 亨利克斯·利昂杜斯·瑪麗·艾森伯格, 麥特瑟斯·韋伯 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司