專利名稱：用作藥學(xué)－醫(yī)學(xué)應(yīng)用的載體和有效形式以及用作化學(xué)應(yīng)用的相轉(zhuǎn)移劑的銨鹽和銨鹽/無 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含酸式二元酸殘基(如碳酸氫根)的銨鹽和可穩(wěn)定儲存的銨鹽/無機(jī)鹽籠形化合物(簇合物、包合物)，它們的制備方法以及所述化合物的藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用。
背景技術(shù)：
將銨鹽以其酸式鹽和穩(wěn)定的鹽簇合物形式與結(jié)合的活性劑分子結(jié)合用作所謂的藥物前體處于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用的前沿，然而在化學(xué)合成應(yīng)用中，注意力放在使用銨鹽作為用于活性劑和有價值的產(chǎn)物的對映體選擇性或非對映體選擇性合成(例如經(jīng)鹵醇合成環(huán)狀碳酸酯)的相轉(zhuǎn)移催化劑上。
在藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，許多活性劑具有的缺點是盡管在活體外具有有效性，但是在大多數(shù)給藥途徑中它們不會到達(dá)它們的真正目標(biāo)器官，因為在輸送到這些器官的過程中它們已經(jīng)代謝并已經(jīng)變得無效。為了避免活性劑的所述改變，通常將它們轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定的產(chǎn)物，即可能的話，它們僅在細(xì)胞中或在不同酶的影響下才釋放活性劑，就像通過肝臟的情況那樣。為此，以控制的方式釋放活性劑并確保高的生物利用度是重要的。許多活性劑(例如在全身性應(yīng)用中)是胃腸道外給藥的，所以實際上是經(jīng)由血管輸送到目標(biāo)器官。該活性劑必須適合于其周圍的介質(zhì)。對于輸液尤其是皮下和口服給藥來說，有效性可能減小至藥劑完全失效。在口服給藥的活性劑通過胃部期間更是經(jīng)常觀察到所述失效。對于稱為局部麻醉藥的普魯卡因型堿性酯來說，已知它們尤其被酯酶如膽堿酯酶分解。到目前為止，普魯卡因和相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品的藥物前體還沒有在文獻(xiàn)中公開，所述相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品產(chǎn)生與在例如用鹽酸普魯卡因和碳酸氫鈉的輸液劑時觀察到的相當(dāng)?shù)男Ч蜕锢枚?Weber，Oettmeier，ReuterPCT/EP 98/01742；Dhaliwal，MasihUS 5149320；US 5209724)，(Shumakov，Onishchenko等人SU 878297；Thut，Turner US 5505922)。已知的制劑，如已證明有溶血效果的奴佛卡因(E.R.Hammerland和K.Pederson-Bjergard；J.pharm.Sci1961.50，24)，堿性和中性可溶解的二普魯卡因碳酸鹽(還已知稱為Jenacain)和普魯卡因活性劑軛物(Kasch，GoldschmidttPCT/EP00/13036)不滿足這些標(biāo)準(zhǔn)。使用所謂的改性劑(PCT/US 93/05631)到目前為止仍沒有產(chǎn)生成功的結(jié)果。普魯卡因和其類似的產(chǎn)品如果胃腸道外給藥的話具有多種不能充分使用的生物學(xué)效果，原因在于所述藥理學(xué)產(chǎn)品的再吸收差，因此它們具有差的生物利用度。在其它原因中，這一缺點歸因于它們受限的溶解性和它們的沉淀傾向。除此之外，剛制備的輸液劑(例如與堿一起)僅在有限的一段時間穩(wěn)定，并且在＞30℃的溫度下甚至在30分鐘期間代謝，轉(zhuǎn)化成對氨基苯甲酸和二乙基氨基乙醇。為了防止類普魯卡因產(chǎn)品尤其是鹽酸普魯卡因的分解，添加穩(wěn)定劑如苯甲醇，但是會導(dǎo)致不希望的副作用，例如變態(tài)反應(yīng)。許多情況下，不平衡和受干擾的保序性(isotony)和/或isohydry是另一個起因。
在化學(xué)合成應(yīng)用中，例如在由鹵醇制備為PET(正電子成像術(shù))所需要的環(huán)狀碳酸酯中，使用工作強(qiáng)度大、危險和低效的方法(用光氣轉(zhuǎn)化、脲烷(urethanu)制備、重排反應(yīng))。迄今沒有進(jìn)行對映體選擇性合成或非對映體選擇性合成。借助于相轉(zhuǎn)移鹽由鄰位鹵醇制備環(huán)狀碳酸酯，由于其低產(chǎn)率，該相轉(zhuǎn)移鹽不具有工業(yè)重要性。因此，如果使用鹵化四丁銨(鹵＝Cl-、Br-或I-)和NaHCO3，會僅觀察到差的轉(zhuǎn)化或看不到轉(zhuǎn)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是描述化合物和制備它們的方法以及藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用，該應(yīng)用允許更好地使用活性含氮堿，如普魯卡因、利多卡因或二乙基氨基乙醇的潛力，并因此幫助克服現(xiàn)有技術(shù)已知的缺點。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的目的通過用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用的化合物實現(xiàn)，該化合物包括通式為I的含酸式二元陰離子酸殘基的銨鹽和銨鹽/無機(jī)鹽籠形化合物(簇合物、包合物)， 其中，R1、R2、R3和R4＝直鏈的或支化的烷基或取代烷基，任選地具有附加的醇、醚、甲硅烷基醚、酯、氨基或酰胺官能團(tuán)；H或具有芳基的芳基-烷基，其中芳基是芳族或雜芳族環(huán)，該環(huán)具有任選附加的取代基，如含1到4個C原子的烷基、OH、NR*2，其中R*2＝O-烷基，其中該烷基具有1到4個C原子或H、COOH、COOR、CN、NO2，并且陽離子正N+任選地是活性劑的一部分，Y＝有機(jī)二元羧酸的二元酸殘基或CO3--，對應(yīng)于HY-＝HCO3-，和x＝0.5到30，表示形成籠形化合物的無機(jī)鹽分子的數(shù)目或0。
除了/和/或代替對形成籠形化合物有用的無機(jī)鹽，本發(fā)明化合物的特殊實施方案可以包含葡聚糖、纖維素酯或淀粉例如玉米淀粉，作為有助于形成籠形化合物穩(wěn)定化物質(zhì)。
本發(fā)明化合物可以包含一價、二價或三價金屬鹽陽離子如Na+、K+、Li+、Mg++、Ca++、Zn++、Fe++、Fe+++、Mn++和陰離子如Cl-、Br-、J-、F-、SO4--、SO3--、HSO3--、HCO3-、PO43-、HPO4--、H2PO4-、SiO44-、AlO2-、SiO3--和/或[(AlO2)12(SiO2)2]2-作為對形成籠形化合物有用的無機(jī)鹽。
銨鹽和銨鹽/無機(jī)鹽簇合物用作本發(fā)明的化合物用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)目的，并且所述化合物衍生自作為活性組分的堿，具有可以被酯化、醚化或甲硅烷基化的游離的或受保護(hù)的醇官能團(tuán)的普魯卡因、取代的普魯卡因、腎上腺素、丁卡因、利多卡因、布比卡因、潘托卡因、丙氧卡因、奧他卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、地布卡因、異丁卡因、麻卡因、依替卡因、匹多卡因、優(yōu)卡因、布他卡因、可卡因、阿替卡因、N，N-二乙基氨基乙醇、N，N-二甲基氨基乙醇、N-乙基N-甲基氨基乙醇或N，N-二乙基氨基炔丙基作為活性劑堿，和包含四烷基碳酸氫銨的銨鹽和銨鹽/無機(jī)鹽簇合物用于化學(xué)合成應(yīng)用。
上述本發(fā)明化合物的用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用的優(yōu)選化合物是普魯卡因-[ProcH]+(氟、氯、溴或碘普魯卡因-)碳酸氫鹽N-烷基-普魯卡因[烷基-Proc]+碳酸氫鹽lidocainium[LidocainH]+碳酸氫鹽，N-烷基lidocainium-[烷基利多卡因]+碳酸氫鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明化合物的制備方法。根據(jù)本發(fā)明，在所述方法中，將無機(jī)酸銨鹽和/或有機(jī)酸銨鹽與在適合的溶劑中的NaHCO3、NH4HCO3、Ca(HCO3)2、Mg(HCO3)2或KHCO3，在任選添加甚至可以是在壓力下呈干冰態(tài)的、并用于所需鹽的穩(wěn)定化的CO2的條件下，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的一、二、三取代的或季銨碳酸氫鹽，其中所述無機(jī)酸銨鹽如NR4HSO4、NR4HSO3、(NR4)2HPO4、NR4H2PO4、鹵化NR4，其中鹵＝Cl、Br、I，所述有機(jī)酸銨鹽如NR4甲苯磺酸鹽、NR4OCO-(烷基)-COOH，其中R4為上面為R1、R2、R3和R4給出的含義，和其中烷基＝0到12個C原子。
本發(fā)明的四烷基碳酸氫銨如四丁基碳酸氫銨或N-烷基普魯卡因(procainium)碳酸氫鹽，優(yōu)選通過用NaHCO3或NH4HCO3將NR4HSO4轉(zhuǎn)化而制備，其中四烷基碳酸氫銨優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑例如乙腈中就地用于化學(xué)合成應(yīng)用，所述本發(fā)明的四烷基碳酸氫銨直接用作底物，如外消旋和光學(xué)活性的反式-1，2-或反式-1，3-鹵醇(其中鹵＝Cl、Br或I)的反應(yīng)物，以用于環(huán)狀碳酸酯的立體定向制備。
首先在低溫下將上述通式I的本發(fā)明碳酸氫銨/無機(jī)鹽籠形化合物(包合物、簇合物)NR4HCO3x無機(jī)鹽進(jìn)行如下轉(zhuǎn)化在一價金屬離子和/或二價金屬離子的碳酸氫鹽優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽，和/或碳酸氫銨的存在下，加上加入的在壓力下制備的二氧化碳(H2O/CO2)，以及可能的其它無機(jī)鹽和/或葡聚糖、纖維素酯或淀粉，讓無機(jī)酸或二元有機(jī)酸的銨鹽轉(zhuǎn)化，然后通過水結(jié)合劑例如無機(jī)鹽或通過冷凍干燥將所述本發(fā)明化合物脫水。歸因于呈籠形化合物(包合物、簇合物)的無機(jī)鹽以及葡聚糖、纖維素酯或淀粉的穩(wěn)定效應(yīng)，獲得的所述化合物為穩(wěn)定的、可儲存的用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用的固體。
根據(jù)本發(fā)明，一、二、三烷基碳酸氫銨可以在低溫下就地如下制備用碳酸氫銨(NH4HCO3)和/或碳酸，此外還添加干冰/水，轉(zhuǎn)化堿性胺，例如普魯卡因、利多卡因或二乙基氨基乙醇，但是對于轉(zhuǎn)化成固體的、穩(wěn)定和可儲存的鹽來說，在脫水之前必須將無機(jī)鹽或葡聚糖、纖維素酯或淀粉例如玉米淀粉作為有助于籠形化合物的穩(wěn)定介質(zhì)添加到它們中。
根據(jù)本發(fā)明，含普魯卡因-、lidocainium-或N，N-二乙基N-(1-羥乙基)銨-碳酸氫鹽的無機(jī)鹽籠形化合物(簇合物)可以如下制備在低溫下用碳酸氫銨轉(zhuǎn)化普魯卡因、利多卡因或二乙基氨基乙醇，并將無機(jī)鹽穩(wěn)定化，并且在脫水之后獲得穩(wěn)定的固體鹽簇合物。
本發(fā)明化合物可以用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用用來止痛和消炎過程、治療酸中毒、腫瘤疾病、心血管疾病、由于降低的受體排斥的自身免疫疾病，用于康復(fù)和“健康”目的，用于應(yīng)激性(stress)預(yù)防和作為老年病中“抗衰老”手段。
可以根據(jù)本發(fā)明制備用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用的化合物可以以固態(tài)用于口服給藥、皮膚給藥、鼻給藥、肛門給藥或舌給藥，或以溶解狀態(tài)，以及作為懸浮液用于胃腸道外給藥和腹膜給藥或用于吸入劑。對于這些目的，可以包含通常用于藥物領(lǐng)域的其它載體物質(zhì)、穩(wěn)定劑、稀釋劑和其它輔助手段，可能的話，該化合物的制備應(yīng)該不包括質(zhì)子稀釋劑并且應(yīng)該避免極熱和水分，短暫應(yīng)用如輸液、注射或吸入除外。
根據(jù)本發(fā)明可制備的用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用的化合物，可以在用于輸送活性劑的鹽簇合物中使用呼吸鏈的內(nèi)源性物質(zhì)如CO2和HCO3，以及過量的碳酸氫鹽，所述鹽簇合物的生物利用度甚至通過碳酸酐酶抑制藥的附加給藥而改善。
固體化合物、鹽簇合物表示活性簇合物，其由于活性劑的受控釋放而有助于更好的尋靶作用和改進(jìn)的生物利用度，所述固體化合物、鹽簇合物可以根據(jù)本發(fā)明方法制備，并且還適合于制備輸液劑和注射劑，并適用于片劑或粉末和植入片。
可以根據(jù)本發(fā)明制備的用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用的固體化合物以0.01mg到2000mg的活性劑劑量使用，并且具有改進(jìn)的耐受性和治療寬度。
在以下，給出關(guān)于主要步驟的一些說明，通過這些步驟現(xiàn)有技術(shù)的所述問題已令人驚奇地得到克服。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以起生物活性劑的組分作用的取代的胺、伯胺、仲胺、叔胺和季胺以及它們酸式鹽，可以轉(zhuǎn)變成銨鹽(NR4HCO3)，其中碳酸氫根是陰離子，并且以這一形式或以穩(wěn)定的簇合物形式，該簇合物表示新品質(zhì)。由于它們的特定性能，它們可以用于新的醫(yī)學(xué)和化學(xué)應(yīng)用。這些鹽(鹽簇合物)可以根據(jù)以下總化學(xué)方程式制備
b)NR3H+HY-+2NaHCO3→NR3H+HCO3-+Na2Y+H2O+CO2↑NR3H+Cl-+NaHCO3→NR3H+HCO3-+NaCl
如果未從一般狀態(tài)的現(xiàn)有技術(shù)獲知碳酸氫銨以及相應(yīng)的N-取代的化合物是非常不穩(wěn)定的且迄今仍對它們以固態(tài)制備表示懷疑的話，在無水或含水介質(zhì)中的配制轉(zhuǎn)化就不會顯得不平凡?，F(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)N-取代的碳酸氫銨根據(jù)上述轉(zhuǎn)化方程式形成。這一事實可以由物理化學(xué)分析數(shù)據(jù)證明，這些數(shù)據(jù)通過在已用于澄清結(jié)構(gòu)目的的質(zhì)譜儀測量、UV和IR測量以及用D2O的NMR測量中獲得(例如測定電導(dǎo)率和冰點降低)。但是上述方程式還表明(這可以由相應(yīng)物質(zhì)的鑒定證明)具有藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)應(yīng)用所需品質(zhì)的穩(wěn)定固體和干燥的物質(zhì)的制備不可能沒有問題，因為它們可以再次分解成它們的組分。大體上，如果獲得目標(biāo)物質(zhì)的專一性反應(yīng)條件沒有嚴(yán)格地保持，則觀察到這一分解。
如果普魯卡因的比例不能保持較低或到零，和/或不能同時保持水遠(yuǎn)離普魯卡因碳酸氫鹽，則在含水溶液中沉淀的二普魯卡因碳酸鹽會容易形成。由于二普魯卡因碳酸鹽的增加的堿性，還引起普魯卡因的皂化。為了在銨鹽簇合物的制備期間避免這一過程或為了使它反向轉(zhuǎn)化，添加碳酸或CO2(也以干冰形式)和水。
本發(fā)明的一個解決方案是將實際上不穩(wěn)定的化合物如普魯卡因或lidocainium碳酸氫鹽結(jié)合到無機(jī)鹽和/或葡聚糖、淀粉或纖維素中，以形成所謂的籠形化合物或簇合物。令人驚奇地，即使用簡單的無機(jī)鹽如氯化鈉也成功地達(dá)到了這一目的。在這些鹽簇合物中，銨鹽以配位方式結(jié)合到鹽晶格中，或者它們被覆蓋和包圍。與到目前為止所使用的并通過在室溫下混合鹽酸普魯卡因的含水溶液和碳酸鈉來制備的輸液劑相比，由于物理化學(xué)改性，強(qiáng)堿性物質(zhì)如普魯卡因和碳酸鹽(例如二普魯卡因碳酸鹽)的比例可以顯著地降低。甚至少量的碳酸鹽會使普魯卡因碳酸氫鹽催化分解成普魯卡因或二普魯卡因碳酸鹽。制備過程(通過添加CO2降低pH值)形成增加NR4HCO3含量到大約100％的條件并且通過結(jié)合能夠形成簇合物的鹽或其它化合物，能夠?qū)⑺龅腘R4HCO3以滿足生物學(xué)體系的穩(wěn)定的原始的形式保留。
存在于該鹽簇合物之中的碳酸氫銨可能包含在室溫中在正常情況下不能釋放的碳酸，但是在水溶液和甚至在有機(jī)水溶液中，它們被迅速地釋放。
一方面，活性劑可以從籠形化合物以受控方式釋放并且可以用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用，另一方面，CO2或碳酸氫鹽可以用于化學(xué)合成目的，例如用作立體選擇性制備環(huán)狀碳酸酯的反應(yīng)物。
關(guān)于活性劑簇合物代謝作用的動力學(xué)研究證實，溶解的化合物的穩(wěn)定性在選擇活性劑例如普魯卡因的全身或局部給藥并且確保到達(dá)目標(biāo)的最佳輸送的生理條件下是足夠的。如果固定在簇合物中的活性劑包括碳酸溶于水，則它形成典型的酸堿對，該酸堿對顯示高的緩沖容量，即使存在過剩的碳酸氫鹽仍如此。該酸堿對可以用來維持或校正生理學(xué)pH值，例如在酸中毒的情況下，此外，它具有優(yōu)異的性能如良好溶解性，該溶解性是良好生物利用度的基本條件。靜脈血的均衡生理學(xué)體系(包括CO2/HCO3平衡)沒有受到鹽簇合物的影響。該體系事實上對酸堿對的穩(wěn)定化有用。
可以專門的受酯酶抑制劑(因此還受碳酸酐酶抑制藥)控制的膽堿酯酶受到過量碳酸氫鹽的影響。這一影響導(dǎo)致酶的有效性降低并且間接地增加例如普魯卡因鹽的分離并因此還增加有效期或利用度。
普魯卡因碳酸氫鹽鹽簇合物型的穩(wěn)定的且水溶性N-取代的碳酸氫銨與附加的碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉)的形式存在，允許活性劑的對病人更友好的使用，并且不限于注射和輸液。由于可以由鹽簇合物制備的溶液的限定的、精確分析可檢驗的組成，到目前為止也已實現(xiàn)已知的現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)。在指示劑量范圍中所使用的鹽簇合物的生理學(xué)耐受性和無害性在pH值測量和毒理學(xué)研究中得到證實。取決于附加使用的碳酸氫鹽，輸液劑的pH值可以通過該鹽簇合物的酸堿對進(jìn)行調(diào)節(jié)并保持恒定在7.3到8.3的pH值范圍內(nèi)。除了已提及的應(yīng)用之外，這一可能性允許用于酸中毒的謹(jǐn)慎治療用途。
在其它原因中，與鹽酸普魯卡因相比，溶血的失效由歸因于鹽簇合物(其中普魯卡因碳酸氫鹽用作活性組份)的高緩沖容量導(dǎo)致的低毒性造成。用暗視野顯微鏡所作的研究表明，紅細(xì)胞完整無損即使在高鹽過量的情況下仍如此并且不會破裂。
涉及小雞胚胎的毒理學(xué)研究表明，一方面，心臟效力通過短時增加心率并迅速降低而變得明顯(不限于由于普魯卡因碳酸氫鹽簇合物的遲緩效果)，另一方面表明耐受性。因此，例如通過添加鹽簇合物的油懸浮液而受到損害的血管缺陷，已在活性劑的影響下得到修復(fù)。
在應(yīng)用研究中，在確保耐受性比使用鹽酸普魯卡因得到更好保證之后，檢測了該鹽簇合物的功效。通過使用呈粉末的鹽簇合物作為膠囊或片劑，這一閾值得到更進(jìn)一步地降低。當(dāng)通過胃腸道時，將該片劑覆蓋以避免可能的分解是絕對沒有必要的，因為在壓制過程中形成了保護(hù)層，它更適宜在腸道中分解。
對于鼻部應(yīng)用，一方面，可以作為鼻部噴劑給藥的粉末是有用的，另一方面，溶于氯化鈉的粉末吸入劑(活性劑含量為65mg普魯卡因/吸入劑)或合適的片劑是鼻部和鼻竇區(qū)域局部(一定程度上是全身)應(yīng)用的合適方法。這樣，鼻竇的疼痛和炎癥可以得到治療，疼痛向毗鄰區(qū)域的擴(kuò)展(頭痛、牙痛)可以得到避免。到目前為止，普魯卡因/堿注射劑已用于這類應(yīng)用，但是使用鹽簇合物溶液作為替代方案是對病人更友好的且是最佳方法。
具有所有副作用的皮質(zhì)激素類用于炎癥的全身治療，如關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化(MS)、腸管的慢性炎癥疾病、神經(jīng)束的炎癥或脊髓的炎癥。在長期的全身或局部應(yīng)用中，普魯卡因簇合物即使在此也可能引起類似的消炎效果。采用這一方法不會出現(xiàn)皮質(zhì)激素類的使人不愉快的副作用。
普魯卡因簇合物的預(yù)防性給藥會降低由應(yīng)激性造成的疾病例如耳鳴或其擴(kuò)展的后果。在其它原因中，普魯卡因簇合物的效果歸因于活性劑堿的神經(jīng)原性和抗氧化效果。過量的碳酸氫鈉促進(jìn)這一過程，巨噬細(xì)胞的研究(在PMNL細(xì)胞下化學(xué)發(fā)光)證明了該事實。
通過簇合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定N-取代的碳酸氫銨不僅允許制備固態(tài)的這些化合物(它們到目前為止被認(rèn)為是不穩(wěn)定的)，而且歸因于改變的性能，獲得了明顯更好的生物利用度，例如作為生理適應(yīng)的載體和輸送形式。可以由簇合物或籠形化合物制備水溶液用于注射和輸液，而不需要使用有害的添加劑。所述化合物的另一個優(yōu)點是它們作為立體選擇性合成PET(正電子成像術(shù))用的1.3-和1.2-順式(Z)環(huán)狀碳酸酯的反應(yīng)物的用途。
具體實施例方式
現(xiàn)在，通過以下實施方案更詳細(xì)地說明本發(fā)明，這些實施方案無論如何不限制本發(fā)明
I四烷基碳酸氫銨的化學(xué)合成應(yīng)用實施例1 16β，17β-碳酰二氧基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯將11g 16α-溴，17β-羥基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(30.11mmol)溶于50ml乙腈中，并在添加10g Bu4NHSO4和20g NaHCO3之后在室溫下攪拌16小時。所制備的Bu4NHCO3就地非對映體選擇性地反應(yīng)成為順式(Z)-環(huán)狀碳酸酯，其中所產(chǎn)生的Na2SO4結(jié)合痕量的水。在成功轉(zhuǎn)化之后，過濾該懸浮液，用乙腈洗滌殘余物，并將濾液混入大約100ml細(xì)碎的冰中。為了達(dá)到完全結(jié)晶，讓該產(chǎn)物在冰箱中保留大約16小時，獲得8g 16β，17β-環(huán)狀碳酸酯，其可以從甲醇/二氯甲烷再結(jié)晶。
Mp145到150℃IR[cm-1]1496，1604(芳族)，1788(環(huán)狀碳酸酯)MS[m/z]ES-341.5(M-H；計算的M＝342.48)實施例2 16β，17β-碳酰二氧基-3-甲氧基甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯將3g 16α-溴，17β-羥基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(7.6mmol)溶于50ml乙腈中，并在添加3g Bu4NHSO4和6g NaHCO3之后在室溫下攪拌16小時。在成功轉(zhuǎn)化之后，過濾該懸浮液，用乙腈洗滌殘余物，并將濾液混入大約50ml細(xì)碎的冰中。為了達(dá)到完全結(jié)晶，讓該產(chǎn)物在冰箱中保留大約16小時，獲得2g 16β，17β-環(huán)狀碳酸酯，其可以從乙酸乙酯再結(jié)晶。該環(huán)狀碳酸酯用于制備PET的前體(正電子成像術(shù))。
Mp111到115℃IR[cm-1]1496，1604(芳族)，1790(環(huán)狀碳酸酯)MS[m/z]ES-357.5(M-H；計算的M＝358.44)
實施例3 16α，17α-碳酰二氧基-3-甲氧基甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯通過與實施例2類似方法讓3g 16β-溴，17α-羥基-3-甲氧基甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(7.6mmol)發(fā)生轉(zhuǎn)化。在油狀殘余物沉淀之后，在過濾器板中過濾該16α，17α-環(huán)狀碳酸酯并從乙酸乙酯再結(jié)晶。
IR[cm-1]1496，1604(芳族)，1789(環(huán)狀碳酸酯)MS[m/z]ES-357.5(M-H；計算的M＝358.44)實施例4 16β，17β-碳酰二氧基-3-甲氧基甲氧基-5-雄烯將3g 16α-溴，17β-羥基-3-甲氧基甲氧基-5-雄烯(7.25mmol)溶于50ml乙腈中，并在添加3g N-乙基普魯卡因碳酸氫鹽(還可就地由N-乙基普魯卡因硫酸氫鹽和NaHCO3或N-乙基普魯卡因碘、NaHSO4、NaHCO3制備)之后在室溫下攪拌30小時。在成功轉(zhuǎn)化之后，過濾該懸浮液，用乙腈洗滌殘余物并將濾液合并。為了分離甾族化合物，添加醚和水用于萃取目的，并且在分離和蒸發(fā)有機(jī)溶劑之后，在硅膠上色譜分離剩下的殘余物。甲苯/乙酸乙酯混合物(30∶1)用作洗脫劑。所獲得的產(chǎn)物是900mg從乙酸乙酯/己烷結(jié)晶的16β，17β-環(huán)狀碳酸酯。
Mp144到147℃IR[cm-1]1789(環(huán)狀碳酸酯)MS[m/z]ES-375.6(M-H；計算的M＝376.5)II藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用實施例5普魯卡因碳酸氫鹽簇合物a)Proc*HCl(NaHCO3H2CO3在壓力下)在0℃至-4℃之間的溫度下將100ml在壓力下用CO2飽和的冷卻水溶液添加到5.456g鹽酸普魯卡因(20mmol)中，然后添加6.721gNaHCO3。然后，將該透明的均勻溶液凍結(jié)并凍干。進(jìn)行冷凍干燥直到獲得恒重，即不再觀察到重量的減少。獲得11.9g(理論的97.7％)含普魯卡因碳酸氫鹽的鹽簇合物，并可以直接地用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用。對于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用，一方面，該鹽簇合物適合作為片劑，其中該片劑涂層本身在加壓處理期間具有覆蓋物并因此允許通過胃部。另一方面，該鹽簇合物還適合作為注射劑和輸液劑。在這些情況下，可以選擇通過添加水的低滲給藥和通過添加碳酸氫鈉或等滲鹽溶液的等滲給藥。
(0.609g＝1/20制劑)熱分析22.2ml CO2＝0.99mmol，因此對于1/20制劑量，釋放了0.99mmol普魯卡因碳酸氫鹽！1H-NMR(D2O)[ppm]7.89，7.86(d)；6.86，6.83(d)；4.59(tr)；3.48(tr)；3.21(qu)；1.295(tr)13C-NMR(D2O)[ppm]9.093(2*CH3)，48.83(2*CH2)，50.817(1*CH2)，60.14(1*CH2)，115.143(2*aromat.CH)，132.258(2*arom.CH)，160.781；153.336(2*quat.arom.C)，168.655(OC＝0)MS[m/z]ES+237.7(236+H)；259.7(236+Na)b)普魯卡因/碳酸(NaHCO3)將236mg普魯卡因(1mmol)懸浮在30ml水中，并在其引入溶液期間冷卻至0℃，直到普魯卡因完全溶解。反應(yīng)(即形成普魯卡因碳酸氫鹽)的結(jié)束通過電導(dǎo)率測量和冰點降低的定義測定(由于鹽的形成增加了電導(dǎo)率，顯著的冰點下降度)。隨著在普魯卡因碳酸氫鹽/碳酸溶液的冷凍干燥期間，普魯卡因碳酸氫鹽分解成其組分普魯卡因、CO2和水，在低溫范圍中添加含4mmol NaHCO3的均勻溶液。凍結(jié)該透明溶液，然后凍干，其中在真空下除去過量的CO2。結(jié)果，獲得了0.65g(理論的95.6％)含普魯卡因碳酸氫鹽的鹽簇合物。
c)普魯卡因/H2SO4/NaHCO3/CO2
將236mg普魯卡因(1mmol)懸浮在5ml水中，并通過冷卻至0℃添加2ml 1n的H2SO4。在0℃到-4℃的溫度下，將5ml在壓力下用CO2飽和的并含有0.336g NaHCO3(4mmol)的冷卻均勻溶液添加到該透明溶液中。凍結(jié)該透明溶液，然后凍干，直到不再觀察到重量減少。結(jié)果，獲得了0.57g(理論的94.2％)含普魯卡因碳酸氫鹽的鹽簇合物。
d)普魯卡因/NaHSO4/NaHCO3/CO2將7ml含120.05mg NaHSO4的水溶液添加到236mg普魯卡因(1mmol)中。在0℃到-4℃的溫度下，將5ml在壓力下用CO2飽和的并含0.336g NaHCO3(4mmol)的冷卻均勻溶液添加到該透明溶液中。凍結(jié)該透明溶液，然后凍干直到不再觀察到重量減小。結(jié)果，獲得0.54g(理論的91％)含普魯卡因碳酸氫鹽的鹽簇合物。
e)普魯卡因/CO2/水/NaHCO3/NaCl將4.72g普魯卡因(20mmol)懸浮在100ml大約5℃的水中并同時冷卻，然后添加5.04g NaHCO3(60mmol)和1.168g NaCl，并冷卻。以10分鐘的間隔，通過強(qiáng)烈地攪拌該懸浮液將0.25cm3干冰分成幾份加入該懸浮液。重復(fù)該過程直到所有普魯卡因已經(jīng)溶解。凍結(jié)該透明溶液，然后凍干。進(jìn)行冷凍干燥直到獲得恒重，即不再觀察到重量減小。結(jié)果，獲得12g(理論的98.3％)的含普魯卡因碳酸氫鹽的鹽簇合物，并可以直接地用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用。
f)將49.102g鹽酸普魯卡因溶于2000ml用CO2飽和的碳酸水溶液中，并且在低溫下用60.49g NaHCO3和172.6g NaCl處理。然后，凍結(jié)該透明溶液，然后凍干。進(jìn)行冷凍干燥直到獲得恒重，即不再觀察到重量減小。結(jié)果，獲得281.24g(理論的99.63％)含普魯卡因碳酸氫鹽的鹽簇合物，并且可以直接地用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用，尤其是用于制備等滲輸液劑(在100ml水中的1.15g普魯卡因簇合物)。
實施例6 lidocainium碳酸氫鹽簇合物將2.705g鹽酸利多卡因(10mmol)溶于大約5ml水中，并在0℃到-4℃的溫度下，添加在壓力下用CO2飽和的且含3.361g NaHCO3(40mmol)的冷卻均勻溶液。然后，逐漸地凍結(jié)該透明溶液并在真空中除去過量的CO2。凍干該反應(yīng)混合物直到不再觀察到重量減小。結(jié)果，獲得5.65g(理論的93％)含lidocainium碳酸氫鹽的鹽簇合物。
(0.607g＝1/10制劑)熱分析21.2ml CO2＝0.95mmol，對于1/10制劑量對應(yīng)于0.95mmol lidocainium碳酸氫鹽。
MS[m/z]E+236(M+H)；258(M+Na)實施例7 N，N-二乙基N-(1-羥乙基)碳酸氫銨鹽簇合物a)用等當(dāng)量稀鹽酸中和1.76g(15.04mmol)N，N-二乙基N-(1-羥乙基)-氨(二乙基氨基乙醇)，并且在0℃到4℃的溫度下添加100ml用CO2飽和的碳酸溶液。然后，添加6.721g(80mmol)NaHCO3，攪拌該制劑直到碳酸氫鹽完全地溶解。然后，凍結(jié)該透明溶液并凍干。進(jìn)行冷凍干燥直到獲得恒重，即不再觀察到重量減小。結(jié)果，獲得8.7g(理論的96.34％)的含N，N-二乙基N-(1-羥乙基)碳酸氫銨鹽簇合物，并可以直接地用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用。在藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，該鹽簇合物適合作為片劑。在冷卻條件下儲存該片劑以防止分解。
CO2釋放量從0.0501g鹽簇合物中釋放了1.85ml CO2。
這對應(yīng)于100％鹽簇合物的含量。
b)在0℃到4℃的溫度下，將100ml用CO2飽和的碳酸溶液添加到1.76g(15.04mmol)N，N-二乙基N-(1-羥乙基)-胺(二乙基氨基乙醇)中。然后，以10分鐘的間隔將大約0.25cm3干冰分成幾份加入該懸浮液中。重復(fù)這一過程大約八次，然后添加5.055g NaHCO3(60mmol)和0.879gNaCl(15.04mmol)，并在大約5℃下攪拌該反應(yīng)混合物直到該鹽完全溶解。然后，凍結(jié)該透明溶液并凍干。進(jìn)行冷凍干燥直到獲得恒重，即不再觀察到重量減小。結(jié)果，獲得8.3g(理論的96.39％)的含N，N-二乙基N-(1-羥乙基)碳酸氫銨的鹽簇合物，并可以直接地用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用。在藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，該鹽簇合物適合作為片劑。在冷卻條件下儲存該片劑以防止分解。
權(quán)利要求
1.用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用的化合物，其包括通式為I的含酸式二元陰離子酸殘基的銨鹽和銨鹽/無機(jī)鹽籠形化合物(包合物、簇合物)， *×Mol無機(jī)鹽其中，R1、R2、R3和R4＝直鏈的或支化的烷基或取代烷基，任選地具有附加的醇、醚、甲硅烷基醚、酯、氨基或酰胺官能團(tuán)；H或具有芳基的芳基-烷基，其中芳基是芳族或雜芳族環(huán)，該環(huán)具有任選附加的取代基，如含1到4個C原子的烷基、OH、NR*2，其中R*2＝O-烷基，其中該烷基具有1到4個C原子或H、COOH、COOR、CN、NO2，并且陽離子正N+任選地是活性劑的一部分。Y＝有機(jī)二元羧酸的二元酸殘基或CO3--，對應(yīng)于HY-＝HCO3-，和x＝0.5到30，表示形成籠形化合物的無機(jī)鹽分子的數(shù)目或0。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中在一個特殊的實施方案中，除了/和/或代替對形成所述籠形化合物有用的所述無機(jī)鹽，所述化合物包含葡聚糖、纖維素酯或淀粉例如玉米淀粉作為有助于形成所述籠形化合物的穩(wěn)定化物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1和2的化合物，其包含一價、二價或三價金屬鹽陽離子如Na+、K+、Li+、Mg++、Ca++、Zn++、Fe++、Fe+++、Mn++和陰離子如Cl-、Br-、J-、F-、SO4--、SO3--、HSO3--、HCO3-、PO43-、HPO4--、H2PO4-、SiO44-、AlO2-、SiO3--和/或[(AlO2)12(SiO2)2]2-作為對形成所述籠形化合物有用的無機(jī)鹽。
4.前述權(quán)利要求之一的化合物，其用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)目的時，銨鹽和銨鹽/無機(jī)鹽籠形化合物衍生自作為活性組分的堿，其中將具有可以被酯化、醚化或甲硅烷基化的游離的或受保護(hù)的醇官能團(tuán)的普魯卡因、取代的普魯卡因、腎上腺素、丁卡因、利多卡因、布比卡因、潘托卡因、丙氧卡因、奧他卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、地布卡因、異丁卡因、麻卡因、依替卡因、匹多卡因、優(yōu)卡因、布他卡因、可卡因、阿替卡因、N，N-二乙基氨基乙醇、N，N-二甲基氨基乙醇、N-乙基N-甲基氨基乙醇或N，N-二乙基氨基炔丙基作為活性組分；其用于化學(xué)合成應(yīng)用時，銨鹽和銨鹽/無機(jī)鹽籠形化合物含有四烷基碳酸氫銨作為銨鹽成分。
5.前述權(quán)利要求之一的用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用的化合物是普魯卡因-[ProcH]+(氟、氯、溴或碘普魯卡因)碳酸氫鹽N-烷基-普魯卡因[烷基-Proc]+碳酸氫鹽lidocainium[LidocainH]+碳酸氫鹽，N-烷基lidocainium-[烷基利多卡因]+碳酸氫鹽。
6.權(quán)利要求1至5的化合物的制備方法，其中將無機(jī)酸銨鹽和/或有機(jī)酸銨鹽與在適合的溶劑中的NaHCO3、NH4HCO3、Ca(HCO3)2、Mg(HCO3)2或KHCO3，在任選添加甚至可以是在壓力下呈干冰態(tài)的并用于所需鹽的穩(wěn)定化的CO2的條件下，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的一、二、三取代的或季銨碳酸氫鹽，其中所述無機(jī)酸銨鹽如NR4HSO4、NR4HSO3、(NR4)2HPO4、NR4H2PO4、鹵化NR4，其中鹵素＝Cl、Br、I，所述有機(jī)酸銨鹽如NR4甲苯磺酸鹽、NR4OCO-(烷基)-COOH，其中R4為上面為R1、R2、R3和R4給出的含義，和其中烷基＝0到12個C原子。
7.前述權(quán)利要求的化合物的制備方法，其中四烷基碳酸氫銨，如四丁基碳酸氫銨或N-烷基普魯卡因碳酸氫鹽通過用NaHCO3或NH4HCO3將NR4HSO4轉(zhuǎn)化而制備，并且用于化學(xué)合成應(yīng)用的四烷基碳酸氫銨優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑例如乙腈中就地制備，所述四烷基碳酸氫銨用作底物如外消旋和光學(xué)活性的反式-1，2-或反式-1，3-鹵醇的反應(yīng)物，用于環(huán)狀碳酸酯的立體定向制備，其中鹵素＝Cl、Br或I。
8.前述權(quán)利要求的化合物的制備方法，其中首先在低溫下將上述通式I的碳酸氫銨/無機(jī)鹽籠形化合物(包合物、簇合物)NR4HCO3x無機(jī)鹽進(jìn)行如下轉(zhuǎn)化在一價金屬離子和/或二價金屬離子的碳酸氫鹽，優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽，和/或碳酸氫銨的存在下，在添加的在壓力下制備的二氧化碳(H2O/CO2)，以及可能的其它無機(jī)鹽和/或葡聚糖、纖維素酯或淀粉的情況下，使無機(jī)酸或二元有機(jī)酸的銨鹽轉(zhuǎn)化，然后通過水結(jié)合劑化合物例如無機(jī)鹽或通過冷凍干燥將其脫水，并且歸因于呈籠形化合物(包合物、簇合物)的無機(jī)鹽以及葡聚糖、纖維素酯或淀粉的穩(wěn)定效應(yīng)，獲得的所述化合物為穩(wěn)定的、可儲存的用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用的固體。
9.前述權(quán)利要求中一項的化合物的制備方法，其中一、二、三烷基碳酸氫銨可以在低溫下就地如下制備用碳酸氫銨(NH4HCO3)和/或碳酸，此外還添加干冰/水，轉(zhuǎn)化堿性胺，例如普魯卡因、利多卡因或二乙基氨基乙醇，但是對于轉(zhuǎn)化成固體的、穩(wěn)定的和可儲存的鹽來說，在所述脫水之前添加作為有助于籠形化合物的穩(wěn)定物質(zhì)的無機(jī)鹽或葡聚糖、纖維素酯或淀粉例如玉米淀粉。
10.權(quán)利要求1到5的化合物在藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的用途，其用于止痛和消炎過程、治療酸中毒、腫瘤疾病、心血管疾病、由于降低的受體排斥的自身免疫疾病、用于康復(fù)和“健康”目的、用于應(yīng)激性預(yù)防和作為老年病中的“抗衰老”手段。
11.權(quán)利要求1到5的化合物的用途，其中所述化合物用于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用，可以以固態(tài)用于口服給藥、皮膚給藥、鼻給藥、肛門給藥或舌給藥，或以溶解狀態(tài)以及作為懸浮液用于胃腸道外給藥和腹膜給藥或用于吸入劑，對于這些目的，可以包含通常用于藥物領(lǐng)域的其它載體物質(zhì)、穩(wěn)定劑、稀釋劑和其它輔助劑，可能的話，所述化合物的制備應(yīng)該不包括質(zhì)子稀釋劑并且應(yīng)該避免極熱和水分，短暫應(yīng)用如輸液、注射或吸入除外。
12.權(quán)利要求1到5的化合物的用途，其中對于藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用來說，在用于輸送所述活性劑的所述鹽簇合物中使用呼吸鏈的內(nèi)源性物質(zhì)如CO2和HCO3，以及過量的碳酸氫鹽，所述鹽簇合物的生物利用度可以通過碳酸酐酶抑制藥的附加給藥而增加。
13.權(quán)利要求1到5的化合物的用途，其中所述可制備的固體化合物和鹽簇合物代表活性簇合物，其通過在降低的所述活性劑劑量下的受控釋放而有助于更好的尋靶作用和改進(jìn)的生物利用度，所述可制備的固體化合物和鹽簇合物還適合于制備輸液劑和注射劑，并適合用于制備片劑或粉末和植入片。
14.權(quán)利要求1到5的化合物的用途，其中在藥學(xué)-醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，0.01mg到2000mg所述有效的活性劑用于該應(yīng)用，該活性劑的特征在于改進(jìn)的耐受性和生物利用度。
全文摘要
本發(fā)明涉及含酸式二元陰離子酸殘基(如碳酸氫根)的銨鹽，和穩(wěn)定、可儲存的銨鹽和銨鹽/無機(jī)鹽籠形化合物(簇合物、包合物)，它們的制備方法，以及所述化合物的藥學(xué)－醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，制備了用于藥學(xué)－醫(yī)學(xué)和化學(xué)合成應(yīng)用的化合物，該化合物包括通式為I的含酸式二元陰離子酸殘基的銨鹽和銨鹽/無機(jī)鹽籠形化合物(簇合物、包合物)，其中，R1、R2、R3和R4＝直鏈的或支化的烷基或取代烷基，任選地具有醇、醚、甲硅烷基醚、酯、氨基或酰胺官能團(tuán)；H或具有芳基的芳基－烷基，其中芳基是芳族或雜芳族環(huán)，該環(huán)具有任選附加的取代基，如含1到4個C原子的烷基、OH、NR
文檔編號C07C211/63GK1989098SQ200580024571
公開日2007年6月27日 申請日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月21日
發(fā)明者赫爾穆特·卡施, 烏韋·羅伊特, 拉爾夫·奧特邁爾 申請人:赫爾穆特·卡施