專利名稱：一種pet顯像劑標(biāo)記前體胸苷衍生物合成方法的改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種PET顯像劑標(biāo)記前體胸苷衍生物合成方法的改進(jìn)，具體涉及[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脫氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-蘇戊呋喃糖]胸腺嘧啶脫氧核苷合成方法的改進(jìn)，屬于氟標(biāo)記前體的合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(positron emission tomography，PET)在腫瘤診療中的價(jià)值有以下五個(gè)方面，①腫瘤的早期診斷和分期，②腫瘤治療后鑒別殘余病灶、瘢痕、壞死組織或有無復(fù)發(fā)，③療效隨訪和監(jiān)測(cè)，④尋找原發(fā)腫瘤，⑤提供預(yù)后信息。
目前臨床常用的腫瘤PET藥物是脫氧葡萄糖(FDG)，其機(jī)理是正常細(xì)胞膜上主要有糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Glu)2、4、5，但缺乏Glu1、3，而腫瘤的胞膜上具有Glu1、3，所以攝取糖比正常細(xì)胞高，葡萄糖在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的有氧氧化和無氧酵解也比正常細(xì)胞快。通過兩者糖的攝取與代謝的不同，因攝入細(xì)胞內(nèi)的FDG在己糖激酶和1，6-二磷酸葡萄糖異構(gòu)酶的作用下，滯留在細(xì)胞內(nèi)，從而使組織顯像，所以用PET來進(jìn)行腫瘤鑒別診斷。但FDG在炎癥灶也有較強(qiáng)的集聚，在腫瘤組織以外也有非特異集積，同時(shí)也不是所有的腫瘤細(xì)胞對(duì)FDG都有高攝取，所以假陽(yáng)性和非特異性是FDG腫瘤PET的主要問題。因而研制新的針對(duì)腫瘤其他生化代謝的PET藥物一直是正電子藥物的研究重點(diǎn)。
胸腺嘧啶脫氧核苷，英文名為[5’-O-(4，4’-Dimethoxytriphenylmethyl)-2’-deoxy-3’-O-(4-nitrobenzesulfonyl)-β-D-threopentofuranosyl]thymine，簡(jiǎn)寫為3’-Noso-FLT，是3’脫氧-3’-氟胸腺嘧啶脫氧核苷(18F-FLT，3’-deoxy-3’-fluorothymidine)的標(biāo)記前體，18F-FLT是一種顯示細(xì)胞增殖狀態(tài)的胸腺嘧啶類顯像劑，它在胸腺嘧啶激酶的作用下被磷酸化，其產(chǎn)物不參與DNA合成，只能聚集在細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)腫瘤組織急劇增生時(shí)，大量的DNA合成，需要胸腺嘧啶激酶的上調(diào)和活性增加，因而腫瘤細(xì)胞內(nèi)有大量FLT聚集，因此18F-FLT可以使腫瘤組織成像。而對(duì)于炎癥病灶和結(jié)核病灶來講，盡管糖代謝增強(qiáng)，攝取率都表現(xiàn)為較高水平，但細(xì)胞增生并不活躍，因此18F-FLT顯像可以很容易地進(jìn)行鑒別診斷。
現(xiàn)有的相關(guān)合成路線見文獻(xiàn)[1]S.J.Martin，et al，Nuclear Medicine andBiology，Vol.29，pp.263～273.報(bào)道，和文獻(xiàn)[2]Mikyung Yun，et al，Nuclear Medicineand Biology，Vol.30，pp151～157.報(bào)道 但按照文獻(xiàn)報(bào)道的產(chǎn)物(1)和產(chǎn)物(3)的合成條件，無法重復(fù)文獻(xiàn)的反應(yīng)結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脫氧-3’-O-(4-硝基苯磺?；?β-1)-蘇戊呋喃糖]胸腺嘧啶脫氧核苷(3’-Noso-FLT)合成方法，對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的合成條件進(jìn)行改進(jìn)，使之更實(shí)用。
本發(fā)明的技術(shù)方案3’-Noso-FLT合成路線 產(chǎn)物(1)合成產(chǎn)物(2)的工藝與文獻(xiàn)報(bào)道的相同。本發(fā)明對(duì)產(chǎn)物(1)和產(chǎn)物(3)的合成條件進(jìn)行了改進(jìn)。因?yàn)榘凑瘴墨I(xiàn)的反應(yīng)條件，無法重復(fù)文獻(xiàn)的反應(yīng)結(jié)果。
本發(fā)明的改進(jìn)在于在合成中間產(chǎn)物5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)胸腺嘧啶脫氧核苷(產(chǎn)物1)時(shí)，采用丙酮為溶劑，無水碳酸鉀為催化劑；在合成最終產(chǎn)物[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脫氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-蘇戊呋喃糖]胸腺嘧啶脫氧核苷(產(chǎn)物3)時(shí)，采用二氯甲烷為溶劑，4-N，N-二甲基胺基吡啶為催化劑。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明合成[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脫氧-3’-O-(4-硝基苯磺?；?β-1)-蘇戊呋喃糖]胸腺嘧啶脫氧核苷的反應(yīng)條件對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的反應(yīng)條件進(jìn)行了改進(jìn)。合成產(chǎn)物(1)時(shí)，文獻(xiàn)采用吡啶為溶劑，本發(fā)明采用的是丙酮為溶劑，我們發(fā)現(xiàn)在采用市售或者處理過的吡啶作溶劑時(shí)，反應(yīng)很難發(fā)生，當(dāng)用丙酮作溶劑，無水碳酸鉀為催化劑，當(dāng)4，4’-二甲氧基三苯甲基氯滴加完畢時(shí)，反應(yīng)很快完成。合成產(chǎn)物(3)時(shí)，文獻(xiàn)采用吡啶為溶劑，反應(yīng)6天，或者加入三氟甲基磺酸銀做催化劑，我們研究發(fā)現(xiàn)，在文獻(xiàn)條件下反應(yīng)很難發(fā)生。本發(fā)明采用的是二氯甲烷為溶劑，4-N，N-二甲基胺基吡啶為催化劑，反應(yīng)很好完成。我們對(duì)3’-Noso-FLT進(jìn)行了用冷的氟化鉀標(biāo)記，研究結(jié)果顯示，3’-Noso-FLT是比較容易標(biāo)記上氟原子的。本發(fā)明提供了一種切實(shí)可行的3’-Noso-FLT的合成方法。
具體實(shí)施例方式
5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)胸腺嘧啶脫氧核苷(1)的合成。
取1.5g β-胸苷和10g無水碳酸鉀加入到250mL丙酮中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌約十分鐘。滴加2.54g 4，4’-二甲氧基三苯甲基氯(DMTrCl)溶于50mL的丙酮溶液，滴畢，過濾，濾液濃縮后過硅膠柱，用體積比乙酸乙酯/正己烷＝3/1為洗脫劑，得1.3g淡黃色泡沫狀固體，產(chǎn)率為38.6％，mp110～115℃，m/z567(M+Na)；IR(cm-1)3413，3183，2960，2835，1690，1607，1509，14661HNMRδ8.28(s，1H)，7.60～7.20(m，10H)，6.84(m，4H)，6.40(m，1H)，4.58(s，1H)，4.05(s，1H)，3.80(s，6H)，3.50～3.36(m，2H)，2.46～2.30(m，2H)，2.05(s，1H)，1.60～1.58(d，3H)。
5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯基)d-蘇式呋喃糖胸腺嘧啶脫氧核苷(2)的合成。
取0.5g化合物(1)，溶于15mL干燥四氫呋喃中，于0℃加入0.4mL三乙胺，緩慢滴加0.11mL甲磺酰氯(MsCl)的10mL干燥四氫呋喃溶液，有沉淀生成。攪拌反應(yīng)1.5h。加入10mL乙醇和10mL 1mol/L的NaoH溶液，加熱回流4h。再加入9.25mL 10mol/L的NaoH溶液，回流1.5h。反應(yīng)完全后，減壓除去四氫呋喃和乙醇，所得到的產(chǎn)物溶于水后用二氯甲烷萃取兩次。將有機(jī)相蒸干后得到淡黃色固體，0.45g，產(chǎn)率90％，mp120～124℃ m/z567(M+Na)；IR(cm-1)3413，3183，2960，2835，1690，1607，1509，1466；1HNMRδ8.78(s，1H)，7.76～7.20(m，10H)，6.82(d，4H)，6.20(m，1H)，4.44(s，1H)，4.00(m，1H)，3.80(s，6H)，3.64～3.50(m，2H)，3.06(s，1H)，2..08～2.02(m，1H)，1.80～1.78(m，4H)。
胸腺嘧啶脫氧核苷(3)的合成。
取0.9g化合物(2)，溶于20mL CH2Cl2，加入0.25g 4-N，N-二甲基胺基吡啶(DMAP)，于0℃滴加0.74g 4-硝基苯磺酰氯的10mL CH2Cl2，加入1mL三乙胺，有白色沉淀生成，繼續(xù)反應(yīng)，沉淀消失，反應(yīng)5h后，倒入冰水中，分出有機(jī)層，水洗，干燥，過硅膠柱(體積比乙酸乙酯/正己烷＝3/1為展開劑)，得黃色泡沫狀固體0.7g，產(chǎn)率58.3％，mp110～115℃，m/z752(M+Na)；IR(cm-1)3458，3184，3046，2963，2837，1692，1608，1534，1509，1466，1350；1HNMRδ8.25～7.85(m，4H)，7.40～7.18(m，11H)，6.89～6.80(m，4H)，6.21(m，1H)，5.22(m，1H)，4.20～4.10(m，1H)，3.80(s，6H)，3.60～3.52(m，1H)，3.28～3.22(m，1H)，2.82～2.72(m，1H)，2.52～2.48(m，1H)，1.80～1.78(s，3H)。
權(quán)利要求
1.一種[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脫氧-3’-O-(4-硝基苯磺?；?β-1)-蘇戊呋喃糖]胸腺嘧啶脫氧核苷合成方法的改進(jìn)，其特征是在合成中間產(chǎn)物5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)胸腺嘧啶脫氧核苷時(shí)，采用丙酮為溶劑，無水碳酸鉀為催化劑；在合成最終產(chǎn)物[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脫氧-3’-O-(4-硝基苯磺?；?β-1)-蘇戊呋喃糖]胸腺嘧啶脫氧核苷時(shí)，采用二氯甲烷為溶劑，4-N，N-二甲基胺基吡啶為催化劑；所述改進(jìn)的合成工藝為(1).5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)胸腺嘧啶脫氧核苷的合成取1.5gβ-胸苷和10g無水碳酸鉀加入到250mL丙酮中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌10分鐘，滴加2.54g 4，4’-二甲氧基三苯甲基氯溶于50mL的丙酮溶液，滴畢，過濾，濾液濃縮后過硅膠柱，用體積比乙酸乙酯/正己烷＝3/1為洗脫劑，得1.3g淡黃色泡沫狀固體；(2).[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脫氧-3’-O-(4-硝基苯磺?；?β-1)-蘇戊呋喃糖]胸腺嘧啶脫氧核苷的合成取0.9g的5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯基)d-蘇式呋喃糖胸腺嘧啶脫氧核苷，溶于20mL CH2Cl2，加入0.25g 4-N，N-二甲基胺基吡啶，于0℃滴加0.74g 4-硝基苯磺酰氯的10mL CH2Cl2，加入1mL三乙胺，有白色沉淀生成，繼續(xù)反應(yīng)，沉淀消失，反應(yīng)5h后，倒入冰水中，分出有機(jī)層，水洗，干燥，過硅膠柱，體積比乙酸乙酯/正己烷＝3/1為展開劑，得黃色泡沫狀固體0.7g。
全文摘要
一種PET顯像劑標(biāo)記前體胸苷衍生物合成方法的改進(jìn)，具體涉及[5’－O－(4，4’－二甲氧基三苯甲基)－2’－脫氧－3’－O－(4－硝基苯磺?；拢?)－蘇戊呋喃糖]胸腺嘧啶脫氧核苷(3’－Noso－FLT)合成方法的改進(jìn)，屬于氟標(biāo)記前體的合成領(lǐng)域。3’－Noso－FLT是
文檔編號(hào)C07H1/00GK1775795SQ20051012304
公開日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2005年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日
發(fā)明者陸春雄, 吳春英, 蔣泉福, 朱均清, 曹國(guó)憲, 陳正平, 李曉敏, 王頌佩, 唐婕, 羅世能 申請(qǐng)人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所