靶向胸苷激酶光敏劑及其藥物組合物與治療癌癥的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種靶向胸苷激酶光敏劑及其藥物組合物與治療癌癥的用途。本發(fā)明所述的靶向胸苷激酶光敏劑增強(qiáng)了光敏劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性、具有更好的耐受性能夠在24小時(shí)達(dá)到最高血藥濃度。本發(fā)明所述的靶向胸苷激酶光敏劑具有更大共軛系統(tǒng)吸收波長(zhǎng)更長(zhǎng)有利于治療深度腫瘤，該波長(zhǎng)區(qū)域不需要耗費(fèi)光輸出設(shè)備很多能量，甚至使用LED即可，使PDT更具實(shí)用性和經(jīng)濟(jì)性。本發(fā)明所述靶向胸苷激酶光敏劑不僅可診斷，還可通過(guò)熒光成像引導(dǎo)用于治療前列腺癌。本發(fā)明所述藥物組合物將化療劑與靶向胸苷激酶光敏劑組合聯(lián)用，進(jìn)一步提高了PDT法的治療效果，擴(kuò)大了腫瘤應(yīng)用范圍，對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤也具有很好的療效。
【專利說(shuō)明】靶向胸苷激酶光敏劑及其藥物組合物與治療癌癥的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種靶向胸苷激酶光敏劑及其藥物組合物與治療癌癥的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]前列腺癌是最常見的非皮膚感染性惡性腫瘤，在男性中致死率位于第二，僅次于肺癌。在美國(guó)，每年近19萬(wàn)人被診斷為前列腺癌，且大約有近3.1萬(wàn)人死于前列腺癌。前列腺癌是一種多病灶疾病，需要對(duì)整個(gè)腺體進(jìn)行控制治療。目前，治療方法主要包括只觀察(密切觀察等待)、手術(shù)(根治性前列腺切除術(shù))、輻射(外部照射或植入放射性源近距離放射療法)、輻射加激素療法(新佐劑療法)和激素治療(雄激素阻斷療法)。此外據(jù)調(diào)查，部分醫(yī)生對(duì)于局部病變還采用冷凍療法、化療和其他新方法來(lái)進(jìn)行治療。然而不幸地是，所有這些方法都存在弊端，因此亟需新的治療前列腺癌的方法。
[0003]臨床研究表明，光動(dòng)力學(xué)療法(roT)是治療癌癥極具吸引力的一種形式，其原理是:腫瘤組織選擇性攝取光敏劑，并儲(chǔ)于其內(nèi)，隨后在適當(dāng)波長(zhǎng)光局部照射下，光敏劑被激活，從而產(chǎn)生光敏效應(yīng)。PDT不會(huì)引起嚴(yán)重的全身性副作用并且其可反復(fù)利用。PDT在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不會(huì)影響到周圍的組織細(xì)胞。PDT療法具有三大顯著優(yōu)勢(shì):良好的接受性、低副作用和高效。
[0004]在20世紀(jì)70年代末期和90年代早期，科學(xué)家們?cè)囍_發(fā)前列腺癌的光敏劑-PDT療法，使基于組織的光敏劑得到發(fā)展。同時(shí)，roT-介導(dǎo)新型光敏劑在治療前列腺癌癥方面似乎極具潛力(Photodynamic Therapy:A New Approach toProstate Cancer.Curr.Urol.Rep.2003,4, 221-228)。位于英國(guó)倫敦的倫敦大學(xué)學(xué)院(The University CollegeLondon)證明了替莫泊芬對(duì)治療前列腺癌具有潛在療效。Zaak和他的同事們報(bào)道了利用氨基乙酰丙酸介導(dǎo)的原卟啉IX來(lái)治療前列腺癌(Photodynamic therapy by meansof5-ALA induced PPIX in human prostatecancer-preliminary results.Medical LaserApplication2003,18,91-95)。Motexafin镥是一種顯著的血管活化光敏劑，已經(jīng)經(jīng)過(guò)狗模型試驗(yàn)(Photodynamic therapy inthe canine prostate using motexafin lutetium.Clin Cancer Res2001，7，651-660)，并且已應(yīng)用于經(jīng)放療后的患者。據(jù)報(bào)道，使用高劑量PDT 比起低劑量的更為理想。Padoporfin (Tookad?) and padeliporfin (Stakel?)是細(xì)菌脫鎂葉綠酸鈀鹽光敏劑，Padoporfin第一試驗(yàn)階段包括28名正在進(jìn)行放射性治療、具有周期性前列腺癌癥的加拿大患者。數(shù)據(jù)顯示，2mg/kg的藥物劑量具有最佳療效。緊接著，他們?cè)谕瑯拥奈唇?jīng)過(guò)放療的前列腺癌癥男性患者中使用pade I iporf in,結(jié)果也相當(dāng)樂(lè)觀?？傊?，自從1978年首次使用光動(dòng)力學(xué)療法來(lái)治療前列腺癌以來(lái)(Photoradiation Therapyfor the Treatment of Malignant Tumors.Cancer Res.1978, 38, 2628-2635),隨著光傳遞和光敏劑設(shè)計(jì)的顯著發(fā)展，人們終于可以對(duì)處于正式臨床試驗(yàn)中的許多光敏劑進(jìn)行評(píng)估。
[0005]盡管近幾年來(lái),許多光敏劑被研發(fā)出來(lái),其中一些被臨床試驗(yàn)，比如Tookad和m-THPC,但這兩個(gè)類似物存在其固有的弊端。比如，盡管對(duì)Tookad進(jìn)行長(zhǎng)波照射不會(huì)引起明顯的皮膚光毒性，但從注射該藥物到光處理這一段時(shí)間是很短暫的(即有效治療窗很短)，因此，藥物輸液和光處理幾乎是同時(shí)的，有時(shí)在患者的治療中會(huì)產(chǎn)生不太一樣的治療效果的問(wèn)題。再如，在注射m-THPC后，該藥物需經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間(3-4天)的血液循環(huán)，才能蓄積足夠的濃度來(lái)殺滅腫瘤細(xì)胞；此外，它還具有嚴(yán)重的皮膚光毒性。
[0006]還有一類得到充分實(shí)驗(yàn)的四吡咯或還原四吡咯結(jié)構(gòu)的光敏劑是2-((1'-正己氧基)乙基)-2-去乙烯基-焦脫鎂葉綠酸-a (HPPH)及其類似物，其中HPPH的結(jié)構(gòu)如下:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種靶向胸苷激酶光敏劑，其特征在于，具有式I所示結(jié)構(gòu):
2.如權(quán)利要求1所述的光敏劑，其特征在于，所述R為-COO-R5,R5=
3.如權(quán)利要求1或2所述的光敏劑，其特征在于，R1為正丁基或正己基。
4.如權(quán)利要求3所述的光敏劑，其特征在于，所述R3為-CH2,或?yàn)?CO-NR4且其羰基端連在該光敏劑母核的碳碳雙鍵碳原子上，所述R4為正丁基或正己基。
5.如權(quán)利要求4所述的光敏劑，其特征在于，其選自式I1、式III或式IV所示化合物:
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的光敏劑在制備通過(guò)熒光成像引導(dǎo)用于治療前列腺癌和其它癌癥的藥物中的用途。
7.一種藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的光敏劑和化療劑。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述化療劑為紫杉醇。
9.權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物在制備通過(guò)熒光成像引導(dǎo)用于治療原發(fā)性前列腺癌、其它原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)·移性腫瘤的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103705532SQ201210394006
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2012年10月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月8日
【發(fā)明者】拉溫德拉·K·潘迪, 陳亦暉, 白驊 申請(qǐng)人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司