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一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的化學(xué)合成方法

文檔序號:3575462閱讀:457來源:國知局
專利名稱:一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種用鄰二甲氧基苯合成2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)
2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉是生產(chǎn)唑嗪類藥物的主要中間體,唑嗪類藥物主要包括特拉唑嗪、呱唑嗪、多沙唑嗪等,該類藥物主要用于血管擴(kuò)張藥及良性前列腺增生治療一線藥物。1999年,多沙唑嗪、特拉唑嗪的全球銷售額達(dá)13.6億美元,預(yù)計(jì)國內(nèi)唑嗪類藥物的生產(chǎn)也將得到較快發(fā)展。
在本發(fā)明作出之前,《中國醫(yī)藥雜志》介紹2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的化學(xué)合成方法是以3,4-二甲氧基苯甲醛為起始原料,經(jīng)硝化、氧化、還原、氰酸化、環(huán)合、氯化、氨化而得,該反應(yīng)路線所采用的起始原料價(jià)格高、反應(yīng)步驟多、收率低、并且存在嚴(yán)重三廢污染和生產(chǎn)成本偏高等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決上述技術(shù)的不足而提供一種采用較低價(jià)格的起始原料,提供一條工藝路線簡便合理、收率高、成本低、三廢較少的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的化學(xué)合成方法。
為了達(dá)到上述目的,本發(fā)明所提供的一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,是以鄰二甲氧基苯為起始原料,經(jīng)過硝化、還原、脲化、環(huán)合水解、堿化精制五步反應(yīng)后制得。硝化反應(yīng)采用硝酸單組分反滴加中低溫硝化法,制得3,4-二甲氧基硝基苯(中間體I);還原反應(yīng)采用中間體I在有機(jī)溶劑中加加氫催化劑,并在確定反應(yīng)溫度下吸氫還原反應(yīng),制得3,4-二甲氧基苯胺(中間體II);脲化反應(yīng)為中體II在有機(jī)溶劑中與三光氣、單氰胺一鍋法反應(yīng)直接合成3,4-二甲氧基苯基氰基脲(中間體III);環(huán)合水解反應(yīng)為中間體III與五氯化磷、三氯氧磷在一定反應(yīng)溫度下環(huán)合反應(yīng)后加酸水解得2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉鹽(中間體IV);堿化精制反應(yīng)為中間體IV在堿性的有機(jī)溶劑中堿化精制得最終產(chǎn)物2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉。
在硝化反應(yīng)中,硝酸濃度為25-68%,硝化反應(yīng)的投料摩爾比為鄰二甲氧基苯∶硝酸為1∶1.5-10,溫度范圍為-10-30℃,反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)。
在還原反應(yīng)中所用的有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇等,反應(yīng)氫氣壓力范圍為0.5-5.0MPa,反應(yīng)溫度為30-100℃,加氫反應(yīng)時(shí)間1-10小時(shí),催化劑可以是商品名為“雷尼鎳”或“鈀碳”(RaneyNi、Pd/C)等貴金屬,催化劑用量為中間體I質(zhì)量的0.001-0.2倍,有機(jī)溶劑用量為中間體I質(zhì)量的1.2-5倍。
在脲化反應(yīng)中,所用有機(jī)溶劑可以是二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、苯及其低碳鹵代烷及芳烴,單氰胺濃度范圍為10-100%,反應(yīng)溫度范圍為-10-100℃,其投料摩爾比為中間體II∶三光氣∶單氰胺為1∶1-2∶0.8-1.5,有機(jī)溶劑用量為中間體II質(zhì)量的2-6倍。
在環(huán)合水解反應(yīng)中,環(huán)合采用五氯化磷和三氯氧磷,反應(yīng)溫度范圍為10-120℃,反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí),其投料摩爾比為中間體III∶五氯化磷∶三氯氧磷為1∶1-2∶20-60,水解采用的酸為甲酸、乙酸等有機(jī)酸及鹽酸等,其酸的的濃度范圍為5-30%,水解溫度為10-100℃,反應(yīng)時(shí)間為20-60分鐘,其投料摩爾比為中間體IV∶酸為1∶5-20。
在堿化精制反應(yīng)中,采用的堿為二乙胺、三乙胺、吡啶等堿性有機(jī)物,有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇,反應(yīng)溫度范圍為0-100℃,反應(yīng)時(shí)間為10-60分鐘,堿的投料量為中間體IV質(zhì)量的0.4-1.0倍,有機(jī)溶劑投料量為中間體IV質(zhì)量的50-100倍。
按本發(fā)明提供的一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的化學(xué)合成方法生產(chǎn)的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉,其優(yōu)點(diǎn)是1、采用溶劑催化加氫,避免了傳統(tǒng)鐵粉還原等工藝存在的三廢污染問題,實(shí)現(xiàn)了清潔生產(chǎn)的目標(biāo)。
2、采用一鍋法合成3,4-二甲氧苯基氰基脲,避免了傳統(tǒng)工藝異氰酸酯與胺反應(yīng)合成脲的工藝,避免了劇毒異氰酸酯的使用,實(shí)現(xiàn)了安全生產(chǎn)的目標(biāo)。
3、采用較低價(jià)格的起始原料,簡化了工藝路線,提高了反應(yīng)收率,實(shí)現(xiàn)了降低成本的目標(biāo)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例結(jié)合附圖
對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
實(shí)施例本實(shí)施例是以鄰二甲氧基苯為起始原料,經(jīng)硝化、還原、脲化、環(huán)合水解、堿化精制五步反應(yīng)制得。
本發(fā)明的工藝過程為在硝化釜中,加入硝酸,然后在-10-30℃下滴加鄰二甲氧基苯,投料摩爾比為鄰二甲氧基苯∶硝酸為1∶1.5-10,反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束,充分?jǐn)嚢韬?,過濾分離出3,4-二甲氧基硝基苯(中間體I)。在高壓釜中加入有機(jī)溶劑、上述分離干燥后的中間體I及催化劑,催化劑用量為0.1-10%,加壓通入氫氣,維持壓力0.8-2.5Mpa,保持2-10小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,析晶分離得3,4-二甲氧基苯胺(中間體II)。在脲化反應(yīng)釜中,依次加入溶劑、中間體II、三光氣、單氰胺溶液,投料摩爾比1∶1-1.5∶1-1.5,分段先在0-10℃反應(yīng)2-3小時(shí),然后升溫到50-100℃保持3-5小時(shí),降溫,析出分離3,4-二甲氧苯基氰基脲(中間體III)。在環(huán)合反應(yīng)釜中,3,4-二甲氧基氰基脲(中間體III)在三氯氧磷、五氯化磷作用下環(huán)合,蒸除三氯氧磷后加醋酸溶液水解后制得2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽(中間體IV)。在精制反應(yīng)釜中依次加入甲醇、三乙胺及中間體IV,升溫回流一段時(shí)間后冷卻析晶,分離得目標(biāo)產(chǎn)物2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉。
一.硝化反應(yīng)在500ml反應(yīng)燒瓶中加入68%硝酸150ml,冷卻到0-5℃,滴加黎蘆醚55.2ml,滴加過程中有黃色固體析出,滴畢保溫反應(yīng)1小時(shí)后,過濾得到3,4-二甲氧基硝基苯(中間體I),收率95%。
(中間體I)二.還原反應(yīng)在1L高壓釜中加入乙醇400ml,107g中間體I,7.0g,置換空氣后通氫氣加壓到1.6Mpa,加熱升溫到65℃,維持2-4小時(shí)后,過濾除去RaneyNi,濾液降溫析晶,分離得淺色結(jié)晶體3,4-二甲氧基苯胺(中間體II),收率95%。
(中間體II)
三.脲化反應(yīng)在500ml反應(yīng)燒瓶中,依次加入三氯甲烷200ml、31g中間體II、25g三光氣,先在0-10℃反應(yīng)2-3小時(shí),然后滴加50ml50%單氰胺溶液,升溫到60℃保持回流4-5小時(shí),降溫,鹽酸調(diào)PH為強(qiáng)酸性,析出白色結(jié)晶,過濾得3,4-二甲氧苯基氰基脲(中間體III),收率90%。
(中間體III)四.環(huán)合水解反應(yīng)稱取46.8g五氯化磷投入500ml反應(yīng)燒瓶中,加入75ml三氯氧磷,攪拌5分鐘,加入45g中間體III,室溫下反應(yīng)0.5小時(shí),然后升溫到90-95℃,保溫反應(yīng)3小時(shí),減壓蒸餾回收三氯氧磷至干,加入1000ml 15%鹽酸,攪拌升溫回流0.5小時(shí),冷卻析晶,過濾得2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽(中間體IV)。收率70% (中間體IV)五.堿化精制反應(yīng)稱取20.0g中間體IV加入到1500ml甲醇溶液中,再加入10g三乙胺,加熱升溫,回流0.5小時(shí),冷卻析晶,過濾得粗品2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉;粗品與甲醇以1∶80的重量比進(jìn)行精制提純,得淺白色結(jié)晶成品,收率68%。
(成品)
權(quán)利要求
1.一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,其特征是以鄰二甲氧基苯為起始原料,經(jīng)過硝化、還原、脲化、環(huán)合水解、堿化精制五步反應(yīng)后制得。硝化反應(yīng)采用硝酸單組分反滴加中低溫硝化法,制得3,4-二甲氧基硝基苯(中間體I);還原反應(yīng)采用中間體I在有機(jī)溶劑中加加氫催化劑,并在確定反應(yīng)溫度下吸氫還原反應(yīng),制得3,4-二甲氧基苯胺(中間體II);脲化反應(yīng)為中體II在有機(jī)溶劑中與三光氣、單氰胺一鍋法反應(yīng)直接合成3,4-二甲氧基苯基氰基脲(中間體III);環(huán)合水解反應(yīng)為中間體III與五氯化磷、三氯氧磷在一定反應(yīng)溫度下環(huán)合反應(yīng)后加酸水解得2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉鹽(中間體IV);堿化精制反應(yīng)為中間體IV在堿性的有機(jī)溶劑中堿化精制得最終產(chǎn)物2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,其特征是所述的硝化反應(yīng)中硝酸濃度為25-68%,硝化反應(yīng)的投料摩爾比為鄰二甲氧基苯∶硝酸為1∶1.5-10,溫度范圍為-10-30℃,反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,其特征是所述的還原反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇等,反應(yīng)氫氣壓力范圍為0.5-5.0MPa,反應(yīng)溫度為30-100℃,加氫反應(yīng)時(shí)間1-10小時(shí),加氫催化劑是商品名為“雷尼鎳”或“鈀碳”及貴金屬加氫催化劑,催化劑用量為中間體I質(zhì)量的0.001-0.2倍,有機(jī)溶劑用量為中間體I質(zhì)量的1.2-5倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的-種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,其特征是所述的脲化反應(yīng)所用有機(jī)溶劑是二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、苯及其低碳鹵代烷及芳烴,單氰胺濃度范圍為10-100%,反應(yīng)溫度范圍為-10-100℃,其投料摩爾比為中間體II∶三光氣∶單氰胺為1∶1-2∶0.8-1.5,有機(jī)溶劑用量為中間體II質(zhì)量的2-6倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,其特征是所述的脲化反應(yīng)所用有機(jī)溶劑是二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、苯及其低碳鹵代烷及芳烴,單氰胺濃度范圍為10-100%,反應(yīng)溫度范圍為-10-100℃,其投料摩爾比為中間體II∶三光氣∶單氰胺為1∶1-2∶0.8-1.5,有機(jī)溶劑用量為中間體II質(zhì)量的2-6倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,其特征是所述的環(huán)合水解反應(yīng)中環(huán)合反應(yīng)采用五氯化磷和三氯氧磷,反應(yīng)溫度范圍為10-120℃,反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí),其投料摩爾比為中間體III∶五氯化磷∶三氯氧磷為1∶1-2∶20-60;水解反應(yīng)中采用的酸為甲酸、乙酸及有機(jī)酸及鹽酸,其酸的的濃度范圍為5-30%,水解溫度為10-100℃,反應(yīng)時(shí)間為20-60分鐘,其投料摩爾比為中間體IV∶酸為1∶5-20。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,其特征是所述的堿化精制反應(yīng)中采用的堿為二乙胺、三乙胺、吡啶等堿性有機(jī)物,有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇,反應(yīng)溫度范圍為0-100℃,反應(yīng)時(shí)間為10-60分鐘,堿的投料量為中間體IV質(zhì)量的0.4-1.0倍,有機(jī)溶劑投料量為中間體IV質(zhì)量的50-100倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,其特征是所述的堿化精制反應(yīng)中采用的堿為二乙胺、三乙胺、吡啶等堿性有機(jī)物,有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇,反應(yīng)溫度范圍為0-100℃,反應(yīng)時(shí)間為10-60分鐘,堿的投料量為中間體IV質(zhì)量的0.4-1.0倍,有機(jī)溶劑投料量為中間體IV質(zhì)量的50-100倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,其特征是所述的堿化精制反應(yīng)中采用的堿為二乙胺、三乙胺、吡啶等堿性有機(jī)物,有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇,反應(yīng)溫度范圍為0-100℃,反應(yīng)時(shí)間為10-60分鐘,堿的投料量為中間體IV質(zhì)量的0.4-1.0倍,有機(jī)溶劑投料量為中間體IV質(zhì)量的50-100倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,其特征是所述的堿化精制反應(yīng)中采用的堿為二乙胺、三乙胺、吡啶等堿性有機(jī)物,有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇,反應(yīng)溫度范圍為0-100℃,反應(yīng)時(shí)間為10-60分鐘,堿的投料量為中間體IV質(zhì)量的0.4-1.0倍,有機(jī)溶劑投料量為中間體IV質(zhì)量的50-100倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的化學(xué)合成方法,是以鄰二甲氧基苯為起始原料,經(jīng)過硝化、還原、脲化、環(huán)合水解、堿化精制五步反應(yīng)后制得。硝化反應(yīng)采用硝酸單組分反滴加中低溫硝化法,制得3,4-二甲氧基硝基苯(中間體I);還原反應(yīng)采用中間體I在有機(jī)溶劑中加加氫催化劑,并在確定反應(yīng)溫度下吸氫還原反應(yīng),制得3,4-二甲氧基苯胺(中間體II);脲化反應(yīng)為中體II在有機(jī)溶劑中與三光氣、單氰胺一鍋法反應(yīng)直接合成3,4-二甲氧基苯基氰基脲(中間體III);環(huán)合水解反應(yīng)為中間體III與五氯化磷、三氯氧磷在一定反應(yīng)溫度下環(huán)合反應(yīng)后加酸水解得2-氯-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉鹽(中間體IV)。其優(yōu)點(diǎn)是避免了傳統(tǒng)鐵粉還原等工藝存在的三廢污染問題,實(shí)現(xiàn)了清潔生產(chǎn)的目標(biāo),避免了傳統(tǒng)工藝異氰酸酯與胺反應(yīng)合成脲的工藝,避免了劇毒異氰酸酯的使用,實(shí)現(xiàn)了安全生產(chǎn)的目標(biāo),提高了反應(yīng)收率,實(shí)現(xiàn)了降低成本的目標(biāo)。
文檔編號C07D239/00GK1749250SQ20051005036
公開日2006年3月22日 申請日期2005年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月19日
發(fā)明者林軍, 盧孔燎, 童國通, 裘煒杰, 蔣岳芳 申請人:杭州電化集團(tuán)有限公司
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