專利名稱：用于制備鏈烯基化的羥化芳族化合物、苯并二氫吡喃化合物和其酰化衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備鏈烯基化的具有至少一個羥基的芳族化合物和將上述所得化合物進行環(huán)閉合反應(yīng)得到苯并二氫吡喃衍生物，以及將上述苯并二氫吡喃衍生物和具有至少一個羥基的芳族化合物本身?；男路椒ā１景l(fā)明具體涉及用于制備母育酚、生育酚和它們烷酸酯的方法，例如制備α-生育酚(TCP)和其烷酸酯(TCPA)，優(yōu)選的是制備乙酸α-生育酚酯(TCPAc)。本發(fā)明的方法的特征在于，所述方法的至少一步在作為催化劑的銦鹽的存在下實施。
作為制備TCP和TCPA的原料，使用2，3，5-三甲基氫醌(TMHQ)或2，3，6-三甲基氫醌-1-烷酸酯與選自由植醇(PH)、異植醇(IP)和(異)植醇衍生物組成的組的化合物的混合物，或使用“開環(huán)”化合物2-植基-3，5，6-三甲基-氫醌(PTMHQ)和3-植基-2，5，6-三甲基氫醌-1-烷酸酯(PTMHQA)或其異構(gòu)體。
因此，本發(fā)明的目的在于，在有機溶劑中，在具有至少一個羥基的芳族化合物的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)中，在將所得“開環(huán)”產(chǎn)物的用于制備苯并二氫吡喃環(huán)化合物的閉環(huán)反應(yīng)中，使用銦鹽作為催化劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在通過將母育酚、生育酚和具有至少一個羥基的芳族化合物分別與?；噭┓磻?yīng)制備母育酚烷酸酯、生育酚烷酸酯和具有至少一個羥基的芳族化合物的烷酸酯的方法中，可以使用銦鹽作為催化劑。
眾所周知，(全外消旋)-α-生育酚(或在現(xiàn)有技術(shù)中通常所稱的，“d，l，-α-生育酚”)是四對非對映異構(gòu)的2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氫吡喃醇(生育酚)的多種對映體的混合物，其是生物活性最高的，并是維生素E族中工業(yè)上最重要的成員。
在現(xiàn)有技術(shù)中描述了許多用于制備d，l，-α-生育酚(在此后評述的文獻中同樣這樣提及)和其乙酸酯的方法，這些方法為將TMHQ/2，3，6-三甲基-氫醌-1-乙酸酯(TMHQAc)在催化劑或催化劑體系的存在下和在溶劑或溶劑體系中與IP或PH反應(yīng)。
對此的一個實例是EP-A0694541，其描述了TMHQ和IP、PH或PH衍生物在作為催化劑的無機酸、Lewis酸、酸性離子交換樹脂或Sc、Y或鑭系元素的三氟甲烷磺酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽的存在下反應(yīng)。
另一實例是EP-A1000940，其中，二(三氟甲基磺酰基)亞胺[HN(SO2CF3)2]或式M(N(SO2CF3)2)n金屬鹽用作催化劑，該M(N(SO2CF3)2)n金屬鹽中，M是例如硼、鎂、鋁、硅、鈧、鈦、釩、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、釔、鋯、銠、鈀、銀、錫、鑭、鈰、釹、鐠、銪、鏑、鐿、鉿、鉑和金的金屬原子，n是相應(yīng)的金屬原子M的化合價(1、2、3或4)并超臨界CO2或N2O用作溶劑。也可以使用共溶劑，該共溶劑是低級脂族烷醇、酮或烴。
TCP可以通過標準方法轉(zhuǎn)化成它的乙酸酯、丁二酸酯和其它已知的應(yīng)用形式，該標準方法例如在Ullmannn’s Encyclopedia of Industrial ChemistryVol.A27，第5版，p.484-485，VCH Verlagsgesellschaft mbH，D-69451Weinheim，1996中有描述。與易于氧化的TCP相反，其酯(TCPA)更穩(wěn)定并更便于操作。
關(guān)于在現(xiàn)有技術(shù)中銦鹽的已知用途，討論以下經(jīng)挑選的文獻根據(jù)US6180557 B1，通式AaMZb(c)/S的載體催化劑用作例如芳族化合物的烷基化、芳烷基化、?；蚍减；腇riedel-Crafts反應(yīng)的催化劑，其中，A選自化學(xué)元素Ga、Al、B、Zn、Fe、Sn、Ti、Th、Zr或其兩種或多種的混合，M選自化學(xué)元素In、Tl或其混合，Z選自化學(xué)元素O、Cl、Br、或I，S是多孔催化劑支撐物或載體，a是約0.001-約100的A/M摩爾比，b是滿足載體催化劑中存在的金屬元素AaM化合價要求所需Z的原子個數(shù)，c是在所述催化劑支撐物或載體(S)上沉積的AaMZb的重量百分率(約0.5wt％-約50wt％)。在實施例13中，例如Ga12.6InCl40.8(11.0重量％)/蒙脫石K10催化苯、苯甲醚、苯酚、對二甲苯、1，3，5-三甲基苯和甲苯與苯甲基氯或溴的芳烷基化反應(yīng)。
根據(jù)WO 03/028883，由離子性液體和鹵化銦(III)組成的“離子性液體催化劑體系”是Friedel-Crafts烷基化和?；磻?yīng)的催化劑。
European Journal of Organic Chemistry 2000，2347-2356描述了碘化銦作為酯交換工藝的催化劑的用途。
本發(fā)明的目的在于提供一種用于在催化劑的存在下，在溶劑中制備鏈烯基化的具有至少一個羥基的芳族化合物和制備其閉環(huán)產(chǎn)物(例如α-生育酚)和烷酸酯的方法，其中，所使用的催化劑盡可能選擇性并以高產(chǎn)率催化所希望的反應(yīng)。而且，少而實際催化量的催化劑具有活性，并易于分離且可重復(fù)使用多次。
根據(jù)本發(fā)明，這個目的通過使用銦鹽作為催化劑來實現(xiàn)。令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)銦鹽是最適合用作具有至少一個羥基的芳族化合物(例如TMHQ或TMHQA)與含有雙鍵的化合物(例如，IP、HP或其衍生物)的縮合反應(yīng)的催化劑，和用作鏈烯基化的苯酚(例如PTMHQ或PTMHQA和/或其異構(gòu)體)用于制備苯并二氫吡喃衍生物(例如，α-生育酚)的閉環(huán)反應(yīng)的催化劑，以及用作具有至少一個羥基的芳族化合物、母育酚和生育酚的?；磻?yīng)的催化劑。
用于鏈烯基化具有至少一個羥基的芳族化合物的方法(ArOH的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng))一方面，本發(fā)明涉及一種在有機溶劑中，用式III和/或IV的化合物鏈烯基化具有至少一個羥基的芳族化合物(ArOH)的方法， 其中，ArOH包括至少一個未取代位，以及0-4個直鏈的C1-6-烷基，總共1-3個羥基，R2是羥基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或鹵素，n是0-3的整數(shù)，并且該反應(yīng)在作為催化劑的銦鹽的存在下實施。該方法此后被稱為方法1。
關(guān)于化合物III和/或IV的R2部分優(yōu)選地，R2是羥基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、氯或溴，更優(yōu)選地，R2是羥基、乙酰氧基或氯，最優(yōu)選地，R2是羥基。
關(guān)于整數(shù)n優(yōu)選地，n是3術(shù)語“具有至少一個羥基的芳族化合物(ArOH)”包括具有0-4個直鏈的C1-6-烷基、共1-3個羥基以及至少一個未取代位的苯酚；具有0-4個直鏈的C1-6-烷基、共1-3個羥基以及至少一個未取代位(但所述未取代位必須是羥基的鄰位)的1-萘酚；和具有0-4個直鏈的C1-6-烷基、共1-3個羥基以及至少一個未取代位(但所述未取代位必須是羥基的鄰位)的2-萘酚。
優(yōu)選地，苯酚、1-萘酚和2-萘酚中的每一種具有1-3個直鏈的C1-6-烷基，共1-3個羥基，以及至少一個未取代位，但該未取代位必須是羥基的鄰位。更優(yōu)選地，苯酚、1-萘酚和2-萘酚中的每一種具有1-3個直鏈的C1-2-烷基，共1-3個羥基，以及至少一個未取代位，但該未取代位必須是羥基的鄰位。最優(yōu)選地，苯酚、1-萘酚和2-萘酚中的每一種具有1-3個甲基，共1-3個羥基，以及至少一個未取代位，但該未取代位必須是羥基的鄰位。
在以上所引用的優(yōu)選的苯酚、1-萘酚和2-萘酚中，特別優(yōu)選的是下式II的苯酚 其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地是氫、羥基或直鏈的C1-6-烷基。
關(guān)于符號X1、X2、X3和X4，優(yōu)選地，這些分別獨立地表示氫、羥基或C1-2-烷基，更優(yōu)選地，它們分別獨立地表示氫、羥基或甲基。
更優(yōu)選的苯酚是2，3，5-三甲基氫醌、2，3，6-三甲基氫醌1-烷酸酯、2，3-二甲基氫醌、2，5-二甲基氫醌、2，6-二甲基氫醌、2-甲基氫醌和氫醌。甚至更優(yōu)選的苯酚是2，3，5-三甲基氫醌、2，3，6-三甲基氫醌1-烷酸酯。最優(yōu)選的苯酚是2，3，5-三甲基氫醌、2，3，6-三甲基氫醌1-乙酸酯。
如果式II的苯酚與式III和/或IV的化合物反應(yīng)，則根據(jù)催化劑的活性，其用量和更多的反應(yīng)條件，得到式I的“開環(huán)”化合物和/或式VII的化合物， 其中，X1、X2、X3和X4和n具有以上相同的意義和選擇。
因此，在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及通過將式II的苯酚與式III和/或IV的化合物在有機溶劑中反應(yīng)用于制備式I的鏈烯基化苯酚化合物的方法
其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地是直鏈的C1-6-烷基、氫或羥基，R2是羥基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或鹵素，n是0-3的整數(shù)，并且其中，所述反應(yīng)在作為催化劑的銦鹽的存在下實施(方法1-1)。
如上所述，式I的“開環(huán)”化合物可以閉環(huán)得到式VII的化合物。因此，一旦催化劑的活性、其用量或其他的反應(yīng)條件使得不能分離式I的中間體，則得到式VII最終產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的另一優(yōu)選的方面是通過將式II的苯酚與式III和/或IV的化合物在有機溶劑中反應(yīng)制備式VII化合物的方法 其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地是直鏈的C1-6-烷基、氫或羥基，R2是羥基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或鹵素，n是0-3的整數(shù)，并且其中，所述反應(yīng)在作為催化劑的銦鹽的存在下實施(方法1-2)。
應(yīng)該理解到方法1包括方法1-1和方法1-2。
本發(fā)明的另一目的在于用于制備式VII化合物的方法，該方法包括a)(步驟a)可選將式II的苯酚在有機溶劑中用式III和/或IV的化合物鏈烯基化， b)(步驟b)在有機溶劑中，使皆由步驟a得到的式I的化合物和可選地其一種或多種雙鍵異構(gòu)體閉環(huán)以形成式VII的化合物， 其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地是氫、羥基或直鏈的C1-6-烷基，R2是羥基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或鹵素，n是0-3的整數(shù)，并且步驟a和b的其中至少之一在作為催化劑的銦鹽的存在下實施。以下該方法被稱為方法2。
在另一方面，本發(fā)明涉及采用?；噭┲苽湟韵禄衔锏孽サ姆椒ǎ龌衔镞x自由具有至少一個羥基的芳族化合物(ArOH)和式VII化合物組成的組， 其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地是氫、羥基或直鏈的C1-6-烷基，但取代基X1、X2、X3和X4中的至少之一必須是羥基，其特征在于，該反應(yīng)在作為催化劑的銦鹽的存在下實施(以下被稱為反應(yīng)3)。
對于“具有至少一個羥基的芳族化合物(ArOH)”，定義與方法1所給出的相同。
合適的酰化試劑以下將進一步討論。
關(guān)于用在方法1、2和3中作為催化劑的銦鹽在方法1、2和/或3中用作催化劑的銦鹽合適的是銦(III)鹽。優(yōu)選地，它選自由鹵化銦(III)(例如，三氯化銦[InCl3]、三溴化銦[InBr3]或三碘化銦[InI3])、三(三氟甲烷磺酸)銦(III)(＝三(三氟甲烷磺酸)銦)[In(SO3CF3)3；In(OTf)3]、三[二(三氟甲基磺酰胺)]銦[In(NTf2)3]和三乙酸銦[In(Oac)3]。更優(yōu)選的是In(OTf)3或InCl3。
銦鹽是商業(yè)可得的已知化合物。它們可以以固體形式、無水或水合(其中，例如InCl3·4H2O)以及溶液或懸浮液使用。優(yōu)選地，催化劑溶于或懸浮于有機溶劑或水中，對于方法1和2，催化劑最優(yōu)選溶于水中。這種溶液的濃度不重要。而且，催化劑耐乙酸酐和其它酰化試劑以及例如乙酸、甲醇、乙醇和水的質(zhì)子溶劑。在反應(yīng)終止后，催化劑可以再循環(huán)。
方法1、2和3的原料的制備原料TMHQAc可以例如通過如EP-A1239045中所描述的2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯的選擇性水解得到。2，3，5-三甲基氫醌二乙酸酯可以例如通過如EP-A0850910、EP-A0916642、EP-A0952137或EP-A1028103中所描述的酮異佛爾酮在乙酸酐或其它乙?；噭┑拇嬖谙滤岽呋嘏艁碇苽?。
(異)植基化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備?？梢允褂肊/Z混合(由式IV(n＝3)所表示的)以及純E或純Z型的植醇和其衍生物。優(yōu)選的是使用由式IV所表示的E/Z混合的植醇和其衍生物。選自(異)植基化合物的最優(yōu)選的原料是IP。
當(dāng)然，也可以使用任何其它合適異構(gòu)形式的(異)植醇衍生物。如果TMHQ/TMHQA用作其它組分，則(R，R)-植醇、(R，R，R)-異植醇、(S，R，R)-異植醇或(RS，R，R)-異植醇或其它合適的(異)植醇衍生物可用于得到(R，R)-PTMHQ/(R，R)-PTMHQA或(RS，R，R)-TCP/(RS，R，R)-TCPA。
其它(二)(甲基)氫醌和的式III和IV的n為0、1或2的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
方法1，方法2的步驟a由方法1和方法2的步驟a得到的化合物是鏈烯基化的具有至少一個羥基的芳族化合物。如果這些產(chǎn)物具有式I的結(jié)構(gòu)，則它們可以通過環(huán)閉合反應(yīng)成為式VII化合物。這取決于催化劑的活性、它的用量和其他的反應(yīng)條件，即，如果采用大量催化劑、高活性催化劑和/或高反應(yīng)溫度(方法1，方法2的步驟a和b)，該反應(yīng)可以繼續(xù)進行得到最終產(chǎn)物(式VII化合物)，或者相反，反應(yīng)足夠慢而可以分離式I的中間體(方法1，僅進行方法2的步驟a)。
通常，具有至少一個羥基的芳族化合物與式III和/或IV的化合物的反應(yīng)在惰性氣氛下實施，優(yōu)選地，在氣態(tài)氮氣或氬氣下。它可以在大氣壓下或加壓下實施。
該反應(yīng)可以間歇或連續(xù)地實施，并一般可以非常簡單的方式操作，例如(i)通過將式III或IV的化合物-如下所述原樣或溶于非極性溶劑中(如果該反應(yīng)在非極性溶劑中或兩相溶劑體系中實施)，優(yōu)選的是原樣-分批或連續(xù)加到催化劑、具有至少一個羥基的芳族化合物(ArOH)和溶劑/兩相溶劑體系的混合物中。
還可以(ii)將催化劑(優(yōu)選的是原樣或水溶液)和式III或IV的化合物-如下所述原樣或溶于非極性溶劑中(如果該反應(yīng)在非極性溶劑中或兩相溶劑體系中實施)，優(yōu)選的是原樣-相繼加到ArOH和溶劑/兩相溶劑體系中。
通常，如果反應(yīng)在單一溶劑中，具體的是在非質(zhì)子非極性溶劑中實施，則式III或IV的化合物在約15-約180分鐘內(nèi)連續(xù)加到ArOH中，優(yōu)選的是在約30-約150分鐘內(nèi)，更優(yōu)選的是在約45-約130分鐘內(nèi)。如果該反應(yīng)在兩相溶劑體系中實施，則加料速率不重要。催化劑優(yōu)選一次加到ArOH和溶劑/兩相溶劑體系的混合物中。
在加完式III或IV化合物(在非極性溶劑中)后，將反應(yīng)混合物在反應(yīng)溫度下適當(dāng)?shù)卦偌訜峒s10分鐘-約360分鐘，優(yōu)選地，加熱約30分鐘-約240分鐘。收集可以通過通常用在有機化學(xué)中的工藝來實現(xiàn)。
適于方法1和方法2的步驟a的有機溶劑是非質(zhì)子非極性溶劑，例如脂族烴、鹵代脂族烴、芳族烴、鹵代芳族烴和其混合物，優(yōu)選的是脂族和芳族烴，也可是非質(zhì)子極性溶劑，例如脂族和環(huán)狀碳酸酯、脂族酯和環(huán)狀酯(內(nèi)酯)、脂族和環(huán)狀酮和其混合物。
優(yōu)選的鹵代脂族烴的實例是單或多鹵代直鏈的、支鏈的或環(huán)狀C1-C15烷烴。特別優(yōu)選的實例是單或多氯代或溴代直鏈的、支鏈的或環(huán)狀C1-C15烷烴。更優(yōu)選的是單或多氯代直鏈的、支鏈的或環(huán)狀C1-C15烷烴。最優(yōu)選的是1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和二溴甲烷。
優(yōu)選的脂族烴的實例是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的C5-C15烷烴。特別優(yōu)選的是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的C6-C10烷烴，特別優(yōu)選的是己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷和甲基環(huán)己烷或其混合物。
優(yōu)選的芳族烴的實例是苯、甲苯、鄰-、間-和對-二甲苯、1，2，3-三甲基苯、假枯烯、1，3，5-三甲基苯、萘和其混合物。
優(yōu)選的鹵代芳族烴的實例是單或多鹵代苯。特別優(yōu)選的是氯代苯、1，2-二氯代苯、1，3-二氯代苯和1，4-二氯代苯。
優(yōu)選的脂族和環(huán)狀碳酸酯的實例是碳酸乙二醇酯、碳酸丙二醇酯和碳酸1，2-丁二醇酯。優(yōu)選的脂族酯和環(huán)狀酯的實例是乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸正丁酯；和γ-丁內(nèi)酯。優(yōu)選的脂族和環(huán)狀酮的實例是丙酮、二乙基甲酮和異丁基甲基甲酮；和環(huán)戊酮和異佛爾酮。具體優(yōu)選的是環(huán)狀碳酸酯和內(nèi)酯，具體的是碳酸乙二醇酯和碳酸丙二醇酯，和γ-丁內(nèi)酯。最優(yōu)選的是環(huán)狀碳酸酯，具體的是碳酸乙二醇酯和碳酸丙二醇酯和其混合物。
也可以使用包括極性和非極性溶劑的兩相溶劑體系。這種兩相溶劑體系中的非極性溶劑的實例是以上所提出的非極性溶劑。這種兩相溶劑體系中的極性溶劑的實例是以上所提出的極性溶劑。
最優(yōu)選的兩相溶劑體系是碳酸乙二醇酯和/或碳酸丙二醇酯和己烷、庚烷或辛烷的混合物，具體的是碳酸乙二醇酯和庚烷的混合物、碳酸丙二醇酯和辛烷的混合物和碳酸乙二醇酯、碳酸丙二醇酯和庚烷的混合物。
如果反應(yīng)在大氣壓(即，絕對壓力為約0.96bar-約1.03bar)下實施，則優(yōu)選使用例如以上所提出的兩相溶劑體系(具有相同的優(yōu)先選擇)。如果反應(yīng)在加壓(即，絕對壓力至少1.03bar，優(yōu)選地絕對壓力至少1.1bar，更優(yōu)選地約1.1-約20.0bar，甚至更優(yōu)選地約1.1-約6.0bar)下實施，則優(yōu)選使用例如以上所提出的非質(zhì)子非極性溶劑(具有相同的優(yōu)選)。特別優(yōu)選的非質(zhì)子非極性溶劑是甲苯和庚烷。
如果反應(yīng)在大氣壓(即，絕對壓力為約0.96bar-約1.03bar)下實施，則反應(yīng)混合物中ArOH與式III和/或IV的化合物的摩爾比在約3∶1-約0.8∶1變化，優(yōu)選的是在約2∶1-約1∶1變化，更優(yōu)選的是在約1.75∶1-約1∶1變化。
如果反應(yīng)在加壓(即，絕對壓力至少1.03bar，優(yōu)選地絕對壓力至少1.1bar，更優(yōu)選地約1.1-約6.0bar，甚至更優(yōu)選地約1.1-約5.1bar，甚至特別更優(yōu)選地約1.7bar-約5.1bar，最優(yōu)選地約2.0bar-約3.6bar)下實施，則反應(yīng)混合物中所采用的ArOH與式III和/或IV的化合物的摩爾比在約1∶1-約1∶1.05變化，優(yōu)選的是在約1∶1.01-約1∶1.03變化。
基于所采用的1mmol式III或IV所表示的化合物，所使用的有機溶劑的量通常為約0.10ml-約6ml，優(yōu)選的為約0.15ml-約3ml，這些用量指溶劑總量，即，不論是否反應(yīng)在單一相(單一溶劑或均相溶劑混合物)中或在兩相溶劑體系中實施。
如果，反應(yīng)在兩相溶劑體系中實施，則非極性溶劑與極性溶劑的體積比通常為約1∶5-約30∶1，優(yōu)選的為約1∶3-約20∶1，最優(yōu)選的為1∶1-15∶1。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用在兩相溶劑體系中的環(huán)狀碳酸酯可以有利地再循環(huán)數(shù)次。
用作催化劑的銦鹽基于所采用的化合物III或IV，相對量為約0.1mol％-約5mole％，優(yōu)選地，相對量為約0.1mol％-約2mole％，更優(yōu)選地，相對量為約約0.1mol％-約1mol％，最優(yōu)選地，相對量為約0.1mol％-約0.5mole％。在本上下文中，表達“銦鹽的量”被理解為是指存在的純銦鹽的重量，盡管該催化劑可以不純和/或是水合形式的。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)烷基化反應(yīng)在大氣壓下實施時，該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為約10℃-約160℃，優(yōu)選的為約15℃-約150℃，更優(yōu)選的為約20℃-約150℃。
如果反應(yīng)在至少1.03bar的絕對壓力下，優(yōu)選地在至少1.1bar下，更優(yōu)選地在約1.1-約20.0bar的絕對壓力下，甚至更優(yōu)選地在約1.1-約6.0bar的絕對壓力下實施，則反應(yīng)溫度依賴于所施加的壓力，但通常為約106-約170℃，優(yōu)選的為約112-約160℃，更優(yōu)選的為約125-約150℃。
方法2的步驟b該閉環(huán)反應(yīng)可以采用與以上所描述的具有至少一個羥基的芳族化合物(ArOH)(具體的為式II的苯酚)與式III和/或IV的化合物的反應(yīng)相同的催化劑在基本上相同的反應(yīng)條件下實施。因此，如果根據(jù)步驟a制備式I的化合物和可選的其一種或多種雙鍵異構(gòu)體，則簡單地延長步驟a的反應(yīng)時間足以實現(xiàn)步驟b，即，將反應(yīng)時間延長約30分鐘-約240分鐘?？商鎿Q地或同時地，可以增加催化劑的量和/或反應(yīng)溫度。
方法3根據(jù)這個發(fā)明的另一方面，式VII的化合物，即生育酚(例如，DEOS2160103的第5頁第三、四段所描述的α-生育酚或γ-生育酚或任何其它母育酚衍生物)和以上所定義的具有至少一個羥基的芳族化合物(ArOH)在銦鹽的存在下通過用?；噭┨幚砜梢赞D(zhuǎn)化成它的酯，例如，它的乙酸酯。
根據(jù)本發(fā)明的這個方面，?；磻?yīng)可以利用通常用在生育酚的?；械孽；噭缢狒蝓｛u，來實施。
它們的實例是例如乙酸、丙酸、新戊酸、棕櫚酸、煙酸和丁二酸的烷酸的酸酐或酰鹵。典型地，使用乙酸酐或酰氯，具體的是乙酸酐。
反應(yīng)混合物中具有至少一個羥基的芳族化合物(ArOH)或式VII的化合物與?；噭┑哪柋韧ǔＴ诩s1∶0.8-約1∶5變化，優(yōu)選地在約1∶1-約1∶3變化，更優(yōu)選地在約1∶1.1-約1∶2變化。
催化劑的用量是基于反應(yīng)物(ArOH/式VII的化合物或?；噭?中的較小摩爾量的，并在間歇式操作模式下，可以為約0.006mol％-約2.0mol％，優(yōu)選的為約0.0075mol％-約1.5mol％，更優(yōu)選的為約0.01mol％-約1.0mol％。對于連續(xù)操作，催化劑的量將適應(yīng)反應(yīng)器的尺寸和反應(yīng)物的流量。將理解到基于間歇操作的數(shù)據(jù)來確定適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)屬于普通的技術(shù)。
酰化反應(yīng)可以優(yōu)選在低于約120℃的溫度下實施，更優(yōu)選地在約15℃-約120℃下實施，最優(yōu)選地在約15℃-約40℃下實施。
優(yōu)選地，該反應(yīng)在基本上無其它有機溶劑的存在下實施。
本發(fā)明的上下文中“基本上無其它有機溶劑”意指在反應(yīng)期間基本上沒有有機溶劑存在，并沒有故意添加有機溶劑。然而，有可能在原料或催化劑中存在痕量有機溶劑作為雜質(zhì)。換句話說，該反應(yīng)是在本體中實施的，即除了ArOH/式VII的化合物，酸酐和催化劑之外沒有其他化合物被有意地用于反應(yīng)，所以在反應(yīng)開始，除了原料(ArOH/式VII的化合物和乙酸酐)和催化劑以外，反應(yīng)混合物中其它物質(zhì)的量為≤5重量％，更優(yōu)選的為≤3重量％，更優(yōu)選的為≤0.5重量％，并在反應(yīng)期間沒有添加其它化合物。
該反應(yīng)通常在惰性氣氛下，優(yōu)選地在氣態(tài)氮氣或氬氣下實施。
該反應(yīng)通常在至少0.02bar的絕對壓力下，優(yōu)選地在約0.02bar-約10.0bar的絕對壓力下，更優(yōu)選地在約0.02bar-約6.0bar的絕對壓力下，甚至更優(yōu)選地在約0.1bar-約5bar的絕對壓力下，最優(yōu)選地在約0.2bar-約3bar的絕對壓力下實施。
根據(jù)本發(fā)明的?；磻?yīng)的特別特征在于，當(dāng)利用手性的具有至少一個羥基的芳族化合物或母育酚和生育酚時，例如(對映體純)(R，R，R)-γ-生育酚(式VII，其中，X1＝H，X2＝OH，X3＝X4＝甲基，n＝3)，該?；磻?yīng)基本上無差向異構(gòu)作用地進行。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方式方法1的優(yōu)選實施方式優(yōu)選的是用于制備2-植基-3，5，6-三甲基氫醌或3-植基-2，5，6-三甲基氫醌1-烷酸酯(二者都用式Ia表示，其中，n＝3)的方法， 所述方法為，在有機溶劑中，將2，3，5-三甲基氫醌或2，3，6-三甲基氫醌1-烷酸酯(二者都用式IIa表示) 與式IIIa和/或IVa的化合物(二式中，n＝3)反應(yīng)， 其中，R1是氫、乙?；⒈；?、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、煙?；蜃貦磅；?，R2是羥基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或鹵素，n是3，并且該反應(yīng)在作為催化劑的銦鹽的存在下實施。該方法此后被稱為方法1A。
關(guān)于式IIa和Ia的化合物的符號R1優(yōu)選地，它表示氫或乙?；?，更優(yōu)選地，它表示氫。
關(guān)于式IIIa和IVa的化合物的部分R2優(yōu)選地，R2是羥基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、氯或溴，更優(yōu)選地，R2是羥基、乙酰氧基或氯，最優(yōu)選地，R2是羥基。
雖然在本發(fā)明的方法1A中，優(yōu)選的是制備(全外消旋)-PTMHQ或(全外消旋)-PTMHQA，特別優(yōu)選的是制備(全外消旋)-PTMHQAc，但是本發(fā)明并不限于制備這些特定的異構(gòu)形式，其它異構(gòu)形式可以通過利用適當(dāng)異構(gòu)形式的植醇、異植醇或其衍生物作為原料來得到。因而，當(dāng)利用(R，R)-植醇、(R，R，R)-異植醇、(S，R，R)-異植醇或(RS，R，R)-異植醇或適當(dāng)?shù)?異)植醇衍生物時，得到(R，R)-PTMHQ或(R，R)-PTMHQA。
根據(jù)催化劑的活性、它的用量和其他反應(yīng)條件，式Ia的中間體可以不分離而進一步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物(式VIIa、α-生育酚或它的烷酸酯)。因此，方法1A還包括用于制備α-生育酚或它的烷酸酯(二者都用式VIIa表示)的方法(被稱為方法1A-2)， 該方法為在有機溶劑中，將2，3，5-三甲基氫醌或2，3，6-三甲基氫醌1-烷酸酯(二者用式IIa表示) 與式IIIa和/或IVa的化合物(二式中，n＝3)反應(yīng)，
其中，R1、R2和n具有與以上所描述的方法1A相同的意義和優(yōu)先選擇，并且該反應(yīng)在作為催化劑的銦鹽的存在下實施。
方法2的優(yōu)選實施方式在這個方面，本發(fā)明涉及用于制備α-生育酚或它的烷酸酯方法，該方法為a)(步驟a)任選地在有機溶劑中將2，3，5-三甲基氫醌或2，3，6-三甲基氫醌1-烷酸酯(二者都用式IIa表示) 與式IIIa和/或IVa的化合物(二式中，n＝3)反應(yīng)， 其中，R1、R2和n具有與以上所描述的方法1A相同的意義和優(yōu)先選擇，b)(步驟b)在有機溶劑中，使皆由步驟a所得的2-植基-3，5，6-三甲基氫醌或3-植基-2，5，6-三甲基氫醌1-烷酸酯和可選地其一種或多種異構(gòu)體環(huán)閉合以形成α-生育酚或它的烷酸酯，其中，步驟a和b的其中至少之一在作為催化劑的銦鹽的存在下實施。對這個方法，以下稱為方法2A。
雖然在本發(fā)明的方法2A中，優(yōu)選的是制備(全外消旋)-α-生育酚(式VIIa，其中R1＝氫)或(全外消旋)-α-生育酚烷酸酯(式VIIa，其中R1＝乙?；⒈；⑿挛祯；O2C-CH2-CH2-CO、煙酰基或棕櫚?；?，特別優(yōu)選的是制備(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯(式VIIa，其中R1＝乙酰基)，但是本發(fā)明并不限于制備這些特定的異構(gòu)形式，其它異構(gòu)形式可以通過利用適當(dāng)異構(gòu)形式的植醇、異植醇或其衍生物作為原料來得到。因而，當(dāng)利用(R，R)-PTMHQ或(R，R)-PTMHQAc或(R，R)-植醇、(R，R，R)-異植醇、(S，R，R)-異植醇或(RS，R，R)-異植醇或適當(dāng)?shù)?異)植醇衍生物時，得到例如(RS，R，R)-α-生育酚/(RS，R，R)-α-生育酚乙酸酯。
在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方式中，2，3，5-三甲基氫醌與植醇(式IVa，其中R2＝OH，n＝3)和/或異植醇(式IIIa，其中R2＝OH，n＝3)，優(yōu)選地與異植醇，反應(yīng)得到α-生育酚，從而，作為中間體，形成2-植基-3，5，6-三甲基氫醌(式Ia，作為主要組分)、3-(3，7，11，15-四甲基-十六-3-烯基)-2，5，6-三甲基氫醌(式Va，其中R1＝H)和3-[3-(4，8，12-三甲基-十三烷基)-丁-3-烯基]-2，5，6-三甲基氫醌(式VIa，其中R1＝H)。
方法3的優(yōu)選實施方式在這個方面，本發(fā)明涉及用于制備α-生育酚烷酸酯(用式VIII表示)的方法，
該方法將α-生育酚(用式VIIb表示)與?；噭┓磻?yīng)，其特征在于，該反應(yīng)在作為催化劑的銦鹽的存在下實施(以下被稱為反應(yīng)3)。
關(guān)于取代基R優(yōu)選地，R是乙?；?、丙?；?、新戊酰基、煙?；?、HO2C-CH2-CH2-CO或棕櫚?；鼉?yōu)選地，R是HO2C-CH2-CH2-CO或乙?；?，最優(yōu)選地，R是乙?；?br> 雖然在本發(fā)明的方法3A中，制備(全外消旋)-α-生育酚烷酸酯(式VIII，如上)，具體的是制備(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯(式VIII，其中R＝乙?；?，但是本發(fā)明并不限于制備這些特定的異構(gòu)形式，其它異構(gòu)形式可以通過利用適當(dāng)異構(gòu)形式的植醇、異植醇或其衍生物作為原料來得到。因此，由于在反應(yīng)條件下沒有差向異構(gòu)作用發(fā)生，所以當(dāng)利用(R，R，R)-α-生育酚作為原料時，得到(R，R，R)-α-生育酚烷酸酯/乙酸酯。
在優(yōu)選的實施方式中，在除去溶劑而不進一步純化之后，將由方法2A得到的(全外消旋)-α-生育酚用乙酸酐在室溫下在短反應(yīng)時間(至多10分鐘)內(nèi)乙酰化并全部轉(zhuǎn)化。由于銦鹽還存在，所以不需使用另外的催化劑。在乙?；院?，已經(jīng)分離出具有優(yōu)異產(chǎn)率[＞99.5％，基于(全外消旋)-α-生育酚]的(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯。
關(guān)于用在優(yōu)選實施方式(方法1A、2A和3A)中作為催化劑的銦鹽特別優(yōu)選In(OTf)3用于α-生育酚的?；磻?yīng)(方法3A)，和用于TMHQ或TMHQA與式IIIa和/或IVa所表示的化合物的反應(yīng)(方法1A或方法2A的步驟a)(如果在兩相溶劑體系中實施)。如果TMHQ或TMHQA與式IIIa和/或IVa所表示的化合物的反應(yīng)(方法1A或方法2A的步驟a)在單相溶劑體系中實施，則最優(yōu)選的催化劑是InCl3。
對于方法1A和2A，催化劑最優(yōu)選溶于水中。這種溶液的濃度不重要。
方法1A，方法2A的步驟a如容易理解到的，在本發(fā)明的這個方法中使用TMHQ作為反應(yīng)物結(jié)果制備了PTMHQ，同時，當(dāng)使用TMHQA，具體地使用TMHQAc時，將分別得到PTMHQA/PTMHQAc。
作為副產(chǎn)物，在方法1A中以及方法2A的步驟a中，可以形成較少量的PTMHQ(A)、(Z)-或(E)-2，3，6-三甲基-5-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-3-烯基)氫醌(1-烷酸酯)(用式Va表示，如上)和/或2，3，6-三甲基-5-[3-(4，8，12-三甲基-十三烷基)-丁-3-烯基]氫醌(1-烷酸酯)(用式VIa表示，如上)異構(gòu)體作為副產(chǎn)物。
由式Va和VIa所表示的PTMHQ(A)和它的異構(gòu)體是用于制備α-生育酚或它的烷酸酯(最終產(chǎn)物)的中間體。
根據(jù)催化劑的活性、它的用量和更多反應(yīng)條件，反應(yīng)可以繼續(xù)進行得到最終產(chǎn)物α-生育酚(烷酸酯)(方法2A的步驟a和b)，或者，它很慢而足可以分離式Ia的中間體(僅進行方法2的步驟a)。
優(yōu)選地，TMHQ與PH和/或IP反應(yīng)，更優(yōu)選地，與IP反應(yīng)。
通常，TMHQ(-1-烷酸酯)和式IIIa的化合物和/或式IVa的化合物的反應(yīng)在惰性氣氛下實施，優(yōu)選地，在氣態(tài)氮氣或氬氣下。它可以在大氣壓下或加壓下實施。
該反應(yīng)可以間歇或連續(xù)實施，并一般可以非常簡單的方式操作，例如(i)通過將式IIIa或IVa所表示的化合物-如下所述原樣或溶于非極性溶劑中(如果該反應(yīng)在非極性溶劑中或兩相溶劑體系中實施)，優(yōu)選的是原樣-分批或連續(xù)加到催化劑、TMHQ或它的1-烷酸酯和溶劑/兩相溶劑體系的混合物中。
還可以(ii)將催化劑(優(yōu)選的是原樣或水溶液)和式IIIa和IVa所表示的化合物-如下所述原樣或溶于非極性溶劑中(如果該反應(yīng)在非極性溶劑中或兩相溶劑體系中實施)，優(yōu)選的是原樣-相繼加到TMHQ或它的1-烷酸酯和溶劑/兩相溶劑體系中。
通常，如果反應(yīng)在單一溶劑中，具體的是在非質(zhì)子非極性溶劑中實施，則式IIIa或IVa的化合物在約15-約180分鐘內(nèi)連續(xù)加到TMHQ或它的烷酸酯中，優(yōu)選的是在約30-約150分鐘內(nèi)，更優(yōu)選的是在約45-約130分鐘內(nèi)。如果該反應(yīng)在兩相溶劑體系中實施，則加料速率不重要。催化劑優(yōu)選一次加到已經(jīng)達到反應(yīng)溫度的TMHQ或它的烷酸酯和溶劑/兩相溶劑體系的混合物中。
在加完式IIIa或IVa所表示的化合物(在非極性溶劑中)后，將反應(yīng)混合物在反應(yīng)溫度下適當(dāng)?shù)卦偌訜峒s10分鐘-約360分鐘，優(yōu)選地，加熱約30分鐘-約240分鐘。收集可以通過通常用在有機化學(xué)中的工藝來實現(xiàn)。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)烷基化反應(yīng)在大氣壓下實施時，該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為約10℃-約160℃，優(yōu)選的為約15℃-約150℃，更優(yōu)選的為約20℃-約150℃。
如果反應(yīng)在加壓(即絕對壓力至少為1.03bar，優(yōu)選地，絕對壓力至少為1.1bar，更優(yōu)選地，絕對壓力為約1.1-約20.0bar，甚至更優(yōu)選地，絕對壓力為約1.1-約6.0bar)下實施，則反應(yīng)溫度依賴于所施加的壓力，但通常為約106-約170℃，優(yōu)選的為約112-約160℃，更優(yōu)選的為約125-約150℃。
如果反應(yīng)在加壓(即絕對壓力至少1.03bar)下實施，則優(yōu)選地使用例如脂族烴、鹵代脂族烴、芳族烴、鹵代芳族烴和其混合物的非質(zhì)子非極性有機溶劑。實例和優(yōu)先選擇與以上方法1和方法2的步驟a所給出的相同。
如果反應(yīng)在大氣壓(即壓力為約0.96bar-約1.03bar)下實施，則反應(yīng)優(yōu)選在包括極性溶劑和非極性溶劑的兩相溶劑體系中實施。在這種兩相溶劑體系中的非極性溶劑和極性溶劑的實例和優(yōu)先選擇與以上方法1或方法2的步驟a所指出的相同。
如果反應(yīng)在大氣壓(即，絕對壓力為約0.96bar-約1.03bar)下實施，則反應(yīng)混合物中TMHQ或其1-烷酸酯與式IIIa和/或IVa所表示的化合物的摩爾比在約3∶1-約0.8∶1變化，優(yōu)選的是在約2∶1-約1∶1變化，更優(yōu)選的是在約1.75∶1-約1∶1變化。
如果反應(yīng)在加壓(即，絕對壓力至少1.03bar，優(yōu)選地絕對壓力至少1.1bar，更優(yōu)選地約1.1-約6.0bar，甚至更優(yōu)選地約1.1-約5.1bar，甚至特別更優(yōu)選地約1.7bar-約5.1bar，最優(yōu)選地約2.0bar-約3.6bar)下實施，則反應(yīng)混合物中所采用的TMHQ或其1-烷酸酯與式IIIa和/或IVa所表示的化合物的摩爾比通常在約1∶1-約1∶1.05變化，優(yōu)選的是在約1∶1.01-約1∶1.03變化。
基于所采用的1mmol式IIIa或IVa所表示的化合物，所使用的有機溶劑的量通常為約0.10ml-約6ml，優(yōu)選的為約0.15ml-約3ml，這些用量指溶劑總量，即，不論是否反應(yīng)在單一相(單一溶劑或溶劑混合物)中或在兩相溶劑體系中實施。
如果反應(yīng)在大氣壓下并在兩相溶劑體系中實施，則非極性溶劑與極性溶劑的體積比通常為約1∶5-約30∶1，優(yōu)選的為1∶3-約20∶1，最優(yōu)選的為約1∶1-約15∶1。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用在兩相溶劑體系中的環(huán)狀碳酸酯可以有利地再循環(huán)數(shù)次。
用作催化劑的銦鹽基于所采用的化合物IIaI或IVa，相對量為約0.1mol％-約5mole％，優(yōu)選地，相對量為約0.1mol％-約2mole％，更優(yōu)選地，相對量為約0.1mol％-約1mole％，最優(yōu)選地，相對量為約0.1mol％-約0.5mole％。在本上下文中，表達“銦鹽的量”被理解為是指存在的純銦鹽的重量，盡管該催化劑可以不純和/或是水合形式的。
方法2A的步驟b如容易理解到的，在本發(fā)明的這個方法中使用PTMHQ或其異構(gòu)體作為反應(yīng)物結(jié)果制備了α-生育酚，同時，當(dāng)使用PTMHQA或其異構(gòu)體時，將得到相應(yīng)的α-生育酚烷酸酯。
可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法制備原料PTMHQ或PTMHQA和可選地其一種或多種異構(gòu)體，這些異構(gòu)體在制備PTMHQ或PTMHQA中作為少量的副產(chǎn)物得到。
這個環(huán)閉合反應(yīng)可以采用與以上所描述的以式IIa所表示的TMHQ或TMHQA與式IIIa和/或IVa的化合物的反應(yīng)相同的催化劑在基本上相同的反應(yīng)條件下實施。因此，如果根據(jù)步驟a制備PTMHQ或PTMHQA和可選地其一種或多種異構(gòu)體，則簡單地延長步驟a的反應(yīng)時間足以實現(xiàn)步驟b，即，將反應(yīng)時間延長約30分鐘-約240分鐘?？商鎿Q地或同時地，可以增加催化劑的量和/或反應(yīng)溫度。
方法3A根據(jù)這個發(fā)明的另一方面，α-生育酚在銦鹽的存在下通過用?；噭┨幚砜梢赞D(zhuǎn)化成它的烷酸酯，例如，它的乙酸酯。
根據(jù)本發(fā)明的這個方面，?；磻?yīng)可以在與方法3已經(jīng)描述的相同的反應(yīng)條件下實施。
根據(jù)本發(fā)明的?；磻?yīng)的特別特征在于，當(dāng)利用(R，R，R)-α-生育酚時，該?；磻?yīng)基本上無差向異構(gòu)作用地進行。因此，如果例如(R，R，R)-α-生育酚用作方法3A的原料時，得到(R，R，R)-α-生育酚烷酸酯。
方法4根據(jù)本發(fā)明的另一方面，DE-OS 2160103(第5頁第三段)中所定義的和根據(jù)本發(fā)明的方法所得到的α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚通過?；噭┑奶幚砜梢赞D(zhuǎn)化成它們的烷酸酯，例如它們的乙酸酯。
根據(jù)本發(fā)明的那個方面，酰化反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來實施。
用于制備α-生育酚或它的烷酸酯的配方的方法由方法1、2、3、3A或4的其中之一得到的α-生育酚或它的烷酸酯可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，如US 6162474、US2001/0009679、US 6180130、US 6426078、US 6030645、US 6150086、US6146825、US 6001554、US 5938990、US 6530684、US 6536940、US2004/0053372、US 5668183、US 5891907、US 5350773、US 6020003、US6329423、WO 96/32949、US 5234695、WO 00/27362、EP 0664116、US2002/0127303、US 5478569、US 5925381、US 6651898、US 6358301、US6444227、WO 96/01103和WO 98/15195中所公開的那些，進一步配制。
以上所指出的銦鹽的用途本發(fā)明還涉及了在以上根據(jù)本發(fā)明的方法(方法1、1-1、1-2、1A、1A-1、1A-2、2A、3和3A)中所指出的銦鹽的用途。具體地，本發(fā)明涉及了銦鹽在有機溶劑中的具有至少一個羥基的芳族化合物的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)中作為催化劑的用途，以及涉及了銦鹽在有機溶劑中的用于制備苯并二氫吡喃環(huán)化合物的閉環(huán)反應(yīng)中作為催化劑的用途。以下實施例進一步解釋本發(fā)明。
實施例在以下實施例中，得到少量的以下副產(chǎn)物PTMQ植基三甲基氫醌 PTD植二烯＝IP的脫水副產(chǎn)物(易于分離)DHTC3，4-脫氫-α-生育酚 BZF苯并呋喃 植基-甲苯化合物和它們的雙鍵異構(gòu)體(易于分離)
產(chǎn)物的分析通過利用內(nèi)標的氣相色譜(GC)來進行。
Jeffsol EC50是可得自Huntsman Corp.，PO Box 15730 Austin，Texas，USA/Antwerp 2030，Belgium的溶劑混合物，該混合物由體積比為1∶1的碳酸乙二醇酯和碳酸丙二醇酯組成。
如果實施例在“大氣壓”下實施，則這表示反應(yīng)在約0.96bar-約1.03bar的壓力下實施。
實施例1-14制備PTMHQ實施例1-3InCl3作為催化劑12.88mmol TMHQ和8.58mmol IP在表1中所給出的溶劑或溶劑體系中，在作為催化劑的InCl3的存在下(表1中給出了催化劑的量)和在大氣壓下反應(yīng)。反應(yīng)時間是2小時。對于更多細節(jié)和結(jié)果，見表1。
實施例4和5In(OTf)3作為催化劑12.88mmol TMHQ和8.58mmol IP在20ml庚烷和20g Jeffsol EC 50的混合物中，在用量逐漸增大的作為催化劑的In(OTf)3的存在下(見表1)和在大氣壓下反應(yīng)。對于關(guān)于反應(yīng)條件的更多細節(jié)和結(jié)果，見表1。
表1在所有實例中TMHQ的量為12.88mmol，在所有實例中IP的量為8.58mmol
實施例6和7InCl3作為催化劑不同量的TMHQ與17.17mmol IP在45ml甲苯中，在110℃下，在作為催化劑的1.0mol％InCl3(基于IP)的存在下，并在大氣壓下反應(yīng)。更多細節(jié)和結(jié)果列于表2中。
實施8In(OTf)3作為催化劑TMHQ(38.63mmol)和IP(25.75mmol，97％，1小時內(nèi)加入)以1.5∶1的摩爾比，在作為催化劑的1.0mol％(基于IP的量)In(OTf)3的存在下，在22℃下，并在大氣壓下反應(yīng)。對于更多細節(jié)和結(jié)果，見表2。在分離庚烷相，并用Jeffsol EC50(60ml)洗滌庚烷相以后，將所得的混合物(庚烷的懸浮液)真空過濾。將幾乎無色的糊狀固體用GC分析。
實施9In(OTf)3作為催化劑TMHQ(24.691g，161.1mmol)和IP(38.833ml，107.4mmol，97％，1小時內(nèi)加入)以1.5∶1的摩爾比，在作為催化劑的1.0mol％(基于IP的量)In(OTf)3的存在下，在22℃下，并在大氣壓下反應(yīng)。對于更多細節(jié)和結(jié)果，見表2。在分離庚烷相，并用Jeffsol EC50(250ml)洗滌庚烷相以后，將所得的庚烷懸浮液真空過濾。將幾乎無色的糊狀固體用定量GC分析。
表2在所有實例中催化劑的量基于IP為1.0mol％。
實施例10-14將200mmol TMHQ分別與200mmol IP(實施例10和13)和203mmol IP(實施例11、12和14)在用量逐漸增大的作為催化劑的In(OTf)3(實施例10)或InCl3(實施例11-14)的存在下，在100ml有機溶劑中反應(yīng)。實施例10和14在加壓下實施，而實施例11-13在大氣壓下實施。對于反應(yīng)溫度、壓力、反應(yīng)時間和溶劑類型，見表3。
表3在所有實例中，溶劑的量為100ml。在所有實例中，TMHQ的量為200mmol。在實例11、12和14中，基于TMHQ的量，IP的用量過量1.5mol％。PTMHQ的產(chǎn)率是基于IP的。
實施例15-18在兩相溶劑體系中，用InCl3作為催化劑制備(全外消旋)-TCP在裝有機械攪拌器、溫度計、Dean-Stark分離器和回流冷凝器的100ml四口瓶中，將2.00g(12.878mmol)TMHQ(純度98％)，2.0mol％InCl3(基于IP)和一定量的兩相溶劑體系(見表4)在氬氣氛下加熱至回流(油浴140-145℃)。將3.106ml(8.585mmol)IP(純度97％)以每分鐘0.052ml的速率在1小時內(nèi)加入。在添加完IP后，收集到約0.15ml水。在攪拌20分鐘后，將庚烷在約10分鐘內(nèi)蒸餾出。然后，將反應(yīng)混合物在125-130℃下加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到80℃，并將40ml庚烷加到碳酸酯相中。將反應(yīng)混合物在60℃下再攪拌20分鐘。將庚烷層分離，并將碳酸酯相用庚烷(40ml)萃取。在減壓下，蒸發(fā)合并的庚烷相。得到的TCP為粘稠油。對于產(chǎn)率(基于IP)，見表4。
實施例19-20在單相溶劑中，用InCl3作為催化劑制備(全外消旋)-TCP在裝有機械攪拌器、溫度計、Dean-Stark分離器和回流冷凝器的100ml四口瓶中，將2.00g(12.878mmol)TMHQ，2.0mol％InCl3(基于IP)和20ml溶劑(二乙基甲酮或乙酸丁酯)在氬氣氛下加熱至回流(油浴140-145℃)。將3.106ml(8.585mmol)IP以每分鐘0.052ml的速率在1小時內(nèi)加入。在添加完IP后，將反應(yīng)混合物在103℃下加熱4小時(油浴140-145℃)。將反應(yīng)混合物冷卻，并減壓濃縮得到(全外消旋)-TCP。對于產(chǎn)率(基于IP)，見表4。
實施例21-22在單相溶劑中，用In(OTf)3作為催化劑制備(全外消旋)-TCP
重復(fù)實施例15但替換InCl3。In(OTf)3用作催化劑，反應(yīng)在單一溶劑中實施。
表4在InCl3(實施例15-20)或In(OTf)3(實施例21-22)的存在下TMHQ與IP的反應(yīng)
實施例23-25作為催化劑的InCl3量的影響重復(fù)實施例16但InCl3的量以及反應(yīng)時間改變。結(jié)果列于表5中。
表5在由10ml碳酸乙二醇酯和10ml庚烷組成的溶劑體系中，在不同量的InCl3的存在下TMHQ與IP的反應(yīng)。
實施例26-31使用不同的銦鹽重復(fù)實施例16但催化劑的量和類型改變。在實施例26-29中，12.878mmol TMHQ與8.858mmol IP之間反應(yīng)，而在實施例30中，使用8.858mmol TMHQ和8.858mmol IP。結(jié)果總結(jié)在表6中。
表6在由10ml碳酸乙二醇酯和10ml庚烷組成的溶劑體系中，在不同量的不同銦鹽的存在下TMHQ與IP的反應(yīng)。
實施例32-34制備(全外消旋)-TCPA在裝有機械攪拌器、溫度計、Dean-Stark分離器和回流冷凝器的100ml四口瓶中，將2.50g(12.878mmol)TMHQA，催化劑(見表7)，20ml碳酸乙二醇酯和20ml庚烷在氬氣氛下加熱至回流(油浴140-145℃)。將3.106ml(8.585mmol)IP以每分鐘0.052ml的速率加入。在添加完IP后，收集到約0.15ml水。在攪拌20分鐘后，將庚烷在約10分鐘內(nèi)蒸餾出。然后，將反應(yīng)混合物在125-130℃下加熱60分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到80℃，并將40ml庚烷加到碳酸酯相中。將反應(yīng)混合物在60℃下再攪拌20分鐘。將庚烷層分離，并將碳酸酯相用庚烷(40ml)萃取。在減壓下，蒸發(fā)合并的庚烷相。得到包括(全外消旋)-TCPA的粘稠油。對于產(chǎn)率(基于IP)，見表7。
表7在碳酸乙二醇酯/庚烷(v/v＝1/1)中，在銦鹽的存在下，TMHQA與IP的反應(yīng)。
●再使用先前實驗的包含催化劑和4.29mmol未反應(yīng)TMHQA的碳酸乙二醇酯相。將1當(dāng)量TMHQA加到碳酸乙二醇酯相中以使TMHQA與IP的比率回復(fù)到1.5比1。
實施例35-41由TCP制備(全外消旋)-TCPA在裝有溫度計、氬氣凈化玻璃管、回流冷凝器和機械攪拌器的帶有加熱/冷卻套的230ml四口平底瓶中加入一定量的催化劑(見表8)和58.22g(133mmol)(全外消旋)-TCP(98.4％)。在3分鐘內(nèi)在攪拌下加入40.64g(400mmol，37.60ml)乙酸酐(Ac2O)。將樣品進行定量GC分析。結(jié)果總結(jié)在表8中。
表8在銦鹽的存在下，用Ac2O乙?；?全外消旋)-TCP(摩爾比1∶3)
實施例42-46用不同量的催化劑和Ac2O由TCP制備(全外消旋)-TCPA重復(fù)實施例39，但采用不同量的催化劑和Ac2O。實施例42-46中，反應(yīng)時間也不同。為了更好的比較，實施例39和40的結(jié)果也被插入以下列有實施例42-46結(jié)果的表9中。
表9在作為催化劑的In(OTf)3的存在下，用Ac2O乙?；?全外消旋)-TCP
實施例47制備(2R，4’R，8’R)-α-TCPA在裝有溫度計、氬氣凈化玻璃管、回流冷凝器和機械攪拌器的帶有加熱/冷卻套的230ml四口平底瓶中加入2.6mg In(OTf)3(0.01mol％-基于(2R，4’R，8’R)-α-TCP)和21.08g(47.06mmol)(2R，4’R，8’R)-α-TCP，并得到棕色油。10分鐘內(nèi)在每分鐘400轉(zhuǎn)的攪拌下加入14.56g(141.2mmol，13.47ml)Ac2O。在添加期間，反應(yīng)混合物變成深棕色最后變成黑色。在添加4分鐘后，使反應(yīng)混合物的溫度達到32℃，然后將其冷卻到25℃并將反應(yīng)剩余時間的溫度保持在該溫度。將反應(yīng)混合物的樣品取出并用定量GC分析儀分析。在4.5小時后，通過添加0.2g(1.89mmol)碳酸氫鈉終止反應(yīng)，所得溶液在減壓下濃縮得到橙色粘稠油狀粗產(chǎn)物。將該油利用Kugelrohr裝置通過球?qū)η蛘麴s(bulb-to-bulb distillation)(0.009mbar，200℃)純化得到(2R，4’R，8’R)-α-TCPA(21.582g，97.0％產(chǎn)率-基于(2R，4’R，8’R)-α-TCP)。手性HPLC分析表明沒有痕量的它的(2R，4’R，8’R)差向異構(gòu)體。
實施例48由γ-生育酚(γ-TCP)制備(全外消旋)-γ-生育酚乙酸酯在裝有溫度計、氬氣凈化玻璃管、回流冷凝器和機械攪拌器的帶有加熱/冷卻套的230ml四口平底瓶中加入In(OTf)3(0.01mol％-基于γ-TCP，2.7mg)和20.82g(47.33mmol)(全外消旋)-γ-生育酚，并得到棕色溶液。10分鐘內(nèi)在每分鐘400轉(zhuǎn)的攪拌下加入14.615g(142mmol，13.530ml)Ac2O。在添加期間，反應(yīng)混合物變成深棕色最后變成黑色。在添加1分鐘后，使反應(yīng)混合物的溫度達到28℃，然后將其冷卻到25℃并將反應(yīng)剩余時間的溫度保持在該溫度。將反應(yīng)混合物的樣品取出，在用定量GC分析之前，用1ml乙酸乙酯稀釋。在21.66小時后，通過添加碳酸氫鈉(1.89mmol，0.2g)終止反應(yīng)，所得溶液在減壓下濃縮得到深橙色粘稠油狀粗產(chǎn)物。將該油利用Kugelrohr裝置通過球?qū)η蛘麴s純化得到黃色油狀的(全外消旋)-γ-生育酚乙酸酯(20.761g，95.6％產(chǎn)率)。
實施例49通過PTMHQ制備(全外消旋)-α-生育酚在裝有機械攪拌器、回流冷凝器和溫度計的50ml四口瓶中，將0.734g(1.70mmol)根據(jù)實施例5(又見表1)制備的PTMHQ、0.5mol％In(OTf)3和20ml Jeffsol EC 50在氬氣氛下，135℃下，攪拌1小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并將碳酸酯相用庚烷(2×30ml)萃取。在減壓下濃縮合并的庚烷相得到0.74g黃色油狀(全外消旋)-α-TCP。總產(chǎn)率(基于IP)為92.2％。
實施例50-51在大氣壓下制備(全外消旋)-TCP
在裝有攪拌器、溫度計、壓力指示儀、Dean-Stark分離器和回流冷凝器的250ml Büchi反應(yīng)器或高壓釜中，將30.477g(200mmol)TMHQ(99.97％)、一定量的InCl3(見表10；用量基于IP)和100ml甲苯，在連續(xù)氮氣流下，在1.0bar的絕對壓力下，在114℃下加熱。以每分鐘1.234ml的加料速率加入74.035ml(200mmol)的IP(94.6％)。直到反應(yīng)結(jié)束共收集到約3.6ml的水。在添加完后，將反應(yīng)混合物在114℃下攪拌1小時，并將其冷卻到室溫。然后，將反應(yīng)混合物在減壓(45℃，95-15mbar)下濃縮。得到粘稠油狀(全外消旋)-TCP。對于結(jié)果，見表10。
實施例52**重復(fù)實施例51，但用庚烷替換甲苯作為溶劑。
實施例53-54在加壓下制備(全外消旋)-TCP重復(fù)實施例50和51，但該反應(yīng)在2bar的絕對壓力下，在137℃下實施。在137℃下1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并在室溫下釋放壓力。
實施例55**在加壓下制備(全外消旋)-TCP在裝有攪拌器、溫度計、壓力指示儀、Dean-Stark分離器和回流冷凝器的250ml Büchi反應(yīng)器或高壓釜中，將30.477g(200mmol)TMHQ(99.97％)、5ml InCl3(0.2M水溶液，0.5mol％，1mmol)和100ml庚烷，在連續(xù)氮氣流下，在3.4bar的絕對壓力下，在147℃下加熱。以每分鐘0.605ml的加料速率加入74.304ml(203mmol)的IP(94.6％)。直到反應(yīng)結(jié)束共收集到約3.6ml的水。在添加完IP后，將反應(yīng)混合物在147℃下攪拌1小時，并將其冷卻到室溫。然后，將壓力釋放。將反應(yīng)混合物在減壓(45℃，110-15mbar)下濃縮。得到粘稠油狀(全外消旋)-TCP(91.51g)。基于IP，產(chǎn)率為92.0％。
表10比較在大氣壓下和加壓下，在甲苯中，采用InCl3作為催化劑的實例。在所有實例中，IP的轉(zhuǎn)化率為100％。
實施例56和58(***)采用過量IP制備(全外消旋)-TCP將200mmol TMHQ和203mmol IP(相應(yīng)地過量1.38mol％)在100ml甲苯中在137℃下或在100ml庚烷在147℃下反應(yīng)。在120分鐘內(nèi)加入IP。然后，將混合物再反應(yīng)60分鐘。所有的產(chǎn)率和選擇性(表11中給出)是基于IP的。
實施例57、59和60采用不同的銦鹽作為催化劑制備(全外消旋)-TCP將200mmol TMHQ和200mmol IP在100ml甲苯中在137℃下或在100ml庚烷在147℃下反應(yīng)。在60分鐘內(nèi)加入IP。然后，將混合物再反應(yīng)60分鐘。所有的產(chǎn)率和選擇性(表11中給出)是基于IP的。
表11銦鹽的反離子的影響。在所有實例中，催化劑的量為2.0mol％(基于IP)。在所有實例中，IP的轉(zhuǎn)化率為100％。
采用InCl3，在兩種溶劑(庚烷和甲苯)中都得到優(yōu)異的產(chǎn)率。與采用In(OTf)3的結(jié)果相比，采用這種催化劑對于形成所希望的6元環(huán)產(chǎn)物(全外消旋)-TCP的選擇性非常高，觀察到28-30％的選擇性的差異。
還發(fā)現(xiàn)IP少量過量(+1.38％)導(dǎo)致更好的產(chǎn)率(見表11，實施例58)。實際上，在收集后，可以分離出產(chǎn)率為93.9％的(全外消旋)-TCP。必須強調(diào)的是，在大氣壓下，使用的TMHQ/IP比為1.5/1，而在加壓下，等摩爾比足以制備具有優(yōu)異產(chǎn)率的所期望的苯并二氫吡喃環(huán)化合物(全外消旋)-TCP。
值得注意的是，在加壓下用于這些反應(yīng)的TMHQ的比例是在大氣壓下的比例的20倍(用4mol/l替代0.2mol/l)并且該比例沒有影響反應(yīng)的產(chǎn)率。
實施例61制備(全外消旋)-TCP將200mmol TMHQ和203mmol IP在100ml甲苯中在137℃下反應(yīng)。在120分鐘內(nèi)加入IP。然后，將混合物再反應(yīng)另外的60分鐘。產(chǎn)率(基于IP)在表12中給出。
實施例62制備(全外消旋)-TCP將200mmol TMHQ和203mmol IP在100ml甲苯中在137℃下反應(yīng)。在120分鐘內(nèi)加入IP。然后，將混合物再反應(yīng)566分鐘。產(chǎn)率(基于IP)在表12中給出。
實施例63制備(全外消旋)-TCP將200mmol TMHQ和203mmol IP在100ml庚烷中在147℃下反應(yīng)。在120分鐘內(nèi)加入IP。然后，將混合物再反應(yīng)另外的120分鐘。產(chǎn)率(基于IP)在表12中給出。
表12InCl3的量的影響。在所有實例中，IP的轉(zhuǎn)化率為100％。
當(dāng)InCl3的量減少到0.25mol％時，得到具有好產(chǎn)率的(全外消旋)-TCP(見表12，實施例62和63)。然而，需要較長的反應(yīng)時間(例如，在甲苯中長達566分鐘)以得到幾乎完全的環(huán)閉合。
明顯的，對(全外消旋)-TCP的選擇性、產(chǎn)率和催化劑量之間良好的平衡為具體在庚烷中使用2mol％InCl3。在甲苯和庚烷中，可以分離出達到95.5％的產(chǎn)率的所希望的苯并二氫吡喃產(chǎn)物(全外消旋)-TCP。
實施例64制備(全外消旋)-TCP將200mmol TMHQ和203mmol IP，在100ml環(huán)己烷中，在135℃下，并在4.0bar的絕對壓力下，在基于IP 0.5mol％InCl3的存在下反應(yīng)。在120分鐘內(nèi)加入IP。然后，將混合物再反應(yīng)另外380分鐘。在表13中給出的(全外消旋)-TCP的產(chǎn)率是基于IP的。
實施例65制備(全外消旋)-TCP將200mmol TMHQ和203mmol IP，在100ml庚烷中，在基于IP 0.5mol％InCl3的存在下反應(yīng)。在125℃下并在4.0bar的絕對壓力下，120分鐘內(nèi)加入IP。然后，將混合物在125℃下并在4.0bar的絕對壓力下再反應(yīng)另外分鐘，并在135℃和5.1bar的絕對壓力下再反應(yīng)206分鐘。在表13中給出的(全外消旋)-TCP的產(chǎn)率是基于IP的。
表13溶劑的影響。在所有實例中，IP的轉(zhuǎn)化率為100％。
庚烷與甲苯相比的優(yōu)點之一為沒有因為溶劑產(chǎn)生副產(chǎn)物，例如植基-甲苯化合物。
實施例55-a-55-e再現(xiàn)性所有反應(yīng)在以下條件下實施在100ml庚烷中，采用200mmolTMHQ、203mmol IP、0.5mol％InCl3，在3.4bar的絕對壓力和147℃下。在120分鐘內(nèi)加入IP。反應(yīng)時間為60分鐘。所有產(chǎn)率是基于IP的。表14中總結(jié)了結(jié)果。
表14測試再現(xiàn)性，IP的總轉(zhuǎn)化率
五個實驗的平均產(chǎn)率為91.6％，觀察到產(chǎn)率的最大偏差僅為1.04％，因而發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的再現(xiàn)性。
實施例53、55-d和59副產(chǎn)物的量對于這三個實驗，表15中給出了相關(guān)副產(chǎn)物的精確分析數(shù)據(jù)。
表15詳細的結(jié)果和選擇性的對比
如所記載的，InCl3對于形成TCP的選擇性比In(OTf)3要高。
權(quán)利要求
1.一種在有機溶劑中用式III和/或IV的化合物鏈烯基化具有至少一個羥基的芳族化合物的方法 其中，所述具有至少一個羥基的芳族化合物具有至少一個未取代位，以及0-4個直鏈的C1-6-烷基，和總共1-3個羥基，R2是羥基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或鹵素，n是0-3的整數(shù)，并且所述反應(yīng)在作為催化劑的銦鹽的存在下實施。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述具有至少一個羥基的芳族化合物是式II的化合物， 其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地是氫、羥基或直鏈的C1-6-烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述具有至少一個羥基的芳族化合物是式IIa的化合物， 其中，R1是氫、乙?；⒈；?、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、煙?；蜃貦磅；?。
4.一種用于制備式VII化合物的方法， 所述方法通過a)可選地將式II的苯酚 在有機溶劑中用式III和/或IV的化合物鏈烯基化 b)在有機溶劑中，使皆由步驟a得到的式I的化合物和可選地其一種或多種雙鍵異構(gòu)體閉環(huán)以形成式VII的化合物， 其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地是氫、羥基或直鏈的C1-6-烷基，R2是羥基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或鹵素，n是0-3的整數(shù)，并且其中，所述步驟a和b的其中至少之一在作為催化劑的銦鹽的存在下實施。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟a中的所述苯酚是式IIa的化合物 和/或步驟b中的所述式I的化合物是式Ia的化合物 其中，式Ia和IIa中的R1是氫、乙?；⒈；?、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、煙?；蜃貦磅；絀a中的n是0-3的整數(shù)。
6.用于制備以下化合物的酯的方法，所述化合物選自由具有至少一個羥基的芳族化合物和式VII化合物組成的組，其中，所述式VII化合物的X1、X2、X3和X4分別獨立地是氫、羥基或直鏈的C1-6-烷基，但取代基X1、X2、X3和X4中的至少之一是羥基， 所述方法通過將具有至少一個羥基的芳族化合物或式VII的化合物與?；噭┓磻?yīng)，其特征在于，所述反應(yīng)在作為催化劑的銦鹽的存在下實施。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述式VII的化合物是α-生育酚，所述α-生育酚與?；噭┓磻?yīng)以得到相應(yīng)的α-生育酚酯，所述酰化試劑選自由乙酸、丙酸、新戊酸、丁二酸、煙酸、棕櫚酸或苯甲酸、它們的酸酐或酰鹵組成的組。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所用的α-生育酚是根據(jù)權(quán)利要求5的方法的步驟b得到的產(chǎn)物。
9.如權(quán)利要求6、7和/或8所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在至少0.02bar的絕對壓力下實施。
10.如前述權(quán)利要求任何一項所述的方法，其特征在于，所述銦鹽是三氯化銦或三(三氟甲烷磺酸)銦。
11.如前述權(quán)利要求1-8和10中任何一項所述的方法，其特征在于，至少一個步驟在至少0.96bar的絕對壓力下實施。
12.如權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，所有步驟在至少0.96bar的絕對壓力下實施。
13.如權(quán)利要求1-5中一項或多項所述的方法，其特征在于，所述催化劑的用量基于式III或IV所表示的化合物為約0.1mol％-約2mol％。
14.如權(quán)利要求1-5中一項或多項和/或權(quán)利要求10、11、12或13中引用權(quán)利要求1-5的一項或多項所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在(鹵代)脂族烴或(鹵代)芳族烴中實施。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在以下溶劑中實施，所述溶劑選自由環(huán)己烷、己烷、庚烷、辛烷、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、二溴甲烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯和1，4-二氯苯組成的組。
16.如權(quán)利要求1-5和13和/或10中引用權(quán)利要求1-5的任何一項所述的方法，其特征在于，所述溶劑是兩相溶劑體系。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述兩相溶劑體系中的一相是碳酸乙二醇酯和碳酸丙二醇酯或其混合物，另一相是己烷、庚烷或辛烷。
18.如權(quán)利6-9中一項或多項和/或權(quán)利要求10、11或12中引用權(quán)利要求6-9的一項或多項所述的方法，其中，所述催化劑的用量基于α-生育酚為約0.0075mol％-約2mol％。
19.用于制備α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的烷酸酯，優(yōu)選地制備α-生育酚的烷酸酯，更優(yōu)選地制備乙酸α-生育酚酯的方法，其中，將根據(jù)權(quán)利要求4和/或5的方法得到的α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚分別與酰化試劑反應(yīng)。
20.用于制備α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚或它們烷酸酯的配方，優(yōu)選地制備α-生育酚或它烷酸酯的方法，所述方法分別使用根據(jù)前述權(quán)利要求的一項或多項的方法得到的α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚或它們的鏈烷酸，優(yōu)選地使用α-生育酚或它的烷酸酯。
21.銦鹽在有機溶劑中的具有至少一個羥基的芳族化合物的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)中作為催化劑的用途。
22.銦鹽在有機溶劑中的制備苯并二氫吡喃環(huán)化合物的閉環(huán)反應(yīng)中作為催化劑的用途。
23.銦鹽在根據(jù)權(quán)利要求1、4和6的方法中用作催化劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備鏈烯基化的具有至少一個羥基的芳族化合物和將上述所得化合物進行環(huán)閉合反應(yīng)得到苯并二氫吡喃衍生物，以及將上述苯并二氫吡喃衍生物和具有至少一個羥基的芳族化合物本身酰化的新方法。本發(fā)明具體涉及用于制備母育酚、生育酚和它們烷酸酯的方法，例如制備α－生育酚(TCP)和其烷酸酯(TCPA)，優(yōu)選的是制備乙酸α－生育酚酯(TCPAc)。本發(fā)明的方法的特征在于，所述方法的至少一步在作為催化劑的銦鹽的存在下實施。因而，本發(fā)明的目的在于，在有機溶劑中，在具有至少一個羥基的芳族化合物的Friedel－Crafts烷基化反應(yīng)中，和在將所得“開環(huán)”產(chǎn)物進行環(huán)閉合反應(yīng)以制備苯并二氫吡喃環(huán)化合物的反應(yīng)中，使用銦鹽作為催化劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在通過將母育酚、生育酚和具有至少一個羥基的芳族化合物分別與?；噭┓磻?yīng)制備母育酚烷酸酯、生育酚烷酸酯和具有至少一個羥基的芳族化合物的烷酸酯的方法中，可以使用銦鹽作為催化劑。合適的是銦(III)鹽是三氯化銦、三溴化銦或三碘化銦、三氟化銦(III)、二(三氟甲基磺酰胺)銦(III)和乙酸銦(III)。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述方法在至少0.96bar的壓力下實施，從而，?；磻?yīng)在至少0.02bar的壓力下實施。
文檔編號C07D311/00GK1890200SQ200480036211
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月5日
發(fā)明者維爾納·邦拉蒂, 嚴·福瑞徹, 托馬斯·內(nèi)切爾, 安吉拉·維爾德曼 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司