專利名稱：順式－2,4,5－三芳基－咪唑啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及至少一種選自式I的化合物的化合物或其藥用鹽， 其中X1，X2，X3和R在本申請中描述。該化合物能夠抑制MDM2蛋白與p-53-樣肽的相互作用并且具有抗增殖活性。
p53是在防止癌癥發(fā)展中起重要作用的腫瘤抑制蛋白。p53保護(hù)細(xì)胞的完整性并防止因誘導(dǎo)生長停滯或編程性細(xì)胞死亡導(dǎo)致的永久性損傷的細(xì)胞克隆增殖。在分子水平上，p53是可以活化一組涉及細(xì)胞周期和編程性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)的基因的轉(zhuǎn)錄因子。p53是有效的細(xì)胞周期抑制劑，它在細(xì)胞水平上受到MDM2緊密調(diào)節(jié)。MDM2和p53形成反饋控制環(huán)路。MDM2可以結(jié)合p53并抑制其反式激活p53-調(diào)節(jié)的基因的能力。此外，MDM2介導(dǎo)p53的遍在蛋白質(zhì)依賴性降解。p53可以激活MDM2基因的表達(dá)，由此提高M(jìn)DM2蛋白的細(xì)胞水平。這種反饋控制環(huán)路確保了MDM2和p53在正常增殖細(xì)胞中保持低水平。MDM2還是在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起重要作用的E2F的輔因子。
MDM2與p53(E2F)之比在許多癌癥中失調(diào)。例如，已經(jīng)證實(shí)在p16INK4/p19ARF基因座上通常發(fā)生的分子缺陷影響MDM2蛋白降解。抑制帶有野生型p53的腫瘤細(xì)胞中MDM2-p53相互作用應(yīng)導(dǎo)致p53累積、細(xì)胞周期抑制和/或編程性細(xì)胞死亡。因此，MDM2拮抗劑可以作為單一藥劑或與廣泛其它抗腫瘤療法聯(lián)用為癌癥療法提供新手段。已經(jīng)證實(shí)通過使用抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗體、反義寡核苷酸、肽類)證實(shí)了這種策略的可行性。MDM2還通過作為p53的保守結(jié)合區(qū)結(jié)合E2F并激活細(xì)胞周期蛋白A的E2F-依賴性轉(zhuǎn)錄，提示MDM2拮抗劑可能在p53突變細(xì)胞中具有作用。
Wells等J.Org.Chem.，1972，37，2158-2161報(bào)道了咪唑啉類的合成。Hunter等，Can.J.Chem.，1972，卷50，第669-77頁，報(bào)道了苦杏精和異苦杏精化合物的制備，先前已經(jīng)研究苦杏精和異苦杏精化合物的化學(xué)發(fā)光(McCapra等Photochem.and Photobiol.1965，4，1111-1121)。Zupanc等Bull.Soc.Chem.& Tech.(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80，報(bào)道了將三芳基咪唑啉類用作制備EDTA衍生物的原材料。Matsumoto的EP 363 061報(bào)道了用作免疫調(diào)節(jié)劑的咪唑啉衍生物。據(jù)顯示這些化合物具有低毒性。提示治療和/或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，erythemathodes，和風(fēng)濕熱。Choueiry等的WO 00/78725報(bào)道了制備取代的脒化合物的方法，并且顯示咪唑啉-型的化合物可以用于治療糖尿病或涉及受損的葡萄糖控制的相關(guān)疾病。
本發(fā)明提供至少一種選自式I的化合物的化合物，或其藥用鹽或藥用酯， 其中X1和X2是鹵素；X3是低級烷氧基；R選自由下列各項(xiàng)組成的組
和 其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，未取代的雜環(huán)和被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的雜環(huán)，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，NH-C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷氧基，氧代，雜環(huán)，和被羥基取代的低級烷基；R2選自氫，甲基和低級烷氧基；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，雜環(huán)，被R7取代的低級烷基，芳基，低級烷氧基，和低級烷基；R4選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷氧基，低級烷氧基，CH2-N-低級烷基，CH2-雜環(huán)，被氧代取代的CH2-雜環(huán)，芳基，NH-C(S)-N-低級烷基，NH-C(S)-N-芳基，NH-C(O)-R8，被C(O)R16取代的N-烷基，和三氟甲基；R5選自由下列各項(xiàng)組成的組氧代，雜芳基，被選自低級烷基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低級烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被選自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低級烷基；R6選自由下列各項(xiàng)組成的組被-N-低級烷基取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基，其中該雜環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基所取代低級烷基，被羥基低級烷基取代的低級烷基，其中所述羥基低級烷基被低級烷氧基所取代，和氧代；R7選自由下列各項(xiàng)組成的組氰基，羥基，低級烷氧基，雜芳基，雜環(huán)，被氧代取代的雜環(huán)，N-低級烷基；和被選自SO2NH2、低級烷氧基和羥基的取代基所取代的芳基；
R8選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，雜環(huán)，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低級烷基，CH2-R9和CH2-R10；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，C(O)-NH-低級烷氧基，C(O)-NH-芐氧基，被選自三氟甲基或羥基的取代基所取代的C(O)-雜環(huán)，和C(O)-NH-R11；R10選自雜環(huán)，和被一個(gè)或多個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代的雜環(huán)C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基，羥基，低級烷氧基和氧代；R11選自低級烷基，和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的低級烷基烷氧基，被低級烷基取代的雜芳基，氰基，和三氟甲基；R12選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，和被R17取代的雜環(huán)；R13選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，被一個(gè)或兩個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜芳基，雜環(huán)，被一個(gè)或多個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜環(huán)，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，
C(O)-N-低級烷基，氧代，和被-OC(O)CH3取代的低級烷基；R14選自由下列各項(xiàng)組成的組三氟甲基，低級烷基，被低級烷基取代的芳基，NH2，N-低級烷基，被選自低級烷氧基、氰基、氨基和三氟甲基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜芳基氨基，鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基，雜環(huán)和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基；R15選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低級烷基，SO2-低級烷基，C(O)-低級烷基，SO2-NH2，SO2-N-低級烷基，雜芳基，和雜環(huán)；R16選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，N-低級烷氧基，N-低級鏈烯基，N-芐氧基，被R18取代的N-低級烷基，雜環(huán)和被一個(gè)或兩個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)羥基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基和氧代；R17選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，羥基，氧代和被羥基取代的低級烷基；且R18選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，雜環(huán)和羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供至少一種選自式I的化合物的化合物或其藥用鹽或藥用酯， 其中X1和X2是鹵素；X3是低級烷氧基；R選自由下列各項(xiàng)組成的組 和 其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組
N-低級烷基，未取代的雜環(huán)和被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的雜環(huán)，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，NH-C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷氧基，氧代，雜環(huán)，和被羥基取代的低級烷基；R2選自氫和甲基；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，雜環(huán)，和CH2-R7；R4選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷氧基，低級烷氧基，CH2-N-低級烷基，CH2-雜環(huán)，被氧代取代的CH2-雜環(huán)，芳基，NH-C(S)-N-低級烷基，NH-C(S)-N-芳基和NH-C(O)-R8；R5選自由下列各項(xiàng)組成的組氧代，雜芳基，被選自低級烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低級烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被選自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低級烷基；R6選自由下列各項(xiàng)組成的組被-N-低級烷基取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基，和被雜環(huán)取代的低級烷基，其中該雜環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基所取代低級烷基，被羥基低級烷基取代的低級烷基，其中所述羥基低級烷基被低級烷氧基所取代，和氧代；R7選自由下列各項(xiàng)組成的組氰基，羥基，低級烷氧基，雜芳基，雜環(huán)，被氧代取代的雜環(huán)，N-低級烷基；和被選自SO2NH2、低級烷氧基和羥基的取代基所取代的芳基；R8選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，雜環(huán)，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低級烷基，CH2-R9和CH2-R10；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組
NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，C(O)-NH-低級烷氧基，C(O)-NH-芐氧基，被選自三氟甲基或羥基的取代基所取代的C(O)-雜環(huán)，和C(O)-NH-R11；R10選自雜環(huán)，和被一個(gè)或多個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)所取代的雜環(huán)C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基，羥基，低級烷氧基和氧代；R11選自低級烷基，和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的低級烷基烷氧基，被低級烷基取代的雜芳基，氰基，和三氟甲基；R12選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，和被R17取代的雜環(huán)；R13選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，被一個(gè)或兩個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜芳基，雜環(huán)，被一個(gè)或多個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜環(huán)，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，和氧代；R14選自由下列各項(xiàng)組成的組三氟甲基，低級烷基，被低級烷基取代的芳基，NH2，N-低級烷基，
被選自低級烷氧基和氰基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜芳基鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基，雜環(huán)和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基；R15選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低級烷基，SO2-低級烷基，C(O)-低級烷基，SO2-NH2，SO2-N-低級烷基，雜芳基，和雜環(huán)；R16選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，N-低級烷氧基，N-芐氧基，被R18取代的N-低級烷基，雜環(huán)和被一個(gè)或兩個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)羥基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基和氧代；R17選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，羥基，氧代和被羥基取代的低級烷基；且R18選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，雜環(huán)和羥基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，咪唑啉(imadazoline)環(huán)的兩個(gè)氫是彼此順式構(gòu)型的。該化合物可以是外消旋型的和可以是旋光的。該化合物可以是異構(gòu)體。
本發(fā)明提供順式-咪唑啉類，其為MDM2-p53相互作用的小分子抑制劑。在無細(xì)胞和基于細(xì)胞的測定中，顯示本發(fā)明的化合物抑制MDM2蛋白與p53-樣肽的相互作用，具有的效力約為p53衍生肽的100倍。在基于細(xì)胞的測定中，這些化合物顯示機(jī)理(mechanistic)活性。溫育帶有野生型p53的癌細(xì)胞導(dǎo)致p53蛋白的累積，p53-調(diào)節(jié)的p21基因的誘導(dǎo)，和細(xì)胞周期在G1和G2期的停滯，導(dǎo)致相對野生型p53細(xì)胞的有效的體外抗增殖活性。相比之下，在相當(dāng)?shù)幕衔餄舛认略诰哂型蛔冃蚿53的癌細(xì)胞中未觀察到這些活性。因此，MDM2拮抗劑活性很可能與其作用機(jī)制關(guān)聯(lián)。這些化合物可以是有效的和選擇性的抗癌劑。
本發(fā)明提供至少一種選自式I的化合物的化合物，或其藥用鹽或藥用酯， 其中X1和X2是鹵素；X3是低級烷氧基；R選自由下列各項(xiàng)組成的組 和 其中
R1選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，未取代的雜環(huán)和被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的雜環(huán)，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，NH-C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷氧基，氧代，雜環(huán)，和被羥基取代的低級烷基；R2選自氫，甲基和低級烷氧基；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，雜環(huán)，被R7取代的低級烷基，芳基，低級烷氧基，和低級烷基；R4選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷氧基，低級烷氧基，CH2-N-低級烷基，CH2-雜環(huán)，被氧代取代的CH2-雜環(huán)，芳基，NH-C(S)-N-低級烷基，NH-C(S)-N-芳基，NH-C(O)-R8，被C(O)R16取代的N-烷基，和三氟甲基；R5選自由下列各項(xiàng)組成的組氧代，雜芳基，被選自低級烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低級烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被選自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低級烷基；R6選自由下列各項(xiàng)組成的組被-N-低級烷基取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基，其中該雜環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基所取代低級烷基，被羥基低級烷基取代的低級烷基，其中所述羥基低級烷基被低級烷氧基所取代，和氧代；R7選自由下列各項(xiàng)組成的組氰基，羥基，低級烷氧基，雜芳基，雜環(huán)，被氧代取代的雜環(huán)，N-低級烷基；和被選自SO2NH2、低級烷氧基和羥基的取代基所取代的芳基；R8選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，雜環(huán)，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低級烷基，CH2-R9和
CH2-R10；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，C(O)-NH-低級烷氧基，C(O)-NH-芐氧基，被選自三氟甲基或羥基的取代基所取代的C(O)-雜環(huán)，和C(O)-NH-R11；R10選自雜環(huán)，和被一個(gè)或多個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代的雜環(huán)C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基，羥基，低級烷氧基和氧代；R11選自低級烷基，和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的低級烷基烷氧基，被低級烷基取代的雜芳基，氰基，和三氟甲基；R12選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，和被R17取代的雜環(huán)；R13選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，被一個(gè)或兩個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜芳基，雜環(huán)，被一個(gè)或多個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜環(huán)，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，氧代，和被-OC(O)CH3取代的低級烷基；R14選自由下列各項(xiàng)組成的組三氟甲基，低級烷基，
被低級烷基取代的芳基，NH2，N-低級烷基，被選自低級烷氧基、氰基、氨基和三氟甲基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜芳基氨基，鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基，雜環(huán)和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基；R15選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低級烷基，SO2-低級烷基，C(O)-低級烷基，SO2-NH2，SO2-N-低級烷基，雜芳基，雜環(huán)；R16選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，N-低級烷氧基，N-低級鏈烯基，N-芐氧基，被R18取代的N-低級烷基，雜環(huán)和被一個(gè)或兩個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)羥基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基和氧代；R17選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，
羥基，氧代和被羥基取代的低級烷基；且R18選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，雜環(huán)和羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供至少一種選自式I的化合物的化合物或其藥用鹽或藥用酯， 其中X1和X2是鹵素；X3是低級烷氧基；R選自由下列各項(xiàng)組成的組 和 其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，未取代的雜環(huán)和被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的雜環(huán)，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，NH-C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷氧基，氧代，雜環(huán)，和被羥基取代的低級烷基；
R2選自氫和甲基；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，雜環(huán)，和CH2-R7；R4選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷氧基，低級烷氧基，CH2-N-低級烷基，CH2-雜環(huán)，被氧代取代的CH2-雜環(huán)，芳基，NH-C(S)-N-低級烷基，NH-C(S)-N-芳基和NH-C(O)-R8；R5選自由下列各項(xiàng)組成的組氧代，雜芳基，被選自低級烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低級烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被選自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低級烷基；R6選自由下列各項(xiàng)組成的組被-N-低級烷基取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基，和被雜環(huán)取代的低級烷基，其中該雜環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基所取代低級烷基，被羥基低級烷基取代的低級烷基，其中所述羥基低級烷基被低級烷氧基所取代，和氧代；R7選自由下列各項(xiàng)組成的組氰基，羥基，低級烷氧基，雜芳基，雜環(huán)，被氧代取代的雜環(huán)，N-低級烷基；和被選自SO2NH2、低級烷氧基和羥基的取代基所取代的芳基；R8選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，雜環(huán)，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低級烷基，CH2-R9和CH2-R10；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，C(O)-NH-低級烷氧基，C(O)-NH-芐氧基，被選自三氟甲基或羥基的取代基所取代的C(O)-雜環(huán)，和C(O)-NH-R11；R10選自雜環(huán)，和被一個(gè)或多個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)所取代的雜環(huán)C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基，羥基，低級烷氧基和氧代；R11選自低級烷基，和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的低級烷基烷氧基，被低級烷基取代的雜芳基，氰基，和三氟甲基；R12選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，和被R17取代的雜環(huán)；R13選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，被一個(gè)或兩個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜芳基，雜環(huán)，被一個(gè)或多個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜環(huán)，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，和氧代；R14選自由下列各項(xiàng)組成的組三氟甲基，低級烷基，被低級烷基取代的芳基，NH2，N-低級烷基，被選自低級烷氧基和氰基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜芳基鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基，雜環(huán)和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基；R15選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低級烷基，SO2-低級烷基，C(O)-低級烷基，SO2-NH2，SO2-N-低級烷基，雜芳基，和雜環(huán)；R16選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，N-低級烷氧基，N-芐氧基，被R18取代的N-低級烷基，雜環(huán)和被一個(gè)或兩個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)羥基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基和氧代；R17選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，羥基，氧代和被羥基取代的低級烷基；且R18選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，雜環(huán)和羥基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，咪唑啉(imadazoline)環(huán)的兩個(gè)氫是彼此順式構(gòu)型的?；衔锟梢允峭庀偷暮涂梢允切獾摹；衔锟梢允钱悩?gòu)體。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X1和X2都是氯；X3是乙氧基或異丙氧基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，三氟甲基取代基與咪唑啉環(huán)是相對位的。三氟甲基取代基與咪唑啉環(huán)是相間位的。
R基團(tuán)優(yōu)選為C(O)-苯基-CH2-R1，C(O)-NR2R3，被R4取代的C(O)-哌啶，和被R5取代的C(O)-哌嗪，SO2-R6。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1和X2都是氯，X3是乙氧基或異丙氧基，三氟甲基與咪唑啉環(huán)是相對位的，R是被R4取代的C(O)-哌啶。
在還有的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X1和X2都是氯，X3是乙氧基或異丙氧基，三氟甲基與咪唑啉環(huán)是相對位的，R是被R5取代的C(O)-哌嗪。
在還有的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X1和X2都是氯，X3是乙氧基或異丙氧基，三氟甲基與咪唑啉環(huán)是相間位的，R是被R4取代的C(O)-哌啶。
在還有的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X1和X2都是氯，X3是乙氧基或異丙氧基，三氟甲基與咪唑啉環(huán)是相間位的，R是被R5取代的C(O)-哌嗪。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是被R15取代的低級烷基。
在還有的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，哌嗪被氧代基團(tuán)和被R15取代的低級烷基所取代。
在還有的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R15選自-SO2-甲基，羥基和低級烷氧基。
“烷氧基”表示-O-烷基。
“烷基”表示直鏈或支鏈飽和脂族烴?！宓图壨榛灞硎綜1-C6烷基并且包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔-丁基，2-丁基，戊基，己基等。通常，低級烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，更優(yōu)選C1-C3烷基。
″芳基″是指一價(jià)、單環(huán)或二環(huán)、芳族碳環(huán)烴基，優(yōu)選6-10元芳環(huán)體系。優(yōu)選的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
″環(huán)烷基″表示非芳族的、部分或完全飽和的含有3-8個(gè)原子的一價(jià)環(huán)烴基團(tuán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
″有效量″指的是有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀或延長所治療受試者存活的用量。
″鹵素″指的是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選溴或氯。
“雜原子”是指選自N，O和S的原子。
″雜芳基″是指含有可達(dá)兩個(gè)環(huán)的芳族雜環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的雜芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡啶，吡嗪基，噁唑基，thiaxolyl，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
″雜環(huán)″或″雜環(huán)基″是指飽和或部分不飽和的、3-8個(gè)環(huán)原子的非芳族環(huán)狀基團(tuán)，其中1-3個(gè)環(huán)原子是選自氮、氧、S(O)n(其中n是0-2的整數(shù))、或其組合的雜原子，其余環(huán)原子是C。優(yōu)選的雜環(huán)的實(shí)例有哌啶，哌嗪，吡咯烷，嗎啉，二氫吲哚，四氫吡喃基，硫代嗎啉代，硫雜己環(huán)，和五甲撐砜。
″IC50″指的是抑制50％的具體測定的活性所需的特定化合物的濃度。特別可以如下文所述測定IC50。
″低級烷基″單獨(dú)或與其它術(shù)語聯(lián)合，例如低級烷基-雜環(huán)，表示具有1-6個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴。典型的低級烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔-丁基，2-丁基，戊基，己基等。
″低級烷氧基″是指與氧原子連接的任何一種上述低級烷基。典型的低級烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙基氧基或丙氧基，丁氧基等。
″氧代″是指＝O。
“藥用酯”是指常規(guī)酯化的具有羧基的式I的化合物，該酯保留了式I化合物的生物學(xué)效力和性能并且在體內(nèi)(在生物體內(nèi))裂解為相應(yīng)的活性羧酸。
在Design of Prodrugs.Bundgaard H ed.(Elsevier，1985)中可以獲得關(guān)于酯類和酯類在傳遞藥物化合物中的應(yīng)用的信息。也可參見H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)，第108-109頁；Krogsgaard-Larsen，等，Textbook of Drug Design andDevelopment(2d Ed.1996)，第152-191頁。
″藥用鹽″指的是保持本發(fā)明化合物的生物有效性和性能且由合適的非毒性有機(jī)或無機(jī)酸或有機(jī)或無機(jī)堿形成的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括那些來源于無機(jī)酸和那些來源于有機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有機(jī)酸諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的實(shí)例包括那些來源于銨、鉀、鈉的鹽和季銨氫氧化物，諸如氫氧化四甲基銨。將藥物化合物(例如藥物)化學(xué)修飾成鹽是藥劑師為獲得化合物改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性而眾所周知的技術(shù)。例如，參見H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)，第196和1456-1457頁。
″藥用的″，諸如藥用載體、賦形劑等指的是藥學(xué)上可接受的且對給予特定化合物的受試者而言基本上是非毒性的。
“取代的”，如在取代的烷基中，是指取代可以發(fā)生在一個(gè)或多個(gè)位置，并且除非另外指明，每個(gè)取代位點(diǎn)的取代基獨(dú)立地選自特定的選項(xiàng)。
″治療有效量″指的是至少一種顯著抑制人腫瘤細(xì)胞，包括人腫瘤細(xì)胞系增殖和/或防止其分化的指定的化合物的用量。
作為例舉的本發(fā)明化合物有利地表現(xiàn)出約70ηM-約100μM的IC50值。
本發(fā)明的化合物用于治療或控制細(xì)胞增殖性疾病，特別是腫瘤疾病。這些化合物和含有這些化合物的制劑可以用于治療或控制實(shí)體瘤，諸如乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
本發(fā)明化合物的治療有效量指的是有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀或延長所治療受試者存活的用量。治療有效量的測定屬于本領(lǐng)域技術(shù)的范圍。
本發(fā)明化合物的治療有效量或劑量可以在寬范圍內(nèi)改變并且可以按照本領(lǐng)域公知的方式測定?？梢栽诿糠N特定情況中根據(jù)個(gè)體需要調(diào)整這劑量，包括所給予的具體化合物、給藥途徑、所治療的疾病和所治療的患者。一般來說，就對體重約為70Kg的成年人的口服或非腸道給藥而言，約10mg-約10,000mg，優(yōu)選約200mg-約1,000mg的日劑量應(yīng)是合適的，不過，當(dāng)指示時(shí)，可以超過上限?？梢詫⑷談┝孔鳛閱蝿┝炕蚍謩┝拷o藥，或就非腸道給藥而言，可以作為連續(xù)輸注給藥。
合成按照反應(yīng)路線I可以制備式I的化合物。
反應(yīng)路線I 根據(jù)Harrison，C.R.，等WO 9203421提供的方法制備芐腈，在乙醇中使用HCl氣體將芐腈轉(zhuǎn)化為芐亞胺酸乙酯2。在堿如三乙胺的存在下在40-100℃的乙醇中進(jìn)行亞胺酸酯(imidate)2與1，2-二胺3的縮合。
式3的中-1，2-二胺是已知的化合物并且按照文獻(xiàn)方法制備(參見Jennerwein，M.等Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40)。
如在反應(yīng)路線I中所示，式7的化合物可以由化合物4，通過在堿如三乙胺的存在下與苯甲酰氯5反應(yīng)，然后在溶劑如二甲基甲酰胺中與胺反應(yīng)來制備。
如在反應(yīng)路線I中所示，式8的化合物可以由化合物4，通過在堿如三乙胺的存在下與磺酰氯6反應(yīng)，然后在溶劑如二甲基甲酰胺中與胺反應(yīng)來制備。
在堿如三乙胺的存在下使用光氣可以將式4的化合物轉(zhuǎn)化為式9的化合物(反應(yīng)路線2)。然后通過9與適當(dāng)?shù)陌坊鶊F(tuán)(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物)反應(yīng)可以獲得化合物10，11或12。
反應(yīng)路線II 如果需要，化合物11和12中的R4和R5基團(tuán)可以進(jìn)一步如反應(yīng)路線3所示官能化。
反應(yīng)路線III 如反應(yīng)路線III所示，式9的化合物可以與適當(dāng)保護(hù)的哌嗪反應(yīng)，在去保護(hù)后提供式13的化合物。13的化合物然后與WX(例如X＝鹵化物，Ms，Ts，環(huán)氧化物，鏈烯烴，或酰基等)反應(yīng)以提供式14的化合物。
如反應(yīng)路線III所示，式9的化合物可以與適當(dāng)保護(hù)的哌啶反應(yīng)，在去保護(hù)后提供式15的化合物。15的化合物然后與WX(例如X＝鹵化物，或?；?反應(yīng)以提供式16的化合物。
如反應(yīng)路線III所示，從化合物9，通過與4-羥基乙基哌啶和三乙胺反應(yīng)，接著將羥基轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(LG)如甲苯甲磺酸酯，可以制備式17的化合物。通過用胺置換離去基團(tuán)可以由化合物17制備化合物18。
如果期望制備其中原材料不是商購的式11或12的化合物，可以采用本領(lǐng)域已知的許多合成方法。合成哌嗪-2-酮的一種代表性方法在實(shí)施例中提供。下列反應(yīng)路線舉例說明這些方法中的一些。
式21的化合物(W可以是如在R5中定義的任何適當(dāng)基團(tuán))可以通過使用常規(guī)方法用WX(X可以是任何適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如Cl，Br，I)將適當(dāng)保護(hù)的式19的化合物烷基化來制備(反應(yīng)路線IV)。通過堿如氫化鈉產(chǎn)生酰胺陰離子。反應(yīng)典型地在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
反應(yīng)路線IV 通過使用常規(guī)方法將適當(dāng)保護(hù)的式19的化合物與WX(X可以是任何適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如Cl，Br，I)，環(huán)氧化物，或鏈烯烴反應(yīng)可以制備式24的化合物(W可以是如在R5中定義的任何適當(dāng)基團(tuán))(反應(yīng)路線V)。
反應(yīng)路線V 下列實(shí)施例舉例說明了合成本發(fā)明化合物的優(yōu)選方法。結(jié)構(gòu)式緊接其后。關(guān)于結(jié)構(gòu)式，應(yīng)當(dāng)理解具有可供電子的氧和氮原子具有與其結(jié)合的氫，如化合物名稱所示。這些實(shí)施例和制備是例舉性的而不意欲是限制性的。應(yīng)當(dāng)理解，可以有屬于如后附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的其它實(shí)施方案。
在這些實(shí)施例中合成的化合物是外消旋的。目的化合物的對映體可以使用手性柱色譜法(例如ChiralPakAD，ChiralPakOD等)分離。在我們的體外測定中，一種對映體顯示比另一種更有效。
實(shí)施例14，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑 在30分鐘的期間內(nèi)在室溫下向2-硝基-4-三氟甲基-芐腈(71.7g，318.5mmol)在無水乙醇(400mL)中的溶液滴加乙醇鈉(238mL，637mmol，在乙醇中的21％溶液)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入水(1L)，攪拌混合物15分鐘。濾去固體，用水洗滌，真空爐(40℃)中干燥過夜以提供2-乙氧基-4-三氟甲基-芐腈(64g，93％產(chǎn)率)。
將2-乙氧基-4-三氟甲基-芐腈(64g)溶解在750mL無水乙醇中。將溶液冷卻至0℃并用氯化氫氣體飽和。然后用Teflon塞子密封反應(yīng)燒瓶，室溫下攪拌11天。每數(shù)天檢查反應(yīng)進(jìn)度，再次用氯化氫氣體飽和該溶液。將氮?dú)夤呐萃ㄟ^溶液以去除過量的氯化氫氣體。去除溶劑，在二乙基醚中研磨殘余物以提供2-乙氧基-4-三氟甲基-芐亞胺酸乙酯鹽酸鹽(59.5g，67％產(chǎn)率)，為白色固體。
將中(meso)-1，2-雙-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(50.16g，178.4mmol，按照J(rèn)ennerwein，M.等Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F(xiàn).；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的方法制備)，2-乙氧基-4-三氟甲基-芐亞胺酸乙酯鹽酸鹽(59g，178.4mmol)，和三乙胺(49.7mL，356.8mmol)在乙醇(700mL)中的溶液在回流下加熱4小時(shí)。去除溶劑，將殘余物吸收在乙酸乙酯(800mL)和碳酸鈉飽和溶液(300mL)中。分離各層，用乙酸乙酯(1×200mL)萃取產(chǎn)物。用鹽水(1×100mL)洗滌有機(jī)層，通過無水硫酸鎂干燥。然后濾去固體，真空濃縮濾液。通過快速柱色譜法(60硅膠)純化粗制品，用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脫，產(chǎn)生4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(64.47g，75％產(chǎn)率)，為黃色固體。
實(shí)施例2以類似于實(shí)施例1所述方式，獲得4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑 4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑 實(shí)施例34，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯 在30分鐘的期間內(nèi)向4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(46g，95.97mmol，實(shí)施例1)和三乙胺(66.9mL，479.9mmol)在冷卻至0℃的二氯甲烷(2L)中的溶液滴加光氣(124.3mL，239.9mmol，在甲苯中的～20％溶液)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。將氮?dú)夤呐萃ㄟ^反應(yīng)混合物以去除過量光氣。濃縮反應(yīng)混合物至干燥，真空干燥殘余物1小時(shí)以提供4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(51g，98％產(chǎn)率)灰白色固體。無需進(jìn)一步純化使用該產(chǎn)品。
實(shí)施例4以類似于實(shí)施例3所述方式，獲得4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯 4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯 實(shí)施例5將下列通用方法用于1-碳酰氯9(實(shí)施例3和4)與可商購的胺的反應(yīng)。
將1-碳酰氯9(1當(dāng)量，按照實(shí)施例3所述方法制備)的二氯甲烷溶液加入胺(1-2當(dāng)量)和三乙胺的二氯甲烷溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)萃取物，通過無水硫酸鈉干燥。濾去固體，真空濃縮濾液。通過快速柱色譜法純化粗殘余物獲得所需脲產(chǎn)物。
實(shí)施例6[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮
將1-BOC-哌嗪(0.617mmol)和二異丙基乙基胺(0.679mmol)在0.5mL二氯甲烷中的溶液加入4mL小瓶中。將丙烷-2-磺酰氯(0.679mmol)加入該小瓶，室溫振蕩反應(yīng)混合物過夜。當(dāng)反應(yīng)完成后，用1.5mL二氯甲烷稀釋并用1mL 1N氯化氫溶液，接著1mL 10％碳酸鉀溶液萃取。有機(jī)層真空濃縮。將殘余物溶解在0.5mL四氫呋喃和4M氯化氫在二噁烷(0.5mL)中的溶液中。室溫振蕩溶液過夜，然后真空濃縮以獲得1-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪。
將1-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪(0.0286mmol)溶解在0.25mL二氯甲烷中，加入4mL小瓶中的4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(0.024mmol，，實(shí)施例3)和二異丙基乙基胺(0.072mmol)在0.25mL二氯甲烷中的溶液。將小瓶加蓋并室溫振蕩過夜。用1mL二氯甲烷和1mL水稀釋反應(yīng)混合物。攪拌小瓶并離心。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至4mL小瓶中并真空濃縮，以提供[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS(M+H)+＝697.4。
實(shí)施例7A1-芐基-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽
在0℃下將氫化鈉(80mg，2.0mmol，在礦物油中60％)加入4-叔-丁氧羰基-哌嗪-2-酮(200mg，1.0mmol)在二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液。將反應(yīng)在0℃下攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入芐基溴(300μL，2.5mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。用稀碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，通過無水硫酸鈉干燥。通過硅膠色譜純化粗殘余物，使用己烷中的30％乙酸乙酯，獲得4-叔丁氧羰基-2-芐基-哌嗪-2-酮(174mg，60％產(chǎn)率)。
將鹽酸(0.25mL，1.00mmol，在1，4-二噁烷中4M)加入4-叔丁氧羰基-2-芐基-哌嗪-2-酮(174mg，0.60mmol)在1，4-二噁烷(1.0mL)中的溶液。攪拌混合物過夜。濃縮反應(yīng)以提供2-芐基-哌嗪-2-酮鹽酸鹽，為灰白色固體(130mg，97％產(chǎn)率)。
使用實(shí)施例5所述方法，用2-芐基-哌嗪-2-酮鹽酸鹽萃取4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實(shí)施例3)，獲得4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-羰基]-1-芐基-哌嗪-2-酮。然后將其溶解在稀鹽酸(0.5N，1mL)中并凍干以獲得4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-羰基]-1-芐基-哌嗪-2-酮鹽酸鹽，為灰白色粉末(65mg；89％產(chǎn)率)。LR-MS(APCI)695.6[(M+H)+]。
實(shí)施例7B[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(嗎啉-4-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮
將甲基化的磺?；溥?3.14g，8.04mmol)的三氟甲磺酸鹽溶解在乙腈中。立即加入1-Boc-哌嗪(1.0g，5.37mmol)和二異丙基乙基胺(1eq.)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。干燥有機(jī)層，過濾，真空濃縮以提供粘性油(2.6g)。通過快速色譜法純化該油以獲得4-(2-甲基-咪唑-1-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g，79％產(chǎn)率)。LR-MS331[(M+H)+]。
將4-(2-甲基-咪唑-1-磺?；?-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g，4.24mmol)在二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷卻，通過吸管加入三氟甲磺酸甲酯(0.56mL，4.9mmol)。在冰溫度下攪拌3小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑以提供4-(2-甲基-咪唑-1-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯三氟甲磺酸鹽，為黃色固體。
將所述三氟甲磺酸鹽(60mg，0.12mmol)，嗎啉(31.7mg，0.36mmol)和63μL二異丙基乙基胺(0.36mmol)在0.25mL乙腈中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)用1mL二氯甲烷和0.5mL 1.0M鹽酸稀釋。將有機(jī)相過濾通過小硅膠墊，蒸發(fā)溶劑以獲得4-(嗎啉-4-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(39mg，95％)。LR-MS336[(M+H)+]。
將4-(嗎啉-4-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(39mg)溶解在4mL二噁烷中，加入4mL二噁烷中的4.0M鹽酸。在環(huán)境溫度下靜置過夜后，去除溶劑以提供4-(哌嗪-1-磺?；?-嗎啉鹽酸鹽，為白色固體。
將4-(哌嗪-1-磺?；?-嗎啉鹽酸鹽(0.042mmol)懸浮在二氯甲烷中，加入400μL二異丙基乙基胺。將混合物加入4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(10mg，0.019mmol，實(shí)施例3)，使得反應(yīng)混合物靜置過夜。用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。蒸發(fā)有機(jī)層，使用乙酸乙酯和己烷，通過快速色譜法純化殘余物，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(嗎啉-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(9.0mg)。LR-MS740.2[(M+H)+]。
實(shí)施例8A3-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈鹽酸鹽 將光氣(3.8mL，7.22mmol，在甲苯中1.9M)滴加到冷卻的(0℃)三乙胺(1.3mL，9.62mmol)和4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(1.15g，2.41mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。在高真空下保持殘余物30分鐘并溶解在二氯甲烷(20mL)中。將溶液滴加到冷卻的(0℃)4-叔丁氧羰基哌嗪(0.90g，4.81mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液。在1小時(shí)后，用碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)萃取物，通過無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑和在硅膠上使用己烷中的50％乙酸乙酯色譜分離殘余物，產(chǎn)生[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]-甲酮，為黃色泡沫(1.30g，78％)。
將鹽酸(10mL，40mmol，在1，4-二噁烷中4M)加入冷卻的(0℃)[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]-甲酮在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液。室溫下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(哌嗪-1-基)-甲酮鹽酸鹽，為灰白色固體(1.10g，98％產(chǎn)率)。
將2-溴丙腈(10μL，0.120mmol)加入[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽和二異丙基乙基胺(42μL，0.240mmol)在二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。蒸發(fā)溶劑和通過在硅膠上使用在二氯甲烷中的1-2％甲醇的快速色譜法純化粗制殘余物，獲得3-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈，將其溶解在稀鹽酸(0.5N，1mL)中并凍干，提供3-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈鹽酸鹽，為灰白色粉末(20mg，39％產(chǎn)率)。LR-MS(APCI)644.4[(M+H)+]。
實(shí)施例8B2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-乙酰胺 在密封的40mL小瓶中將氯乙酰氯(8.85mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液冷卻至約-40℃。以逐份方式經(jīng)注射器通過可刺穿隔膜向攪拌溶液中加入甲胺(18.6mmol，在四氫呋喃中9.3mL，2M)。反應(yīng)在降低的溫度下攪拌1小時(shí)。然后用1N鹽酸使得溶液變酸，然后用10mL二氯甲烷稀釋。攪拌小瓶并離心。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至40mL小瓶，真空濃縮以獲得2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺。
將二甲基甲酰胺(0.25mL)中的2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.0194mmol)移液至4mL小瓶中，該小瓶含有4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(0.0169mmol，實(shí)施例1)和二異丙基乙基胺(0.0194mmol)在0.25mL二甲基甲酰胺中的溶液。將小瓶加蓋，加熱至65℃2天。用1.5mL二氯甲烷和0.5mL水稀釋反應(yīng)。攪動(dòng)小瓶并離心。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至4mL小瓶并真空濃縮以提供2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-乙酰胺。LR-MS663[(M+H)+]。
實(shí)施例91-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮 將[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(372mg，0.63mmol，實(shí)施例8A)和二異丙基乙基胺(230μL，1.32mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中并冷卻至冰溫度。滴加二氯甲烷(1mL)中的氯乙酰氯(100μL，1.26mmol)，將該混合物在冰溫度下攪拌30分鐘。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)并用水洗滌。通過無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。濾去固體，濃縮濾液。使用乙酸乙酯和己烷通過快速色譜法純化粗制物質(zhì)，產(chǎn)生1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氯-乙酮(193mg，0.29mmol)。
向1-{4-(4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氯-乙酮(9.65mg)和二異丙基乙基胺(5μL)的溶液加入二甲基胺(50μL，在四氫呋喃中的2.0M溶液)。將反應(yīng)混合物加蓋并在60℃加熱過夜。將其用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。濃縮有機(jī)層至干燥以獲得1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮(9.17mg，92％產(chǎn)率)。LR-MS677.3[(M+H)+]。
實(shí)施例10
4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-硫代羥酸甲酰胺 將[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(279mg，0.47mmol，實(shí)施例8A)溶解在二氯甲烷(3mL)中并加入異硫氰酸甲酯(64μL)。在攪拌3小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物至干燥。通過快速色譜法(硅膠)純化粗制殘余物，用乙酸乙酯和己烷洗脫，產(chǎn)生4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-硫代羥酸甲酰胺(195mg)。LR-MS664.4[(M+H)+]。
實(shí)施例114-{4-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮 將[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(50mg，0.085mmol，實(shí)施例8A)溶解在二氯甲烷(1mL)中，在冰浴中冷卻。加入光氣(250μL，在甲苯中20％溶液)，攪拌混合物30分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物吸取在二氯甲烷中。用2-哌嗪酮(8.5mg)和二異丙基乙基胺(15μL)處理三分之一的該溶液(0.028mmol)。將混合物超聲以促進(jìn)溶解胺，使得在環(huán)境溫度下靜置過夜。用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。分離有機(jī)部分并蒸發(fā)，以獲得粗制脲。通過使用乙酸乙酯和己烷的快速色譜法(硅膠)純化粗制脲，獲得4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮(9.0mg)。LR-MS718.4[(M+H)+]。
實(shí)施例12[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽 將甲基乙烯砜(11μL，0.125mmol)加入[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[哌嗪-1-基]-甲酮(40mg，0.064mmol，實(shí)施例8A)，和二異丙基乙基胺(35μL，0.205mmol)在無水二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物。攪拌反應(yīng)過夜。蒸發(fā)溶劑，使用二氯甲烷中的0-5％甲醇在硅膠上快速色譜分離殘余物，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-(甲基砜)乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，將其溶解在稀鹽酸(0.5N，1mL)中并凍干，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-(甲基砜)乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽，為灰白色粉末(28mg，80％)。LR-MS(APCI)697.7[(M+H)+]。
實(shí)施例13A4-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基甲基}-哌嗪-2-酮鹽酸鹽
將光氣(1.8mL，3.6mmol，在甲苯中1.9M)滴加到冷卻的(0℃)三乙胺(0.57mL，4.0mmol)和4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(550mg，1.2mmol，實(shí)施例1)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中。在0℃攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。減壓下去除溶劑。將殘余物保持在高真空中30分鐘，溶解在二氯甲烷(5.0mL)中。加入三乙胺(0.170，1.2mmol)和4-(羥基甲基)哌啶(0.50g，4.4mmol)。在1小時(shí)后，用碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，通過無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，在硅膠上使用二氯甲烷中的1-4％甲醇快速色譜分離殘余物，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-羥基甲基-哌啶-1-基]-甲酮(560mg，79％)。
向冷卻的(0℃)[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-羥基甲基-哌啶-1-基]-甲酮(60mg，0.096mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入四溴化碳(70mg，0.210mmol)，接著加入三苯膦(55mg，0.21mmol)。環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)萃取物，無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，使用在二氯甲烷中的1-5％甲醇在硅膠上色譜分離殘余物，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-溴甲基-哌啶-1-基]-甲酮(50mg，76％)。
將哌嗪-2-酮(21mg，0.21mmol)加入[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-溴甲基-哌啶-1-基]-甲酮(48mg，0.07mmol)在無水二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液。將混合物在70℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并在二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液之間分配。用二氯甲烷萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷中的1-5％甲醇在硅膠上色譜分離殘余物，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(哌嗪-2-酮-4-基-甲基)-哌啶-1-基]-甲酮，將其溶解在稀鹽酸(0.5N，1mL)中并凍干，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(哌嗪-2-酮-4-基-甲基)-哌啶-1-基]-甲酮鹽酸鹽，為灰白色粉末(23mg，45％)。LR-MS(APCI)702.4[(M+H)+]。
實(shí)施例13B[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽 將1，1，1-三氟-2，3-環(huán)氧丙烷(9μL，0.10mmol)加入[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[哌嗪-1-基]-甲酮(30mg，0.048mmol)和三乙胺(20μL，0.144mmol)在無水甲醇(1.0mL)中的混合物中。攪拌反應(yīng)過夜。蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷中的0-5％甲醇在硅膠上色譜分離殘余物，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-2-三氟甲基乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，將其溶解在稀鹽酸(0.5N，1mL)中并凍干，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-2-三氟甲基乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽，為灰白色粉末(38mg，84％)。LR-MS(APCI)703.5[(M+H)+]。
實(shí)施例14[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-甲酮鹽酸鹽
將4-氯甲基芐酰氯(140mg，0.74mmol)加入冷卻的三乙胺(0.20mL，1.44mmol)和4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(300mg，0.61mmol)的溶液。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)，用水和鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，使用在己烷中的10-25％乙酸乙酯在硅膠上快速色譜分離殘余物，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-氯甲基-苯基)-甲酮(330mg，84％)。
將4-(2-羥基乙基)-哌嗪(10μL，0.08mmol)加入[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-氯甲基-苯基)-甲酮(20mg，0.03mmol)和二異丙基乙基胺(7μL，0.04mmol)在無水二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液。80℃攪拌混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷中的1-5％甲醇在硅膠上色譜分離殘余物，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-{(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)甲基}苯基]甲酮，將其溶解在稀鹽酸(0.5N，1mL)中并凍干，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-{(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)甲基}苯基]甲酮鹽酸鹽，為灰白色粉末(21mg，98％)。LR-MS(APCI)726.1[(M+H)+]。
實(shí)施例154-{2-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-磺酰基]-乙基}-嗎啉鹽酸鹽
將2-氯乙基磺酰氯(0.26mL，2.5mmol)加入冷卻的(0℃)三乙胺(0.24mL，1.67mmol)和4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(400mg，0834mmol，實(shí)施例1)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，用飽和氯化銨水溶液猝滅。用二氯甲烷萃取水相。用水、鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用無水硫酸鈉干燥。減壓下去除溶劑，使用在己烷中的10-50％乙酸乙酯在硅膠上快速色譜分離殘余物，獲得[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[乙烯基]砜(220mg，46％)。
將嗎啉(19μL，0.22mmol)加入[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[乙烯基]砜(40mg，0.07mmol)在苯(2.0mL)中的溶液。50℃攪拌混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，使用在己烷中的50-80％乙酸乙酯在硅膠上快速色譜分離殘余物，獲得4-{2-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-磺酰基]-乙基}-嗎啉鹽酸鹽，為灰白色粉末(25mg)。LR-MS656.2[(M+H)+]。
實(shí)施例16 以類似于實(shí)施例5所述方式制備1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯。LR-MS648.3[(M+H)+]。
實(shí)施例17 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺。LR-MS575.2[(M+H)+]。
實(shí)施例18 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(1，4-二噁-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-甲酮。LR-MS648.3[(M+H)+]。
實(shí)施例19
以類似于實(shí)施例5所述方式制備1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯。LR-MS662.3[(M+H)+]。
實(shí)施例20 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-甲基-酰胺。LR-MS622.2[(M+H)+]。
實(shí)施例21 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(3-羥基-丙基)-酰胺。LR-MS580.2[(M+H)+]。
實(shí)施例22
以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺。LR-MS633.3[(M+H)+]。
實(shí)施例23 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。LR-MS627.2[(M+H)+]。
實(shí)施例24
以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺。LR-MS602.2[(M+H)+]。
實(shí)施例25 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺。LR-MS613.2[(M+H)+]。
實(shí)施例26 以類似于實(shí)施例5所述方式制備1-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。LR-MS722.3[(M+H)+]。
實(shí)施例27
以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺。LR-MS619.3[(M+H)+]。
實(shí)施例28 以類似于實(shí)施例5所述方式制備1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯。LR-MS662.3[(M+H)+]。
實(shí)施例29 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS669.3[(M+H)+]。
實(shí)施例30 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺。LR-MS642.2[(M+H)+]。
實(shí)施例31 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺。LR-MS566.2[(M+H)+]。
實(shí)施例32
以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺。LR-MS580.2[(M+H)+]。
實(shí)施例33 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺。LR-MS594.2[(M+H)+]。
實(shí)施例34 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺。LR-MS633.3[(M+H)+]。
實(shí)施例35
以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺。LR-MS589.2[(M+H)+]。
實(shí)施例36 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲基-吡啶-2-基-酰胺。LR-MS613.47[(M+H)+]。
實(shí)施例37 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺。LR-MS633.3[(M+H)+]。
實(shí)施例38 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸呋喃-2-基甲基-甲基-酰胺。LR-MS616.3[(M+H)+]。
實(shí)施例39 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-羥基-芐基)-甲基-酰胺。LR-MS642.3[(M+H)+]。
實(shí)施例40
以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸4-氨磺?；?芐基酰胺。LR-MS691.2[(M+H)+]。
實(shí)施例41 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲氧基-甲基-酰胺。LR-MS566.2[(M+H)+]。
實(shí)施例42 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺。LR-MS630.3[(M+H)+]。
實(shí)施例43 以類似于實(shí)施例5所述方式制備1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯。LR-MS634.2[(M+H)+]。
實(shí)施例44 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS702.5[(M+H)+]。
實(shí)施例45
以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS684.5(M+)。
實(shí)施例46 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS667.8[(M+H)+]。
實(shí)施例47 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS752.9[(M+H)+]。
實(shí)施例48
以類似于實(shí)施例5所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮。LR-MS715.9[(M+H)+]。
實(shí)施例49 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS704[(M+H)+]。
實(shí)施例50 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS716[(M+H)+]。
實(shí)施例51
以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-酰胺。LR-MS633.9[(M+H)+]。
實(shí)施例52 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-二丙基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS732[(M+H)+]。
實(shí)施例53 以類似于實(shí)施例5所述方式制備6-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-煙腈(nicotinonitrile)。LR-MS692.9[(M+H)+]。
實(shí)施例54 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS675.9[(M+H)+]。
實(shí)施例55 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS682.4[(M+H)+]。
實(shí)施例56
以類似于實(shí)施例5所述方式制備{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯。LR-MS676.9[(M+H)+]。
實(shí)施例57 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS662.9[(M+H)+]。
實(shí)施例58 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-二異丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS718[(M+H)+]。
實(shí)施例59
以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS661.9[(M+H)+]。
實(shí)施例60 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS688.9[(M+H)+]。
實(shí)施例61 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-二丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS718[(M+H)+]。
實(shí)施例62 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(3-二乙基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS704[(M+H)+]。
實(shí)施例63 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS688[(M+H)+]。
實(shí)施例64
以類似于實(shí)施例5所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。LR-MS676.3[(M+H)+]。
實(shí)施例65 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS648.9[(M+H)+]。
實(shí)施例66 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS690[(M+H)+]。
實(shí)施例67
以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS735.9[(M+H)+]。
實(shí)施例68 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS662.9[(M+H)+]。
實(shí)施例69 以類似于實(shí)施例5所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮。LR-MS701.9[(M+H)+]。
實(shí)施例70 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS702[(M+H)+]。
實(shí)施例71 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(四氫呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS675[(M+H)+]。
實(shí)施例72
以類似于實(shí)施例5所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-煙腈(nicotinonitrile)。LR-MS692.9[(M+H)+]。
實(shí)施例73 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮。LR-MS665.9[(M+H)+]。
實(shí)施例74 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS702.5[(M+H)+]。
實(shí)施例75
以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸甲酰胺。LR-MS535.8[(M+H)+]。
實(shí)施例76 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺。LR-MS579.9[(M+H)+]。
實(shí)施例77 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(2，3，5，6-四氫[1，2′]聯(lián)吡嗪基-4-基)-甲酮。LR-MS669.4[(M+H)+]。
實(shí)施例78
以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸甲氧基-酰胺。LR-MS551.8[(M+H)+]。
實(shí)施例79 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸乙氧基-酰胺。LR-MS565.9[(M+H)+]。
實(shí)施例80 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羧酸(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺。LR-MS657.9[(M+H)+]。
實(shí)施例81
以類似于實(shí)施例5所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮。LR-MS718.4[(M+H)+]。
實(shí)施例82 以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS727[(M+H)+]。
實(shí)施例83 以類似于實(shí)施例5所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮鹽酸鹽。LR-MS663.4[(M+H)+]。
實(shí)施例84
以類似于實(shí)施例5所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS685.3[(M+H)+]。
實(shí)施例85 以類似于實(shí)施例5所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺。LR-MS638.3[(M+H)+]。
實(shí)施例86 以類似于實(shí)施例6所述方式制備4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(4-丙基-苯磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS773.5[(M+H)+]。
實(shí)施例87 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS701.4[(M+H)+]。
實(shí)施例88 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS713.4[(M+H)+]實(shí)施例89 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS783.50[(M+H)+]。
實(shí)施例90 以類似于實(shí)施例6所述方式制備乙酸2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯。LR-MS719.5[(M+H)+]。
實(shí)施例91 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS685.4[(M+H)+]。
實(shí)施例92 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(吡啶-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS696.4[(M+H)+]。
實(shí)施例93 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(噻吩-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS701.4[(M+H)+]。
實(shí)施例94 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(噻吩-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS737.4[(M+H)+]。
實(shí)施例95 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS717.4[(M+H)+]
實(shí)施例96 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS766.4[(M+H)+]。
實(shí)施例97 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS714.5[(M+H)+]。
實(shí)施例98 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-3-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS737.3[(M+H)+]。
實(shí)施例99 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS769.3(M+)。
實(shí)施例100 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，5-二甲基-呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS713.5[(M+H)+]。
實(shí)施例101
以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS749.4[(M+H)+]。
實(shí)施例102 以類似于實(shí)施例6所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮。LR-MS663.4[(M+H)+]。
實(shí)施例103 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，5-二氯-噻吩-3-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS805.3(M+)。
實(shí)施例104
以類似于實(shí)施例6所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-噻吩-2-基-乙酮。LR-MS715.4[(M+H)+]。
實(shí)施例105 以類似于實(shí)施例6所述方式制備1-(4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS744.5[(M+H)+]。
實(shí)施例106 以類似于實(shí)施例6所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺。LR-MS698.4[(M+H)+]。
實(shí)施例107
以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(丁-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS711.4[(M+H)+]。
實(shí)施例108 以類似于實(shí)施例6所述方式制備3-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯。LR-MS795.4[(M+H)+]。
實(shí)施例109 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS771.3[(M+H)+]。
實(shí)施例110
以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-三氟甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS723.4[(M+H)+]。
實(shí)施例111 以類似于實(shí)施例6所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS750.4[(M+H)+]。
實(shí)施例112 以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-2-酮。LR-MS663.2[(M+H)+]。
實(shí)施例113 以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-2-酮鹽酸鹽。LR-MS718.4[(M+H)+]。
實(shí)施例114 以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸酰胺。LR-MS670.3[(M+H)+]。
實(shí)施例115
以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸甲酰胺。LR-MS684.2[(M+H)+]。
實(shí)施例116 以類似于實(shí)施例7所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS724.3[(M+H)+]。
實(shí)施例117 以類似于實(shí)施例7所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS738.3[(M+H)+]。
實(shí)施例118
以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸異丁基-酰胺。LR-MS726.3[(M+H)+]。
實(shí)施例119 以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺。LR-MS728.2[(M+H)+]。
實(shí)施例120 以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺。LR-MS786.3[(M+H)+]。
實(shí)施例121 以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(四氫呋喃-2-基甲基)-酰胺。LR-MS754.3[(M+H)+]。
實(shí)施例122 以類似于實(shí)施例7所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(3-羥基-哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS754.3[(M+H)+]。
實(shí)施例123 以類似于實(shí)施例7所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-哌嗪-1-基}-甲酮。LR-MS783.3[(M+H)+]。
實(shí)施例124 以類似于實(shí)施例7所述方式制備1-(4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮。LR-MS781.3[(M+H)+]。
實(shí)施例125 以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺?；鶀-哌嗪-2-酮。LR-MS753.2[(M+H)+]。
實(shí)施例126
以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺。LR-MS741.2[(M+H)+]。
實(shí)施例127 以類似于實(shí)施例7所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS807.3[(M+H)+]。
實(shí)施例128 以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺。LR-MS752.2[(M+H)+]。
實(shí)施例129 以類似于實(shí)施例7所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺。LR-MS737.3[(M+H)+]。
實(shí)施例130 以類似于實(shí)施例8所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS687.5[(M+H)+]。
實(shí)施例131
以類似于實(shí)施例8所述方式制備{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙腈鹽酸鹽。LR-MS630.2[(M+H)+]。
實(shí)施例132 以類似于實(shí)施例8所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS649.5[(M+H)+]。
實(shí)施例133 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺。LR-MS720.5[(M+H)+]。
實(shí)施例134
以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS706.4[(M+H)+]。
實(shí)施例135 以類似于實(shí)施例8所述方式制備N-芐氧基-2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。LR-MS754.5[(M+H)+]。
實(shí)施例136 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-乙酰胺。LR-MS678.4[(M+H)+]。
實(shí)施例137 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙氧基-乙酰胺。LR-MS692.4[(M+H)+]。
實(shí)施例138 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。LR-MS742.5[(M+H)+]。
實(shí)施例139
以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS784.5[(M+H)+]。
實(shí)施例140 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-丙基-乙酰胺。LR-MS690.5[(M+H)+]。
實(shí)施例141 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS704.5[(M+H)+]。
實(shí)施例142 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS692.5[(M+H)+]。
實(shí)施例143 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS715.5[(M+H)+]。
實(shí)施例144
以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-氰基甲基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS701.5[(M+H)+]。
實(shí)施例145 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS732.5[(M+H)+]。
實(shí)施例146 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基乙酰胺。LR-MS706.5[(M+H)+]。
實(shí)施例147 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丁基-乙酰胺。LR-MS704.5[(M+H)+]。
實(shí)施例148 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS764.5[(M+H)+]。
實(shí)施例149
以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-硫代嗎啉-4-基-乙酮。LR-MS734.5[(M+H)+]。
實(shí)施例150 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS742.5[(M+H)+]。
實(shí)施例151 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS748.4[(M+H)+]。
實(shí)施例152
以類似于實(shí)施例8所述方式制備1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。LR-MS759.5[(M+H)+]。
實(shí)施例153 以類似于實(shí)施例8所述方式制備1-({4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙?；?-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺。LR-MS815.6[(M+H)+]。
實(shí)施例154 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-環(huán)丙基-乙酰胺。LR-MS688.4[(M+H)+]。
實(shí)施例155 以類似于實(shí)施例8所述方式制備4-({4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮。LR-MS731.5[(M+H)+]。
實(shí)施例156 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺。LR-MS730.5[(M+H)+]。
實(shí)施例157
以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。LR-MS648.4[(M+H)+]。
實(shí)施例158 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二乙基-乙酰胺。LR-MS704.5[(M+H)+]。
實(shí)施例159 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺。LR-MS702.5[(M+H)+]。
實(shí)施例160 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-羥基甲基-3-甲基-丁基)-乙酰胺。LR-MS748.5[(M+H)+]。
實(shí)施例161 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]乙酮。LR-MS760.50[(M+H)+]。
實(shí)施例162
以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS746.50[(M+H)+]。
實(shí)施例163 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(1，4-二噁-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酮。LR-MS774.50[(M+H)+]。
實(shí)施例164 以類似于實(shí)施例8所述方式制備1-({4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙?；?-哌啶-3-羧酸酰胺。LR-MS760[(M+H)+]。
實(shí)施例165
以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。LR-MS732.5[(M+H)+]。
實(shí)施例166 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-羥基-丙基)-乙酰胺。LR-MS706.30[(M+H)+]。
實(shí)施例167 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲基-乙酰胺。LR-MS676.5[(M+H)+]。
實(shí)施例168 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)乙酰胺。LR-MS734.5[(M+H)+]。
實(shí)施例169 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS720.5[(M+H)+]。
實(shí)施例170 以類似于實(shí)施例8所述方式制備N-芐氧基-2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺。LR-MS768.5[(M+H)+]。
實(shí)施例171 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲氧基-乙酰胺。LR-MS692.4[(M+H)+]。
實(shí)施例172 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。LR-MS756.5[(M+H)+]。
實(shí)施例173 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-1-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS798.5[(M+H)+]。
實(shí)施例174 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-丙基-乙酰胺。LR-MS704.5[(M+H)+]。
實(shí)施例175 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS706.4[(M+H)+]。
實(shí)施例176 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS729.5[(M+H)+]。
實(shí)施例177 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-氰基甲基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS715.5[(M+H)+]。
實(shí)施例178 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-1-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS746.5[(M+H)+]。
實(shí)施例179
以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS720.4[(M+H)+]。
實(shí)施例180 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-異丁基-乙酰胺。LR-MS718.5[(M+H)+]。
實(shí)施例181 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺。LR-MS662.4[(M+H)+]。
實(shí)施例182
以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺。LR-MS744.5[(M+H)+]。
實(shí)施例183 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺。LR-MS716.5[(M+H)+]。
實(shí)施例184 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(1-羥基甲基-3-甲基-丁基)-乙酰胺。LR-MS762.6[(M+H)+]。
實(shí)施例185 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙磺酰二甲胺(ethanesulfonic acid dimethylamide)鹽酸鹽。LR-MS726.2[(M+H)+]。
實(shí)施例186 以類似于實(shí)施例8所述方式制備2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙磺酰胺鹽酸鹽。LR-MS698.1((M+H)+]。
實(shí)施例187
以類似于實(shí)施例9所述方式制備2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺。LR-MS773.4[(M+H)+]。
實(shí)施例188 以類似于實(shí)施例9所述方式制備N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙酰胺。LR-MS745.4[(M+H)+]。
實(shí)施例189 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-({1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲?；鶀-甲基)-哌啶-4-羧酸酰胺。LR-MS773.4[(M+H)+]。
實(shí)施例190
以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-({1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲?；鶀-甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺。LR-MS773.4[(M+H)+]。
實(shí)施例191 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-({1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺。LR-MS829.5[(M+H)+]。
實(shí)施例192 以類似于實(shí)施例9所述方式制備N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙酰胺。LR-MS746.4[(M+H)+]。
實(shí)施例193 以類似于實(shí)施例9所述方式制備N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺。LR-MS760.7[(M+H)+]。
實(shí)施例194 以類似于實(shí)施例9所述方式制備N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]乙酰胺。LR-MS750.4[(M+H)+]。
實(shí)施例195
以類似于實(shí)施例9所述方式制備N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(1，4-二噁-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酰胺。LR-MS788.4[(M+H)+]。
實(shí)施例196 以類似于實(shí)施例9所述方式制備N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]乙酰胺。LR-MS778.4[(M+H)+]。
實(shí)施例197 以類似于實(shí)施例9所述方式制備N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-甲基-氨基)-乙酰胺。LR-MS762.4[(M+H)+]。
實(shí)施例198
以類似于實(shí)施例9所述方式制備N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-甲基氨基-乙酰胺。LR-MS676.4[(M+H)+]。
實(shí)施例199 以類似于實(shí)施例9所述方式制備N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-二甲基氨基-乙酰胺。LR-MS690.4[(M+H)+]。
實(shí)施例200 以類似于實(shí)施例9所述方式制備2-氨基-N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺。LR-MS662[(M+H)+]。
實(shí)施例201 以類似于實(shí)施例9所述方式制備2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。LR-MS759.4[(M+H)+]。
實(shí)施例202 以類似于實(shí)施例9所述方式制備4-(2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-2-酮。LR-MS732.2[(M+H)+]。
實(shí)施例203
以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-(2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-羧酸酰胺。LR-MS759.4[(M+H)+]。
實(shí)施例204 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-(2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-3-羧酸酰胺。LR-MS759.4[(M+H)+]。
實(shí)施例205 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-(2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺。LR-MS815.6[(M+H)+]。
實(shí)施例206
以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙酮。LR-MS719.7[(M+H)+]。
實(shí)施例207 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-乙酮。LR-MS745.6[(M+H)+]。
實(shí)施例208 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS732.6[(M+H)+]。
實(shí)施例209 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-羥基-乙基氨基)-乙酮。LR-MS692.3[(M+H)+]。
實(shí)施例210 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS746.4[(M+H)+]。
實(shí)施例211
以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙酮。LR-MS736.4[(M+H)+]。
實(shí)施例212 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酮。LR-MS706.3[(M+H)+]。
實(shí)施例213 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙酮。LR-MS764.4[(M+H)+]。
實(shí)施例214
以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-甲基-氨基)-乙酮。LR-MS748.6[(M+H)+]。
實(shí)施例215 以類似于實(shí)施例9所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基氨基-乙酮。LR-MS662.1[(M+H)+]。
實(shí)施例216 以類似于實(shí)施例10所述方式制備1-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-甲基-硫脲。LR-MS678.3[(M+H)+]。
實(shí)施例217 以類似于實(shí)施例10所述方式制備1-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-苯基-硫脲。LR-MS740.3[(M+H)+]。
實(shí)施例218 以類似于實(shí)施例10所述方式制備4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-硫代羥酸苯基酰胺。LR-MS726.3[(M+H)+]。
實(shí)施例219
以類似于實(shí)施例11所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺。LR-MS745.5[(M+H)+]。
實(shí)施例220 以類似于實(shí)施例11所述方式制備3-氧代-哌嗪-1-羧酸{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-酰胺。LR-MS732.4[(M+H)+]。
實(shí)施例221 以類似于實(shí)施例11所述方式制備哌啶-1，4-二羧酸4-酰胺1-({1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-酰胺)。LR-MS759.5[(M+H)+]。
實(shí)施例222
以類似于實(shí)施例11所述方式制備3-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，1-二甲基-脲。LR-MS676.4[(M+H)+]。
實(shí)施例223 以類似于實(shí)施例13所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-哌嗪-1-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽。LR-MS688.4[(M+H)+]。
實(shí)施例224 以類似于實(shí)施例14所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-甲酮鹽酸鹽。LR-MS741.6[(M+H)+]。
實(shí)施例225 以類似于實(shí)施例14所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮鹽酸鹽。LRMS763.3[(M+H)+]。
實(shí)施例226 以類似于實(shí)施例14所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-甲酮鹽酸鹽。LR-MS682.3[(M+H)+]。
實(shí)施例227
以類似于實(shí)施例14所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-甲酮鹽酸鹽。LR-MS695.3[(M+H)+]。
實(shí)施例228 以類似于實(shí)施例14所述方式制備[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS709.3[(M+H)+]。
實(shí)施例229 以類似于實(shí)施例14所述方式制備1-(4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙酮鹽酸鹽。LR-MS737.3[(M+H)+]。
實(shí)施例230
以類似于實(shí)施例14所述方式制備N-(1-[4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-哌啶-4-基)-乙酰胺鹽酸鹽。LR-MS751.4[(M+H)+]。
實(shí)施例231 以類似于實(shí)施例14所述方式制備4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-哌嗪-2-酮鹽酸鹽。LR-MS709.3[(M+H)+]。
實(shí)施例232 以類似于實(shí)施例14所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮鹽酸鹽。LR-MS724.3[(M+H)+]。
實(shí)施例233 以類似于實(shí)施例14所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽。LR-MS738.3[(M+H)+]。
實(shí)施例234 以類似于實(shí)施例14所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮鹽酸鹽。LR-MS696.3[(M+H)+]。
實(shí)施例235
以類似于實(shí)施例14所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮鹽酸鹽。LRMS749.4[(M+H)+]。
實(shí)施例236 以類似于實(shí)施例14所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-甲酮鹽酸鹽。LR-MS668.1[(M+H)+]。
實(shí)施例237 以類似于實(shí)施例14所述方式制備4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-哌嗪-2-酮鹽酸鹽。LR-MS695.3[(M+H)+]。
實(shí)施例238 以類似于實(shí)施例14所述方式制備[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮。LR-MS682.3[(M+H)+]。
實(shí)施例239 以類似于實(shí)施例14所述方式制備1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽。LR-MS724.3[(M+H)+]。
實(shí)施例240
以類似于實(shí)施例15所述方式制備4-{2-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-磺?；鵠-乙基}-哌嗪-2-酮鹽酸鹽。LR-MS669.2[(M+H)+]。
實(shí)施例241 以類似于實(shí)施例15所述方式制備{2-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-磺?；鵠-乙基}-二乙基-胺鹽酸鹽。LR-MS642.2[(M+H)+]。
實(shí)施例242 以類似于實(shí)施例15所述方式制備2-(4-{2-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-磺?；鵠-乙基}-哌嗪-1-基)-乙醇鹽酸鹽。LR-MS699.3[(M+H)+]。
實(shí)施例243體外測定通過HTRF(均相時(shí)間分辨熒光(homogeneous time-resolvedfluorescence))檢測來測量化合物抑制p53和MDM2蛋白之間的相互作用的能力，其中重組GST標(biāo)記的MDM2與類似于p53的MDM2-相互作用區(qū)的肽(Lane等)結(jié)合。GST-MDM2蛋白和p53肽(其N-末端被生物素化)的結(jié)合通過銪(Eu)標(biāo)記的抗-GST抗體和鏈霉抗生物素偶聯(lián)的別藻藍(lán)蛋白(APC)之間的FRET(熒光共振能量轉(zhuǎn)移)記錄。
檢測在黑色平底384孔平板(Costar)中進(jìn)行，總體積為40μL，其中含有90nM生物素化的肽，160ng/ml GST-MDM2，20nM鏈霉抗生物素-APC(PerkinElmer Wallac)，2nM Eu-標(biāo)記的抗-GST-抗體(PerkinElmer Wallac)，0.2％牛血清白蛋白(BSA)，1mM二硫蘇糖醇(DTT)，和20mM Tris-硼酸鹽鹽水(TBS)緩沖液如下將反應(yīng)緩沖液中的10μL GST-MDM2(640ng/ml工作液)加入各孔。向各孔中加入10μL稀釋的化合物(在反應(yīng)緩沖液中1∶5稀釋)，通過振蕩混合。向各孔中加入反應(yīng)緩沖液中的20μL生物素化的p53肽(180nM工作液)并且在振蕩器上混合。在37℃溫育1小時(shí)。加入20μL在TBS緩沖液(含0.2％BSA)中的鏈霉抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗體混合物(6nM Eu-抗-GST和60nM鏈霉抗生物素-APC工作液)，室溫下振蕩30分鐘，使用可用于TRF的平板讀數(shù)器在665和615nm(Victor 5，Perkin Elmer Wallac)讀數(shù)。如果沒有規(guī)定，試劑購自SigmaChemical Co.。
所顯示的適用于本發(fā)明主題化合物的生物活性的IC50的范圍為約0.020μM至約5μM。對于一些實(shí)施例的具體數(shù)據(jù)如下所示
權(quán)利要求
1.至少一種選自式I的化合物的化合物，或其藥用鹽或藥用酯， 其中X1和X2是鹵素；X3是低級烷氧基；R選自由下列各項(xiàng)組成的組 和 其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，未取代的雜環(huán)和被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的雜環(huán)，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，NH-C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷氧基，氧代，雜環(huán)，和被羥基取代的低級烷基；R2選自氫，甲基和低級烷氧基；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，雜環(huán)，被R7取代的低級烷基，芳基，低級烷氧基，和低級烷基；R4選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷氧基，低級烷氧基，CH2-N-低級烷基，CH2-雜環(huán)，被氧代取代的CH2-雜環(huán)，芳基，NH-C(S)-N-低級烷基，NH-C(S)-N-芳基，NH-C(O)-R8，被C(O)R16取代的N-烷基，和三氟甲基；R5選自由下列各項(xiàng)組成的組氧代，雜芳基，被選自低級烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低級烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被選自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低級烷基；R6選自由下列各項(xiàng)組成的組被-N-低級烷基取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基，其中該雜環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基所取代低級烷基，被羥基低級烷基取代的低級烷基，其中所述羥基低級烷基被低級烷氧基所取代，和氧代；R7選自由下列各項(xiàng)組成的組氰基，羥基，低級烷氧基，雜芳基，雜環(huán)，被氧代取代的雜環(huán)，N-低級烷基；和被選自SO2NH2、低級烷氧基和羥基的取代基所取代的芳基；R8選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，雜環(huán)，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低級烷基，CH2-R9和CH2-R10；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，C(O)-NH-低級烷氧基，C(O)-NH-芐氧基，被選自三氟甲基或羥基的取代基所取代的C(O)-雜環(huán)，和C(O)-NH-R11；R10選自雜環(huán)，和被一個(gè)或多個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代的雜環(huán)C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基，羥基，低級烷氧基和氧代；R11選自低級烷基，和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的低級烷基烷氧基，被低級烷基取代的雜芳基，氰基，和三氟甲基；R12選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，和被R17取代的雜環(huán)；R13選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，被一個(gè)或兩個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜芳基，雜環(huán)，被一個(gè)或多個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜環(huán)，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，氧代，和被-OC(O)CH3取代的低級烷基；R14選自由下列各項(xiàng)組成的組三氟甲基，低級烷基，被低級烷基取代的芳基，NH2，N-低級烷基，被選自低級烷氧基、氰基、氨基和三氟甲基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜芳基氨基，鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基，雜環(huán)和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基；R15選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低級烷基，SO2-低級烷基，C(O)-低級烷基，SO2-NH2，SO2-N-低級烷基，雜芳基，和雜環(huán)；R16選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，N-低級烷氧基，N-低級鏈烯基，N-芐氧基，被R18取代的N-低級烷基，雜環(huán)和被一個(gè)或兩個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)羥基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基和氧代；R17選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，羥基，氧代和被羥基取代的低級烷基；且R18選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，雜環(huán)和羥基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽或藥用酯，其中X1和X2是鹵素；X3是低級烷氧基；R選自由下列各項(xiàng)組成的組 和 其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，未取代的雜環(huán)和被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的雜環(huán)，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，NH-C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷氧基，氧代，雜環(huán)，和被羥基取代的低級烷基；R2選自氫和甲基；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，雜環(huán)，和CH2-R7；R4選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷氧基，低級烷氧基，CH2-N-低級烷基，CH2-雜環(huán)，被氧代取代的CH2-雜環(huán)，芳基，NH-C(S)-N-低級烷基，NH-C(S)-N-芳基和NH-C(O)-R8；R5選自由下列各項(xiàng)組成的組氧代，雜芳基，被選自低級烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低級烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被選自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低級烷基；R6選自由下列各項(xiàng)組成的組被-N-低級烷基取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基，和被雜環(huán)取代的低級烷基，其中該雜環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基所取代低級烷基，被羥基低級烷基取代的低級烷基，其中所述羥基低級烷基被低級烷氧基所取代，和氧代；R7選自由下列各項(xiàng)組成的組氰基，羥基，低級烷氧基，雜芳基，雜環(huán)，被氧代取代的雜環(huán)，N-低級烷基；和被選自SO2NH2、低級烷氧基和羥基的取代基所取代的芳基；R8選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，雜環(huán)，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低級烷基，CH2-R9和CH2-R10；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，C(O)-NH-低級烷氧基，C(O)-NH-芐氧基，被選自三氟甲基或羥基的取代基所取代的C(O)-雜環(huán)，和C(O)-NH-R11；R10選自雜環(huán)，和被一個(gè)或多個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)所取代的雜環(huán)C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基，羥基，低級烷氧基和氧代；R11選自低級烷基，和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的低級烷基烷氧基，被低級烷基取代的雜芳基，氰基，和三氟甲基；R12選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，和被R17取代的雜環(huán)；R13選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，被一個(gè)或兩個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜芳基，雜環(huán)，被一個(gè)或多個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜環(huán)，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，和氧代；R14選自由下列各項(xiàng)組成的組三氟甲基，低級烷基，被低級烷基取代的芳基，NH2，N-低級烷基，被選自低級烷氧基和氰基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜芳基鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基，雜環(huán)和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基；R15選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低級烷基，SO2-低級烷基，C(O)-低級烷基，SO2-NH2，SO2-N-低級烷基，雜芳基，和雜環(huán)；R16選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，N-低級烷氧基，N-芐氧基，被R18取代的N-低級烷基，雜環(huán)和被一個(gè)或兩個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)羥基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基和氧代；R17選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，羥基，氧代和被羥基取代的低級烷基；且R18選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，雜環(huán)和羥基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中咪唑啉(imadazoline)環(huán)的兩個(gè)氫是呈彼此順式構(gòu)型的。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是外消旋型。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是旋光的。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2都是氯。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X3選自乙氧基和異丙氧基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中三氟甲基取代基與咪唑啉環(huán)是相對位的。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中三氟甲基取代基與咪唑啉環(huán)是相間位的。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R是C(O)-苯基-CH2-R1。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R是C(O)-NR2R3。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R是被R4取代的C(O)-哌啶。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R是被R5取代的C(O)-哌嗪。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R是SO2-R6。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2都是氯，X3選自乙氧基和異丙氧基，三氟甲基與咪唑啉環(huán)是相對位的，R是被R4取代的C(O)-哌啶。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2都是氯，X3選自乙氧基和異丙氧基，三氟甲基與咪唑啉環(huán)是相對位的，R是被R5取代的C(O)-哌嗪。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2都是氯，X3選自乙氧基和異丙氧基，三氟甲基與咪唑啉環(huán)是相間位的，R是被R4取代的C(O)-哌啶。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2都是氯，X3是乙氧基或異丙氧基，三氟甲基與咪唑啉環(huán)是相間位的，R是被R5取代的C(O)-哌嗪。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是被R15取代的低級烷基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中哌嗪被氧代基團(tuán)和被R15取代的低級烷基所取代。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R15選自-SO2-甲基，羥基和低級烷氧基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其選自[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-芐基-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(嗎啉-4-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；3-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈鹽酸鹽；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-乙酰胺；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-硫代羥酸甲酰胺；4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；和4-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基甲基}-哌嗪-2-酮鹽酸鹽。
24.權(quán)利要求1的化合物，其選自[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-甲酮鹽酸鹽；4-{2-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-磺?；鵠-乙基}-嗎啉鹽酸鹽；1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(1，4-二噁-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-甲酮；1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-甲基-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(3-羥基-丙基)-酰胺；和4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺。
25.權(quán)利要求1的化合物，其選自4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；1-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺；1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺；和4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺。
26.權(quán)利要求1的化合物，其選自4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲基-吡啶-2-基-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸呋喃-2-基甲基-甲基-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-羥基-芐基)-甲基-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸4-氨磺酰基-芐基酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲氧基-甲基-酰胺；和4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺。
27.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-酰胺；和[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-二丙基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
28.權(quán)利要求1的化合物，其選自6-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-煙腈；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-二異丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-二丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-二乙基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
29.權(quán)利要求1的化合物，其選自[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-煙腈。
30.權(quán)利要求1的化合物，其選自[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(2，3，5，6-四氫[1，2′]聯(lián)吡嗪基-4-基)-甲酮；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲氧基-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸乙氧基-酰胺；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮；和[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
31.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-丙基-苯磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；乙酸2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(吡啶-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
32.權(quán)利要求1的化合物，其選自[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-3-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，5-二甲基-呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮。
33.權(quán)利要求1的化合物，其選自[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2，5-二氯-噻吩-3-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-噻吩-2-基-乙酮；1-(4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(丁-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；3-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺?；鶀-噻吩-2-羧酸甲酯；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-三氟甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-2-酮。
34.權(quán)利要求1的化合物，其選自4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸酰胺；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸甲酰胺；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸異丁基-酰胺；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(四氫呋喃-2-基甲基)-酰胺；和[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-羥基-哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
35.權(quán)利要求1的化合物，其選自[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-哌嗪-1-基}-甲酮；1-(4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酮；4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺?；鶀-哌嗪-2-酮；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽；{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙腈鹽酸鹽；和[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。
36.權(quán)利要求1的化合物，其選自2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；N-芐氧基-2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙氧基-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酮；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-丙基-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺；和2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。
37.權(quán)利要求1的化合物，其選自2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-氰基甲基-N-甲基-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙酮；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丁基-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-硫代嗎啉-4-基-乙酮；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺；和1-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。
38.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-({4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙?；?-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-環(huán)丙基-乙酰胺；4-({4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二乙基-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-羥基甲基-3-甲基-丁基)-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮；和2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙酮.
39.權(quán)利要求1的化合物，其選自2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(1，4-二噁-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酮；1-({4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙?；?-哌啶-3-羧酸酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-羥基-丙基)-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲基-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；N-芐氧基-2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲氧基-乙酰胺；和2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。
40.權(quán)利要求1的化合物，其選自2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-1-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酮；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-丙基-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-氰基甲基-N-甲基-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-1-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙酮；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-異丁基-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺；和2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺。
41.權(quán)利要求1的化合物，其選自2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺；2-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(1-羥基甲基-3-甲基-丁基)-乙酰胺；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙磺酰二甲胺鹽酸鹽；2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙磺酰胺鹽酸鹽；2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙酰胺；1-({1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲?；鶀-甲基)-哌啶-4-羧酸酰胺；1-({1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲?；鶀-甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺；1-({1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲?；鶀-甲基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺；和N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙酰胺。
42.權(quán)利要求1的化合物，其選自N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺；N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙酰胺；N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(1，4-二噁-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酰胺；N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙酰胺；N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-甲基-氨基)-乙酰胺；N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-甲基氨基-乙酰胺；N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-二甲基氨基-乙酰胺；2-氨基-N-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；和4-(2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-2-酮。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自1-(2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-羧酸酰胺；1-(2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-3-羧酸酰胺；1-(2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙酮；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-乙酮；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙酮；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-羥基-乙基氨基)-乙酮；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙酮；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙酮；和1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酮。
44.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙酮；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-甲基-氨基)-乙酮；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基氨基-乙酮；1-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-甲基-硫脲；1-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-苯基-硫脲；4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-硫代羥酸苯基酰胺；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺；3-氧代-哌嗪-1-羧酸{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-酰胺；哌啶-1，4-二羧酸4-酰胺1-({1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-酰胺)；和3-{1-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，1-二甲基-脲。
45.權(quán)利要求1的化合物，其選自[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-哌嗪-1-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-甲酮鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-甲酮鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-甲酮鹽酸鹽；[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮鹽酸鹽；1-(4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙酮鹽酸鹽；N-(1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-哌啶-4-基)-乙酰胺鹽酸鹽；4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；和[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮鹽酸鹽。
46.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-甲酮鹽酸鹽；4-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；1-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-芐基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-{2-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-磺?；鵠-乙基}-哌嗪-2-酮鹽酸鹽；{2-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-磺?；鵠-乙基}-二乙基-胺鹽酸鹽；和2-(4-{2-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-磺?；鵠-乙基}-哌嗪-1-基)-乙醇鹽酸鹽。
47.藥物組合物，其包含至少一種選自式I的化合物的化合物或其藥用鹽或藥用酯、和藥用載體， 其中X1和X2是鹵素；X3是低級烷氧基；R選自由下列各項(xiàng)組成的組 和 其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，未取代的雜環(huán)和被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的雜環(huán)，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，NH-C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷氧基，氧代，雜環(huán)，和被羥基取代的低級烷基；R2選自氫，甲基和低級烷氧基；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，雜環(huán)，被R7取代的低級烷基，芳基，低級烷氧基，和低級烷基；R4選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷氧基，低級烷氧基，CH2-N-低級烷基，CH2-雜環(huán)，被氧代取代的CH2-雜環(huán)，芳基，NH-C(S)-N-低級烷基，NH-C(S)-N-芳基，NH-C(O)-R8，被C(O)R16取代的N-烷基，和三氟甲基；R5選自由下列各項(xiàng)組成的組氧代，雜芳基，被選自低級烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低級烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被選自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低級烷基；R6選自由下列各項(xiàng)組成的組被-N-低級烷基取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基，其中該雜環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基所取代低級烷基，被羥基低級烷基取代的低級烷基，其中所述羥基低級烷基被低級烷氧基所取代，和氧代；R7選自由下列各項(xiàng)組成的組氰基，羥基，低級烷氧基，雜芳基，雜環(huán)，被氧代取代的雜環(huán)，N-低級烷基；和被選自SO2NH2、低級烷氧基和羥基的取代基所取代的芳基；R8選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，雜環(huán)，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低級烷基，CH2-R9和CH2-R10；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，C(O)-NH-低級烷氧基，C(O)-NH-芐氧基，被選自三氟甲基或羥基的取代基所取代的C(O)-雜環(huán)，和C(O)-NH-R11；R10選自雜環(huán)，和被一個(gè)或多個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代的雜環(huán)C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基，羥基，低級烷氧基和氧代；R11選自低級烷基，和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的低級烷基烷氧基，被低級烷基取代的雜芳基，氰基，和三氟甲基；R12選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，和被R17取代的雜環(huán)；R13選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，被一個(gè)或兩個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜芳基，雜環(huán)，被一個(gè)或多個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜環(huán)，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，氧代，被-OC(O)CH3取代的低級烷基；R14選自由下列各項(xiàng)組成的組三氟甲基，低級烷基，被低級烷基取代的芳基，NH2，N-低級烷基，被選自低級烷氧基、氰基、氨基和三氟甲基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜芳基氨基，鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基，雜環(huán)和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基；R15選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低級烷基，SO2-低級烷基，C(O)-低級烷基，SO2-NH2，SO2-N-低級烷基，雜芳基，和雜環(huán)；R16選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，N-低級烷氧基，N-低級鏈烯基，N-芐氧基，被R18取代的N-低級烷基，雜環(huán)和被一個(gè)或兩個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)羥基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基和氧代；R17選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，羥基，氧代和被羥基取代的低級烷基；且R18選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，雜環(huán)和羥基。
48.作為藥物的按照權(quán)利要求1-47中任何一項(xiàng)的化合物。
49.式I的化合物或其藥用鹽或藥用酯在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療基于MDM2蛋白與p53-樣肽的相互作用的疾病， 其中X1和X2是鹵素；X3是低級烷氧基；R選自由下列各項(xiàng)組成的組 和 其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，未取代的雜環(huán)和被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的雜環(huán)，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，NH-C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷基，C(O)-低級烷氧基，氧代，雜環(huán)，和被羥基取代的低級烷基；R2選自氫，甲基和低級烷氧基；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，雜環(huán)，被R7取代的低級烷基，芳基，低級烷氧基，和低級烷基；R4選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷氧基，低級烷氧基，CH2-N-低級烷基，CH2-雜環(huán)，被氧代取代的CH2-雜環(huán)，芳基，NH-C(S)-N-低級烷基NH-C(S)-N-芳基，NH-C(O)-R8，被C(O)R16取代的N-烷基，和三氟甲基；R5選自由下列各項(xiàng)組成的組氧代，雜芳基，被選自低級烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低級烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被選自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低級烷基；R6選自由下列各項(xiàng)組成的組被-N-低級烷基取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基；被雜環(huán)取代的低級烷基，其中該雜環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基所取代低級烷基，被羥基低級烷基取代的低級烷基，其中所述羥基低級烷基被低級烷氧基所取代，和氧代；R7選自由下列各項(xiàng)組成的組氰基，羥基，低級烷氧基，雜芳基，雜環(huán)，被氧代取代的雜環(huán)，N-低級烷基；和被選自SO2NH2、低級烷氧基和羥基的取代基所取代的芳基；R8選自由下列各項(xiàng)組成的組N-低級烷基，雜環(huán)，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低級烷基，CH2-R9和CH2-R10；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，C(O)-NH-低級烷氧基，C(O)-NH-芐氧基，被選自三氟甲基或羥基的取代基所取代的C(O)-雜環(huán)，和C(O)-NH-R11；R10選自雜環(huán)，和被一個(gè)或多個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代的雜環(huán)C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基，羥基，低級烷氧基和氧代；R11選自低級烷基，和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的低級烷基烷氧基，被低級烷基取代的雜芳基，氰基，和三氟甲基；R12選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，被選自羥基和低級烷氧基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，和被R17取代的雜環(huán)；R13選自由下列各項(xiàng)組成的組雜芳基，被一個(gè)或兩個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜芳基，雜環(huán)，被一個(gè)或多個(gè)選自由低級烷基、芳基和鹵素組成的組的取代基所取代的雜環(huán)，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，氧代，被-OC(O)CH3取代的低級烷基；R14選自由下列各項(xiàng)組成的組三氟甲基，低級烷基，被低級烷基取代的芳基，NH2，N-低級烷基，被選自低級烷氧基、氰基、氨基和三氟甲基的取代基所取代的N-低級烷基，雜芳基，被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜芳基氨基，鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基，雜環(huán)和被選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)鹵素，羥基，氧代，C(O)-低級烷氧基，低級烷基和被羥基取代的低級烷基；R15選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低級烷基，SO2-低級烷基，C(O)-低級烷基，SO2-NH2，SO2-N-低級烷基，雜芳基，和雜環(huán)；R16選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，NH2，N-低級烷基，N-低級烷氧基，N-低級鏈烯基，N-芐氧基，被R18取代的N-低級烷基，雜環(huán)和被一個(gè)或兩個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的取代基所取代的雜環(huán)羥基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，被羥基取代的低級烷基和氧代；R17選自由下列各項(xiàng)組成的組C(O)-低級烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低級烷基，羥基，氧代和被羥基取代的低級烷基；且R18選自由下列各項(xiàng)組成的組低級烷氧基，氰基，三氟甲基，雜環(huán)和羥基。
50.按照權(quán)利要求49的應(yīng)用，其中所述疾病是細(xì)胞增殖性疾病。
51.按照權(quán)利要求49的應(yīng)用，其中所述疾病是實(shí)體瘤。
52.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供具有本文提供的定義的式(I)的化合物，及其藥用鹽和藥用酯類。這些化合物抑制MDM2蛋白與p53－樣肽的相互作用并且具有抗增殖活性。
文檔編號C07D403/06GK1809538SQ200480017035
公開日2006年7月26日 申請日期2004年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月17日
發(fā)明者格雷戈里·杰伊·黑利, 諾爾曼·孔, 埃米莉·愛軍·劉, 克勞斯·B·西蒙森, 賓哈·坦·烏, 斯蒂芬·埃萬·韋伯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司