專利名稱：肌苷及其制造方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及作為抗病毒藥有用的下述式(7)表示的2’，3’-二脫氧肌苷(二脫氧腺苷，DDI。以下稱為“DDI”)的制造方法、制造DDI所需的重要中間體化合物及它們的制造方法。
DDI作為抗病毒藥有用，在以美國、日本、歐洲為代表的多個國家中，已經(jīng)作為抗艾滋病(AIDS)藥得到認(rèn)可。
至今作為將核苷衍生為二脫氫(DD)體的制造方法，例如已知如下得到二脫氫(DD)體的如下方法，即，將核苷的2’位和3’位的羥基硫羰基化后，進行游離基還原，由此來制成二脫氫二脫氧(D4)體，將該D4體氫化等來獲得二脫氫(DD)體。作為使用該技術(shù)合成各種抗病毒藥的方法，已報道了Chu，C.K.et al.J.Org.Chem.1989，54，2217-2225中記載的方法等多個方法，但該文獻中記載的方法必需預(yù)先保護核苷的5’位羥基。作為這種保護基，例如，以腺苷為原料進行制造時，使用叔丁基二甲基甲硅烷基(例如，參照Chu，C.K.et al.J.Org.Chem.1989，54，2217-2225)和三苯甲基(例如，參照Yurkevich，A.M.et.Al.Tetrahedron，1969，25，477-484)。但是將肌苷作為原料制造DDI時，若使用它們的保護基，則有如下問題。即，叔丁基二甲基甲硅烷基昂貴，且脫保護需要氟試劑。使用三苯甲基沒能以高收率進行反應(yīng)(例如，參考特開平07-109290號公報)。因此，希望開發(fā)廉價且高收率地制造DDI(7)及2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷(4)(D4肌苷；以下稱為“D4”)的方法。
另一方面，已知用苯甲基保護了肌苷的1位的氨基和5’位的羥基的化合物(例如，參照Luzzio，F(xiàn).A.et al.J.Org.Chem.，1994，59，7267-7272.)，但還沒有以該化合物為原料脫氧化2’位和3’位的兩個羥基的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供以高收率制造DDI(7)、D4I(4)及其衍生物的方法。
本發(fā)明人通過銳意探討，結(jié)果創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)，例如將基于Luzzio，F(xiàn).A.et al.J.Org.Chem.，1994，59，7267-7272.記載的方法合成的5’-O-苯甲基-N1-苯甲基肌苷衍生物作為原料，將2’位和3’位的羥基硫羰基化后，進行游離基還原，可以衍生為下述通式(1)表示的肌苷衍生物?；谠摪l(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供下述通式(1)表示的肌苷衍生物的制造方法，
其包括二硫羰基化下述通式(3)表示的肌苷衍生物，游離基還原得到的化合物。
(各通式(1)及(3)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。)本發(fā)明提供下述通式(2)表示的肌苷衍生物的制造方法，其包括氫化上述通式(1)表示的肌苷衍生物。
(式中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。)本發(fā)明還提供2’，3’-二脫氧肌苷(DDI)的制造方法，其特征在于，氫化上述通式(1)表示的肌苷衍生物或上述通式(2)表示的肌苷衍生物。
本發(fā)明還提供上述通式(4)表示的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷(D4I)的制造方法，其包括由上述通式(1)表示的肌苷衍生物脫離取代基R1。
本發(fā)明還提供2’，3’-二脫氧肌苷(DDI)的制造方法，其包括二硫羰基化上述通式(3)表示的肌苷衍生物得到下述通式(5)表示的化合物， (各式中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，R2表示碳數(shù)1～12的烷硫基、碳數(shù)1～12的烷氧基、或碳數(shù)1～12的烷氨基。)游離基還原該通式(5)表示的化合物得到上述通式(1)表示的肌苷衍生物，氫化該通式(1)表示的肌苷衍生物得到上述通式(2)表示的化合物，進一步由該通式(2)表示的化合物脫離取代基R1。
本發(fā)明還提供2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷(D4I)的制造方法，其包括二硫羰基化上述通式(3)表示的肌苷衍生物得到上述通式(5)表示的化合物，由該通式(5)表示的化合物脫離取代基R1得到下述通式(6)表示的化合物，
(式中，R2表示碳數(shù)1～12的烷硫基、碳數(shù)1～12的烷氧基、或碳數(shù)1～12的烷氨基。)游離基還原該通式(6)表示的化合物。
本發(fā)明還提供上述通式(4)表示的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷(D4I)的制造方法，其包括二硫羰基化上述通式(3)表示的肌苷衍生物得到上述通式(5)表示的化合物，游離基還原該通式(5)表示的化合物得到上述通式(1)表示的肌苷衍生物，由該通式(1)表示的肌苷衍生物脫離取代基R1。
本發(fā)明還提供DDI的制造方法及利用該制造方法得到的2’，3’-二脫氧肌苷(DDI)，所述方法包括氫化利用上述制造方法得到的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷(D4I)。
本發(fā)明還提供下述通式(1)表示的肌苷衍生物。
(式中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。)本發(fā)明還提供下述通式(2)表示的肌苷衍生物。
本發(fā)明還提供下述通式(5)表示的肌苷衍生物。
本發(fā)明還提供下述通式(6)表示的肌苷衍生物。
通式(2)、(5)及(6)中，R1及R2的定義如上。
具體實施例方式
通式(1)～(3)及(5)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。其中，考慮到收率、經(jīng)濟性，優(yōu)選可具有取代基的苯甲基。R1被取代時，其取代位置及取代基的數(shù)量無特別限定。R1的取代基可列舉出，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等碳數(shù)1～12的烷基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等碳數(shù)3～12的環(huán)烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳數(shù)1～12的烷氧基；乙酰氧基、苯甲酰氧基等碳數(shù)2～12的酰氧基；羥基；氟、氯、溴、碘等鹵原子；乙烯基；烯丙基；苯基、萘基、呋喃基、吲哚基、吡啶基等芳基；甲?；?、乙?；?、三氟乙?；⒈郊柞；?、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲氧羰基、甲氨基羰基等羰基；烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺胺等的磺?；?；氨基；N-甲氨基、N-乙氨基、N-正丙氨基、N-異丙氨基、N-正丁氨基、N-異丁氨基、N-叔丁氧氨基、N-苯甲氨基、N-甲氧羰基氨基、N-叔丁氧基羰基氨基、N-苯氨基、N-甲磺酰氨基、N-甲苯磺酰氨基、N-甲酰氨基等伯氨基；N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二苯甲氨基、N-乙基-N-甲氨基、N，N-二正丙氨基、N，N-二異丙氨基、N，N-二苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、N-甲基-N-苯甲氨基、N-甲磺酰氨基-N-甲氨基、哌啶基、吡咯烷基等仲氨基；硝基；亞硝基；氰基；一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟甲基等氟烷基等。R1的取代基優(yōu)選碳數(shù)1～12的烷氧基。R1特別優(yōu)選不具有取代基的苯甲基，及具有作為取代基的碳數(shù)1～12的烷氧基、特別優(yōu)選甲氧基、更特別優(yōu)選對位具有甲氧基的苯甲基。
上述通式(1)表示的肌苷衍生物例如可如下制造(i)二硫羰基化上述通式(3)表示的肌苷衍生物得到上述通式(5)表示的硫羰基化肌苷衍生物，(ii)游離基還原得到的通式(5)的化合物。
在此，上述通式(3)表示的肌苷衍生物，例如可使用Luzzio，F(xiàn).A.et al.J.Org.Chem.，1994，59，7267-7272.記載的公知的方法來制造。即，以縮酮保護肌苷的2’位和3’位的羥基，在得到的化合物上導(dǎo)入苯甲基等，脫保護縮酮，由此可制造通式(3)的肌苷衍生物。在此使用的原料的量、適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件、溶劑的種類及量、催化劑等對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說為公知。
通式(5)、(6)中，R2彼此相同或不同，表示碳數(shù)1～12的烷硫基、碳數(shù)1～12的烷氧基或碳數(shù)1～12的烷氨基。這些基團也可以具有取代基。其中，考慮到收率、經(jīng)濟性，優(yōu)選可具有取代基的碳數(shù)1～12的烷硫基。R2被取代時，其取代位置及取代基的數(shù)量無特別限定。R2的取代基可列舉出，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳數(shù)1～12的烷氧基；羥基；氟、氯、溴、碘等鹵原子；呋喃基、吲哚基、吡啶基等雜芳基；烷基磺?；⒎蓟酋；⒒前返鹊幕酋；?；氨基；N-甲氨基、N-乙氨基、N-正丙氨基、N-異丙氨基、N-正丁氨基、N-異丁氨基、N-叔丁氨基、N-苯甲氨基、N-苯氨基、N-甲磺酰氨基、N-甲苯磺酰氨基等伯氨基；N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二苯甲氨基、N-乙基-N-甲氨基、N，N-二正丙氨基、N，N-二異丙氨基、N，N-二苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、N-甲基-N-苯甲氨基、N-甲磺酰氨基-N-甲氨基、哌啶基、吡咯烷基等仲氨基；硝基；亞硝基；氰基等。R2的取代基優(yōu)選氰基。R2特別優(yōu)選甲硫基、及乙硫基、2-氰基乙硫基，更優(yōu)選甲硫基。
(i)本發(fā)明中，首先二硫羰基化通式(3)的肌苷衍生物，得到通式(5)表示的硫羰基化肌苷衍生物。作為該二硫羰基化中的硫羰基化，可列舉出烷硫基硫羰基化、烷氧基硫羰基化、烷氨基硫羰基化等。
烷硫基硫羰基化，可在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、堿的存在下，通過使通式(3)的肌苷衍生物和二硫化碳及鹵代烴反應(yīng)來進行。作為溶劑可列舉出二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃等，優(yōu)選DMSO。其量相對于通式(3)的肌苷衍生物1mol，優(yōu)選為0.5～5L，更優(yōu)選1～2L。二硫化碳的量，相對于通式(3)的肌苷衍生物，優(yōu)選為2～4當(dāng)量，更優(yōu)選2～2.5當(dāng)量。作為堿可列舉出，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉及氫氧化鉀。其量，相對于通式(3)的肌苷衍生物，優(yōu)選為2～4當(dāng)量，更優(yōu)選2～2.5當(dāng)量。作為使用的鹵代烴，可列舉出碘甲烷、碘乙烷、溴化2-氰基乙烷等。其中，優(yōu)選碘甲烷、溴化2-氰基乙烷。鹵代烴的量，相對于通式(3)的肌苷衍生物，優(yōu)選為2～5當(dāng)量，更優(yōu)選2～3當(dāng)量。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑種類不同而不同，通常為-20℃～50℃，優(yōu)選0℃～30℃?？紤]到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進行反應(yīng)。反應(yīng)時間通常為0.1～10小時，優(yōu)選1～3小時?？紤]到收率，優(yōu)選在這種時間范圍內(nèi)進行反應(yīng)。
烷氧基硫羰基化例如可如WO0173095記載一樣，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、堿的存在下，通過使通式(3)的肌苷衍生物和烷氧基硫羰基鹵化物反應(yīng)來進行。作為溶劑可列舉出乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、乙酸乙酯、甲苯等有機溶劑，優(yōu)選乙腈。其量相對于通式(3)的肌苷衍生物1mol，優(yōu)選為0.5～5L，更優(yōu)選1～2L。作為堿可列舉出，吡啶、三乙胺、N-乙基哌啶、N-乙基嗎啉等有機叔胺，優(yōu)選三乙胺及吡啶。其量，相對于通式(3)的肌苷衍生物，優(yōu)選為2～4當(dāng)量，更優(yōu)選2～2.5當(dāng)量。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑種類不同而不同，通常為-50℃～50℃，優(yōu)選-20℃～20℃?？紤]到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進行反應(yīng)。反應(yīng)時間通常為0.1～5小時，優(yōu)選0.5～2小時?？紤]到收率，優(yōu)選在這種時間范圍內(nèi)進行反應(yīng)。
烷氨基硫羰基化例如可按照Nishiyama，K.et.al.TetrahedronLett.，2003，44，4027-4029或Izawa，K.et.al.Tetrahedron Lett.，2001，42，7605-7608等記載的方法，即，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，根?jù)需要，在堿的存在下，通過使通式(3)的肌苷衍生物和異硫氰酸苯酯或1，1’-硫羰基二咪唑反應(yīng)來進行。作為溶劑可列舉出二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃、乙腈等有機溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺、四氫呋喃。其量相對于通式(3)的肌苷衍生物1mol，優(yōu)選為0.5～5L，更優(yōu)選1～2L。作為堿可列舉出，氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，優(yōu)選氫化鈉。其量，相對于通式(3)的肌苷衍生物，優(yōu)選為2～4當(dāng)量，更優(yōu)選2～2.5當(dāng)量。應(yīng)說明的是，也有不使用堿來進行反應(yīng)的情況，并不一定需要堿。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑種類不同而不同，通常為-20℃～100℃，優(yōu)選0℃～80℃?？紤]到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進行反應(yīng)。反應(yīng)時間通常為0.1～5小時，優(yōu)選0.5～2小時?？紤]到收率，優(yōu)選在這種時間范圍內(nèi)進行反應(yīng)。
(ii)本發(fā)明中，可通過游離基還原通式(5)表示的化合物，得到通式(1)的化合物。
作為該工序中使用的溶劑，可列舉出二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、乙酸酯、1，4-二噁烷、四氫呋喃(THF)、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類。其中，優(yōu)選乙腈、1，4-二噁烷、四氫呋喃(THF)。其量相對于通式(5)表示的化合物1mol，優(yōu)選為0.5～5L，更優(yōu)選1～2L。
作為本工序中可使用的游離基還原劑，可列舉出二亞磷酸及其鹽類、例如N-乙基哌啶次磷酸鹽、三丁基氫化錫、二苯基硅烷等硅烷化合物等。其中，優(yōu)選二亞磷酸鹽及其鹽類，特別優(yōu)選N-乙基哌啶次磷酸鹽。其用量相對于工序(i)得到的化合物1摩爾，通常為1～20當(dāng)量，優(yōu)選1～5當(dāng)量。
作為本工序中使用的游離基引發(fā)劑，可列舉出偶氮二異丁氰(AIBN)、三乙基硼烷等。其中，優(yōu)選AIBN。其用量相對于通式(5)表示的化合物1摩爾，通常為0.01～2當(dāng)量，優(yōu)選0.1～1當(dāng)量。
本工序的反應(yīng)溫度，根據(jù)溶劑種類不同而不同，優(yōu)選為0～120℃，更優(yōu)選20～90℃?？紤]到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進行反應(yīng)。
本工序的反應(yīng)時間通常為0.1～10小時，優(yōu)選1～5小時?？紤]到收率，優(yōu)選在這種時間范圍內(nèi)進行反應(yīng)。
本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進一步精制產(chǎn)物。
(iii)本發(fā)明中，上述通式(2)表示的化合物，例如可通過氫化上述通式(1)表示的化合物來制造。
本發(fā)明中可使用的催化劑，可列舉出，鈀碳、氫氧化鈀碳、鉑碳等。其中優(yōu)選鈀碳、氫氧化鈀碳。
氫壓優(yōu)選0.5～10氣壓，更優(yōu)選0.8～2氣壓。
本發(fā)明中可使用的溶劑可使用任意的有機溶劑，特別優(yōu)選DMF、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃。其中，特別優(yōu)選甲醇。
本發(fā)明的反應(yīng)溫度，根據(jù)溶劑種類不同而不同，優(yōu)選為10～60℃，更優(yōu)選20～50℃。
本工序的反應(yīng)時間通常為0.1～10小時，優(yōu)選1～5小時。
本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進一步精制產(chǎn)物。
(iv)本發(fā)明中，通過將上述通式(1)或上述通式(2)表示的肌苷衍生物氫化，可衍生為目標(biāo)DDI(7)。具體來講，對上述通式(1)表示的肌苷衍生物中的糖部分的雙鍵加氫，衍生為上述通式(2)表示的肌苷衍生物，再通過氫解去掉R1的保護基，衍生為目標(biāo)DDI。此時，優(yōu)選的方式為首先在金屬催化劑存在下、氫氣氛下，通過對糖部分的雙鍵加氫，將上述通式(1)表示的肌苷衍生物衍生為上述通式(2)表示的肌苷衍生物，然后在堿存在下、室溫下，脫掉第一個苯甲基，再在提高氫壓和/或高溫下使其反應(yīng)，脫掉第二個苯甲基，變換為目標(biāo)DDI。此時，特別優(yōu)選的方式為堿可列舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀，脫掉第一個苯甲基的條件為反應(yīng)時間為0.5～5小時，脫掉第二個苯甲基的條件為氫壓優(yōu)選為0.5～10大氣壓、更優(yōu)選0.8～2大氣壓，溫度為40～150℃、優(yōu)選60～120℃，反應(yīng)2～24小時。
(v)由上述通式(1)的化合物，通過繼續(xù)脫離取代基R1也可以得到D4I(4)。特別是將通式(3)中的肌苷衍生物作為起始原料時有用，通式(3)中，R1為具有1～12的烷氧基、優(yōu)選甲氧基、更優(yōu)選在對位具有甲氧基的苯甲基。
在本工序中可使用的取代基R1的脫離劑(脫保護劑)，可列舉出硝酸鈰二銨(IV)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌等。其中，優(yōu)選硝酸鈰二銨(IV)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。其量相對于通式(1)的化合物1mol優(yōu)選為1～5mol，更優(yōu)選2～3mol。
作為該工序中使用的溶劑，可列舉出乙腈-水混合溶液、二氯甲烷-水混合溶液、四氫呋喃等。其中，優(yōu)選乙腈-水混合溶液。其量相對于通式(1)的化合物1mol優(yōu)選為1～100mL，更優(yōu)選10～50mL。
本工序的反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑種類不同而不同，優(yōu)選為0～100℃，更優(yōu)選室溫?？紤]到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進行反應(yīng)。本工序的反應(yīng)時間通常為0.1～10小時，優(yōu)選2～5小時?？紤]到收率，優(yōu)選在這種時間范圍內(nèi)進行反應(yīng)。利用本工序可以以高收率得到D4I(4)，因此優(yōu)選。
本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進一步精制產(chǎn)物。
(vi)本發(fā)明中，由上述通式(5)通過脫離取代基R1可以得到通式(6)表示的硫羰基肌苷。特別是將通式(3)中的肌苷衍生物作為起始原料時有用，通式(3)中，R1為具有1～12的烷氧基、優(yōu)選甲氧基、更優(yōu)選在對位具有甲氧基的苯甲基。
在本工序中可使用的取代基R1的脫離劑，可列舉出與工序(v)中可使用的脫離劑相同。其中，優(yōu)選硝酸鈰二銨(IV)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。其量相對于通式(5)的化合物1mol優(yōu)選為1～5mol，更優(yōu)選2～3mol。
作為該工序中使用的溶劑及其量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間，與工序(iv)的條件相同，優(yōu)選的條件及其理由也相同。
本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進一步精制產(chǎn)物。
(vii)本發(fā)明中，可通過游離基還原通式(6)表示的化合物，得到D4I(4)。
作為該工序中可使用的游離基還原劑，可列舉出與工序(ii)中可使用的還原劑相同的物質(zhì)。其中，優(yōu)選二亞磷酸鹽及其鹽類，特別優(yōu)選N-乙基哌啶次磷酸鹽。其用量相對于通式(6)的化合物1摩爾，優(yōu)選為1～20當(dāng)量，更優(yōu)選1～5當(dāng)量。
作為該工序中可使用的溶劑，可列舉出四氫呋喃與三乙基硼烷己烷溶液的混合溶液、乙腈、1，4-二噁烷、四氫呋喃(THF)等。其中，優(yōu)選四氫呋喃與三乙基硼烷己烷溶液的混合溶液。其量相對于通式(6)的化合物1摩爾，優(yōu)選為0.5～5L，更優(yōu)選1～2L。
本工序的反應(yīng)溫度，根據(jù)溶劑種類不同而不同，優(yōu)選為0～120℃，更優(yōu)選室溫?？紤]到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進行反應(yīng)。本工序的反應(yīng)時間通常為0.1～10小時，優(yōu)選1～50小時?？紤]到收率，優(yōu)選在這種時間范圍內(nèi)進行反應(yīng)。根據(jù)本工序可以以高收率得到D4I，因此為優(yōu)選。
本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進一步精制產(chǎn)物。
(viii)本發(fā)明中，利用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進行氫化也可得到工序(vii)中得到的D4I(4)(例如參照Chu，C.K.et al.J.Org.Chem.1989，54，2217-2225)。
該工序中可使用的催化劑及其量、溶劑及其量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間，與工序(iii)的條件相同，優(yōu)選的條件及其理由也相同。
以如下工序的組合可制造D4I(4)或通式(2)表示的肌苷衍生物(i)→(ii)→(iii)、(i)→(ii)→(v)或(i)→(vi)→(vii)。其中，以通式(3)中的R1為對甲氧基苯甲基的肌苷衍生物為原料，利用工序(i)→(vi)→(vii)制造D4I，則可以以特別高的收率得到D4I，因此為優(yōu)選。
以上述工序的組合得到D4I(4)或通式(2)表示的肌苷衍生物后，通過進行工序(iv)或(viii)，可得到DDI(7)。即，可利用以下工序的組合進行制造(i)→(ii)→(iii)→(iv)、(i)→(ii)→(v)→(viii)或(i)→(vi)→(vii)→(viii)。其中，以通式(3)中的R1為對甲氧基苯甲基的肌苷衍生物為原料，利用工序(i)→(vi)→(vii)→(viii)制造DDI，則可以以特別高的收率得到DDI，因此為優(yōu)選。
本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進一步精制產(chǎn)物，可以通過結(jié)晶化等常規(guī)方法精制來得到目標(biāo)DDI。
下面基于實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)說明。
實施例實施例1 N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成在基于Luzzio，F(xiàn).A.et al.J.Org.Chem.，1994，59，7267-7272.中記載的方法合成的N1，5’-O-二苯甲基肌苷(224mg，0.5mmol)的二甲基亞砜(1mL)溶液中，加入4.0mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.28mL，1.1mmol)和二硫化碳(0.09mL，1.5mmol)，在室溫下攪拌2小時。在得到的溶液中滴加碘甲烷(0.07mL，1.1mmol)，室溫下攪拌1小時后，加入乙酸乙酯(10mL)和水(2mL)，使反應(yīng)停止。分層后，在水層中加入乙酸乙酯(10mL)，再進行萃取，混合得到的二份有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。利用色譜法(硅膠15g；洗脫液1∶2己烷-乙酸乙酯)精制，得到無色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物(276mg，收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H)，δ2.60(s，3H)，δ3.75-3.90(m，2H)，δ4.58(m，1H)，δ4.63(s，2H)，δ5.25(s，1H)，δ6.44(m，2H)，δ6.62(m，1H)，δ7.25-7.39(m，10H)，δ7.96(s，1H)，δ8.01(s，1H).13C-NMR(CDCl3)δ19.79，19.88，49.58，69.68，74.30，79.55，80.87，83.56，85.60，125.11，128.05，128.35，128.55，128.71，129.03，129.41，136.35，137.40，138.76，147.81，148.02，156.84，214.71，215.05.ESIMS m/z629(M+H).
實施例2 N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的合成加熱N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(314mg，0.5mmol)的乙腈(1mL)溶液至80℃，在該溶液中，添加N-乙基哌啶次磷酸鹽(358mg，2mmol)的乙腈(1mL)溶液、2，2’-偶氮二異丁腈(16.4mg，0.1mmol)，90℃下加熱攪拌1小時。冷卻反應(yīng)液，加入水(3mL)，使反應(yīng)停止，加入乙酸乙酯(15mL)，進行萃取，用無水硫酸鎂干燥得到的有機層，減壓下濃縮。利用色譜法(硅膠12g；洗脫液1∶2己烷-乙酸乙酯)精制，得到無色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物(150mg，收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.61(d，2H，J＝3.8Hz)，δ4.45(d，1H，J＝12.2Hz)，δ4.54(d，1H，J＝12.2Hz)，δ5.06(m，1H)，δ5.25(d，1H，J＝14.7Hz)，δ5.31(d，1H，J＝14.7Hz)，δ6.01(d，1H，J＝6.0Hz)，δ6.40(d，1H，J＝6.0Hz)，δ6.98(s，1H)，δ7.21-7.37(m，10H)，δ8.00(s，1H)，δ8.03(s，1H).13C-NMR(CDCl3)δ49.47，71.13，73.82，86.89，88.54，124.80，125.38，128.27，128.48，128.62，128.71，128.87，129.36，135.02，136.56，137.82，139.24，147.65，147.69，157.04.ESIMS m/z417(M+H).
實施例3 N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-二脫氧肌苷的合成在N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷(207mg，0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中，加入5％鈀碳(20mg)，氫(1atm)氣氛下，室溫下攪拌兩小時。由得到的反應(yīng)液中濾除鈀催化劑，減壓下濃縮濾液。利用色譜法(硅膠15g；洗脫液乙酸乙酯)精制，得到白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(187mg，收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.08-2.17(m，2H)，δ2.40-2.49(m，2H)，δ3.59(d-d，1H，J＝10.5，4.4Hz)，δ3.73(d-d，1H，J＝10.5，3.3Hz)，δ4.30-4.40(m，1H)，δ4.55(d，1H，J＝12.2Hz)，δ4.60(d，1H，J＝12.2Hz)，δ5.24(d，1H，J＝14.7Hz)，δ5.28(d，1H，J＝14.7Hz)，δ6.24(d-d，1H，J＝6.5，3.3Hz)，δ7.27-7.37(m，10H)，δ7.97(s，1H)，δ8.14(s，1H).13C-NMR(CDCl3)δ26.43，33.58，49.43，71.48，73.90，81.20，85.78，125.29，128.20，128.26，128.41，128.52，128.91，129.38，136.55，138.05，138.83，147.08，147.16，157.04.ESIMS m/z415(M+H).
實施例4 2’，3’-二脫氧肌苷(DDI)的合成在N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-二脫氧肌苷(52mg，0.125mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，加入1mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.3mL)，室溫下攪拌2小時。在該溶液中，加入20％氫氧化鈀碳(10mg)，氫(1atm)氣氛室溫下攪拌兩小時后，80℃下加熱攪拌16小時，再在100℃下攪拌6小時。由得到的反應(yīng)液中濾除鈀催化劑，減壓下濃縮濾液。利用色譜法(硅膠10g；洗脫液4∶1二氯甲烷∶甲醇)精制，得到白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(21mg，收率70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.07(m，2H)，δ2.31-2.53(m，2H)，δ3.52(m，1H)，δ3.62(m，1H)，δ4.11(m，1H)，δ4.96(m，1H)，δ6.21(d-d，1H，J＝6.8，3.3Hz)，δ8.05(s，1H)，δ8.33(s，1H).13C-NMR(DMSO-d6)δ25.77，32.49，62.96，82.40，84.80，124.64，138.54，145.97，147.94，156.98.ESIMSm/z237(M+H).
實施例5 N1，5’-O-二對甲氧基苯甲基-2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成在基于Luzzio，F(xiàn).A.et al.J.Org.Chem.，1994，59，7267-7272.中記載的方法合成的N1，5’-O-二對甲氧基苯甲基肌苷(400mg，0.78mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入氫氧化鈉(94mg，2.34mmol，60％礦物油分散劑)，室溫下攪拌2小時后，加入二硫化碳(0.48mL，7.88mmol)，在室溫下攪拌12小時。在得到的溶液中滴加碘甲烷(0.5mL，7.88mmol)，室溫下攪拌3小時后，減壓下濃縮反應(yīng)液。用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。利用色譜法(洗脫液1∶1己烷-乙酸乙酯→3∶7己烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯)精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物(484mg，收率82％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.50(s，6H)，δ2.89(s，2H)，δ2.96(s，2H)，δ3.80(s，6H)，δ4.69-4.87(m，3H)，δ5.71-5.81(m，1H)，δ6.13(m，1H)，δ6.29(m，1H)，δ6.84-6.92(m，4H)，δ7.15-7.36(m，4H)，δ7.88(s，1H)，δ8.04(s，1H).
實施例6 N1，5’-O-二對甲氧基苯甲基-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的合成在1.764mol/L的N-乙基哌啶次磷酸鹽1，4-二噁烷溶液(2.04mL，3.6mmol)，加入N1，5’-O-二對甲氧基苯甲基-2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(250mg，0.36mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液和1.0mol/L的三乙基硼烷己烷溶液(0.36mL，0.36mmol)的混合溶液，室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋得到的反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。利用色譜法(洗脫液3∶7己烷∶乙酸乙酯→乙酸乙酯→10∶1二氯甲烷-甲醇)精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物(169mg，收率98％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.89(s，2H)，δ2.97(s，2H)，δ3.79(s，6H)，δ3.9(m，2H)，δ4.51(m，1H)，δ4.87(m，1H)，δ5.95(m，1H)，δ6.81(m，1H)δ6.78-6.90(m，4H)，δ7.10-7.39(m，4H)，δ7.99(s，1H)，δ8.01(s，1H).
實施例7 2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷(D4I)的合成在N1，5’-O-二對甲氧基苯甲基-2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷(150mg，0.32mmol)的3∶1乙腈-水混合溶液(5mL)中，加入硝酸鈰二銨(IV)(526mg，0.96mmol)，室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋得到的反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物(75mg，收率99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.57(m，2H)，δ4.89(m，1H)，δ6.14(m，1H)，δ6.48(m，1H)，δ6.91(m，1H)，δ8.08(s，1H)，δ8.11(s，1H).
實施例8 2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成在N1，5’-O-二對甲氧基苯甲基-2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(151mg，0.22mmol)的3∶1乙腈-水混合溶液(4mL)中，加入硝酸鈰二銨(IV)(362mg，0.66mmol)，室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋得到的反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物(99mg，收率99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，6H)，δ3.59(m，2H)，δ4.95(m，1H)，δ5.18(m，1H)δ6.11(m，1H)，δ6.25(m，1H)，δ7.89(s，1H)，δ8.04(s，1H).
實施例9 2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成在N1，5’-O-二對甲氧基苯甲基-2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(151mg，0.22mmol)的18∶1二氯甲烷-水混合溶液(7.2mL)中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(150mg，0.66mmol)，室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋得到的反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。利用色譜法(洗脫液1∶1→3∶7→2∶8己烷-乙酸乙酯)精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物(87mg，88％)。
實施例10 2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成在N1，5’-O-二對甲氧基苯甲基-2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(151mg，0.22mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)中，加入10％鈀碳(23mg)，氫(1atm)氣氛下，室溫下攪拌2天。由得到的反應(yīng)液濾除鈀催化劑，減壓下濃縮濾液。利用色譜法(洗脫液1∶1→3∶7→2∶8己烷-乙酸乙酯)精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物(42mg，43％)。
實施例112’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷(D4I)的合成在1.764mol/L的N-乙基哌啶次磷酸鹽1，4-二噁烷溶液(1.25mL，2.2mmol)，加入2’，3’-雙-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(99mg，0.22mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液和1.0mol/L的三乙基硼烷己烷溶液(0.22mL，0.22mmol)的混合溶液，室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋得到的反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。利用色譜法(洗脫液3∶7己烷∶乙酸乙酯→乙酸乙酯→10∶1二氯甲烷-甲醇)精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物(47mg，92％)。
利用本發(fā)明的制造方法，可廉價地、以短工序高收率地合成DDI。結(jié)果，可以以工業(yè)規(guī)模制造作為抗病毒藥的有用的化合物，可提高其利用價值。
權(quán)利要求
1.下述通式(1)表示的肌苷衍生物的制造方法， 其包括二硫羰基化下述通式(3)表示的肌苷衍生物，游離基還原得到的化合物， 各通式(1)及(3)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。
2.如權(quán)利要求1所述的肌苷衍生物的制造方法，其中，通式(1)及(3)中，R1為可具有取代基的苯甲基。
3.如權(quán)利要求1所述的肌苷衍生物的制造方法，其中，通式(1)及(3)中，R1為具有作為取代基的碳數(shù)1～12的烷氧基的苯甲基或未取代的苯甲基。
4.下述通式(2)表示的肌苷衍生物的制造方法，其特征在于，氫化下述通式(1)表示的肌苷衍生物， 各通式(1)及(2)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。
5.2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其包括氫化下述通式(1)表示的肌苷衍生物或下述通式(2)表示的肌苷衍生物， 各通式(1)及(2)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。
6.下述通式(4)表示的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其包括由下述通式(1)表示的肌苷衍生物脫離取代基R1， 通式(1)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。
7.2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其包括二硫羰基化下述通式(3)表示的肌苷衍生物得到下述通式(5)表示的化合物， 游離基化還原該通式(5)表示的化合物得到下述通式(1)表示的肌苷衍生物， 氫化該通式(1)表示的肌苷衍生物得到下述通式(2)表示的化合物，進一步由該通式(2)表示的化合物脫離取代基R1， 各通式(1)～(3)及(5)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，通式(5)中，R2表示碳數(shù)1～12的烷硫基、碳數(shù)1～12的烷氧基、或碳數(shù)1～12的烷氨基。
8.如權(quán)利要求7所述的2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其中，通式(1)～(3)及(5)中，R1為具有作為取代基的碳數(shù)1～12的烷氧基的苯甲基或未取代的苯甲基，通式(5)中，R2為碳數(shù)1～12的烷硫基。
9.下述通式(4)表示的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法， 其包括二硫羰基化下述通式(3)表示的肌苷衍生物得到下述通式(5)表示的化合物， 由該通式(5)表示的化合物脫離取代基R1得到下述通式(6)表示的化合物，游離基還原該通式(6)表示的化合物， 各通式(3)及(5)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，通式(5)及(6)中，R2表示碳數(shù)1～12的烷硫基、碳數(shù)1～12的烷氧基、或碳數(shù)1～12的烷氨基。
10.如權(quán)利要求9所述的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其中，通式(3)及(5)中，R1為具有作為取代基的碳數(shù)1～12的烷氧基的苯甲基或未取代的苯甲基，通式(5)及(6)中，R2為碳數(shù)1～12的烷硫基。
11.如權(quán)利要求9所述的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其中，通式(3)及(5)中，R1為具有作為取代基的碳數(shù)1～12的烷氧基的苯甲基。
12.如權(quán)利要求9所述的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其中，通式(3)及(5)中，R1為甲氧基苯甲基。
13.如權(quán)利要求9所述的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其中，通式(3)及(5)中，R1為對甲氧基苯甲基，通式(5)及(6)中，R2為甲硫基。
14.2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其包括進一步氫化利用權(quán)利要求9～13所述的制造方法得到的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷。
15.下述通式(4)表示的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法， 其包括二硫羰基化下述通式(3)表示的肌苷衍生物得到下述通式(5)表示的化合物， 游離基還原該通式(5)表示的化合物得到下述通式(1)表示的肌苷衍生物， 由該通式(1)表示的肌苷衍生物脫離取代基R1，各通式(1)、(3)及(5)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，通式(5)中，R2表示碳數(shù)1～12的烷硫基、碳數(shù)1～12的烷氧基、或碳數(shù)1～12的烷氨基。
16.如權(quán)利要求15所述的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其中，通式(1)、(3)及(5)中，R1為具有作為取代基的碳數(shù)1～12的烷氧基的苯甲基或苯甲基，通式(5)中，R2為碳數(shù)1～12的烷硫基。
17.如權(quán)利要求15所述的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其中，通式(1)、(3)及(5)中，R1為具有作為取代基的碳數(shù)1～12的烷氧基的苯甲基。
18.如權(quán)利要求15所述的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其中，通式(1)、(3)及(5)中，R1為甲氧基苯甲基。
19.如權(quán)利要求15所述的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其中，通式(1)、(3)及(5)中，R1為對甲氧基苯甲基，通式(5)中，R2為甲硫基。
20.2’，3’-二脫氧肌苷的制造方法，其包括進一步氫化利用權(quán)利要求9～13所述的制造方法得到的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷。
21.下述通式(1)表示的肌苷衍生物， 式中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。
22.下述通式(2)表示的肌苷衍生物， 式中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。
23.下述通式(5)表示的肌苷衍生物， 式中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，R2表示碳數(shù)1～12的烷硫基、碳數(shù)1～12的烷氧基、或碳數(shù)1～12的烷氨基。
24.如權(quán)利要求23所述的肌苷衍生物，其中，通式(5)中，R1為具有作為取代基的碳數(shù)1～12的烷氧基的苯甲基或苯甲基，R2為碳數(shù)1～12的烷硫基。
25.下述通式(6)表示的肌苷衍生物， 式中，R2表示碳數(shù)1～12的烷硫基、碳數(shù)1～12的烷氧基、或碳數(shù)1～12的烷氨基。
26.如權(quán)利要求25所述的肌苷衍生物，其中，通式(6)中，R2為碳數(shù)1～12的烷硫基。
27.下述通式(7)表示的2’，3’-二脫氧肌苷，其是利用權(quán)利要求7所述的方法制造的。
28.下述通式(7)表示的2’，3’-二脫氧肌苷，其是通過氫化利用權(quán)利要求9所述的方法制造的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷而得到的。
29.下述通式(7)表示的2’，3’-二脫氧肌苷，其是通過氫化利用權(quán)利要求15所述的方法制造的2’，3’-二脫氫-2’，3’-二脫氧肌苷而得到的。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(1)表示的肌苷衍生物的制造方法，其包括二硫羰基化通式(3)表示的肌苷衍生物，游離基還原得到的化合物。根據(jù)本發(fā)明，可以以工業(yè)規(guī)模制造作為抗病毒藥的有用的化合物。(通式(1)及(3)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。)
文檔編號C07H19/167GK1805962SQ20048001681
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月16日
發(fā)明者鳥居高好, 井澤邦輔, 張斗鈺, 曺大鉉 申請人:味之素株式會社