專利名稱：右旋糖苷－阿司匹林掛接藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物以及其制備方法，更具體地說是高分子掛接藥物及合成方法。
背景技術(shù)：
阿司匹林Aspirin，又名乙酰水楊酸Acetylsalicylic Acid，由于其良好的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，再加之價(jià)格便宜，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱，鎮(zhèn)痛和抗炎藥。在二十世紀(jì)后半期，Cimetiere B.，Verbeuren T.等(WO03084525)又發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有長(zhǎng)期預(yù)防心肌梗塞、血栓、中風(fēng)、風(fēng)濕和癌癥的特性。Robert S.，Sandler，M.D等(A RandomizedTrial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas in Patients with PreviousColorectal Cancer.The New England Journal of Medicine.2003，348883-890.)報(bào)道，長(zhǎng)期使用阿司匹林可以降低食道癌、胃腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌患病率，且阿司匹林可用于節(jié)育、抑制艾滋病毒繁殖及增強(qiáng)免疫力。
但是在服用阿司匹林時(shí)胃腸道副反應(yīng)較為明顯，對(duì)胃粘膜的刺激性大，易導(dǎo)致胃粘膜淤血、糜爛或淺表潰瘍或使原有潰瘍加重，甚至穿孔。目前，阿司匹林是治療風(fēng)濕病的首選藥物，病人需長(zhǎng)期大劑量服用，故而，對(duì)胃粘膜的刺激性更大。而且，阿司匹林在體內(nèi)代謝速度很快、消除半衰期過短，如果用作預(yù)防心肌梗塞、血栓、中風(fēng)、風(fēng)濕和癌癥等疾病時(shí)需頻繁給藥，給病人帶來(lái)麻煩。因此，需要對(duì)阿司匹林進(jìn)行修飾和改進(jìn)，以降低其胃腸道的毒副作用，并延長(zhǎng)其體內(nèi)釋放時(shí)間，達(dá)到緩慢釋放，使其能得到更為廣泛的臨床應(yīng)用。
為解決阿司匹林的這些缺陷，在過去的幾十年內(nèi)人們做了很多工作去改善。其中包括對(duì)阿司匹林的結(jié)構(gòu)修飾方面，人們主要是通過制備阿司匹林酯或鹽，目前已用于臨床的阿司匹林精氨酸鹽、雙水楊酯、雙氟苯水楊酸、貝諾酯、對(duì)乙酰氨基酚。Hussain，Anwar A.等，U.S.Pat.4,242,330，合成阿司匹林和α-D-2-脫氧吡喃葡萄糖；高連勛，高照波等在CN02148861.4中，合成水楊酸莰(醇)/異莰(醇)酯及其衍生物，對(duì)阿司匹林類非甾體類抗炎藥物進(jìn)行合理結(jié)構(gòu)改造，使之減弱對(duì)COX-1的抑制作用，而增強(qiáng)對(duì)COX-2的抑制作用，從而具有更好的療效和更小的毒副作用；徐鳴夏，陳芬兒在CN94111849.5中，合成藥用新乙酰水楊酸酯衍生物，如乙酰水楊酸丹皮酚酯、乙酰水楊酸-7-羥基異黃酮酯、乙酰水楊酸-4-羥甲基苯酯、乙酰水楊酸香草醛酯，在減輕其對(duì)為粘膜的刺激作用的同時(shí)，具有較強(qiáng)的抗血栓作用，適用于防治心腦血管栓塞性疾??；拜爾公司，CN01815881.1，O-乙酰水楊酸與堿性氨基酸的穩(wěn)定鹽。近來(lái)，Soldato P.D.，Garufi M.等(AU766497；CA2361454)又將NO基引入到阿司匹林分子中，或是將阿司匹林和COX-2酶結(jié)合(Pharmacia Corp.(US)，US2003207846)，選擇性地作用于病灶部位，減少對(duì)胃粘膜的副作用。然而，這些改進(jìn)都旨在減免阿司匹林對(duì)胃粘膜的刺激作用，而沒有解決阿司匹林在體內(nèi)的停留時(shí)間相對(duì)較短的問題。
通過化學(xué)鍵將藥物和聚合物直接結(jié)合，是制備生物溶蝕型緩釋制劑的一種方法，藥物通過水解或酶反應(yīng)從聚合物中緩慢地釋放出來(lái)，釋藥速率較易控制，而且此類制劑載藥量很高，并能改善藥物的藥學(xué)性能。如Mitra S.，Gaur U.，Ghos.C.h等(Journal ofControlled Release，74(2001)317-323)，將右旋糖苷用高碘酸鈉處理后再和阿霉素反應(yīng)，制得右旋糖苷-阿霉素復(fù)合物，延長(zhǎng)了阿霉素在體內(nèi)的停留時(shí)間，并避免了阿霉素對(duì)心臟的毒副作用；Josephson Lee，Groman Ernest，Wu Yongqian等，在U.S.Pat.5,981,507中，將核苷類藥物掛接到右旋糖苷等高分子鏈上，以提高核苷類藥物的療效并降低其毒性；Battersby John E.，Clark Ross G.等在U.S.Pat.5,614,487中，將多肽藥物化學(xué)鍵合到右旋糖苷上，減慢多肽藥物在體內(nèi)的消除率，使其得到緩釋甚至是控釋的作用；Iwamoto，Kiyoshi等，U.S.Pat.5,120,719，合成了葡聚糖-前列腺素掛接藥物，因?yàn)榍傲邢偎厮幬锖懿环€(wěn)定，易在酸、堿或熱等條件下降解，而且易被肝臟代謝。通過將前列腺素和葡聚糖合成高分子掛接藥物后，能使前列腺素不易被肝臟代謝，延長(zhǎng)了藥物在血液中循環(huán)的周期。還有人通過將藥物掛接到右旋糖苷等高分子鏈上，以改善藥物的藥學(xué)性能，如Kapa，Prasad等，U.S.Pat.5,691,304，制備右旋糖苷-多粘菌素B復(fù)合物，增加藥物的水溶性，增強(qiáng)藥物抑制內(nèi)毒素，改善藥物的藥學(xué)性質(zhì)；Moreno Carlos在U.S.Pat.4,260,602中，合成了右旋糖苷-青霉素復(fù)合物，改善了青霉素的生物可耐受性；Adamson，Gordon J.，U.S.Pat.6,500,930，合成葡聚糖-血色素掛接物，增強(qiáng)其攜氧能力；Wang，Denong等，U.S.Pat.6,287,568，合成葡聚糖-蛋白質(zhì)；Woiszwillo，James E.等，U.S.Pat.5,554,730，葡聚糖-蛋白質(zhì)。因此，右旋糖苷(葡聚糖)是良好的緩控釋藥物載體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是提供右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物及其制備方法。通過對(duì)阿司匹林進(jìn)行修飾和改進(jìn)，以降低其胃腸道的毒副作用，并延長(zhǎng)其體內(nèi)釋放時(shí)間，達(dá)到緩慢釋放，使其能得到更為廣泛的臨床應(yīng)用。
本發(fā)明解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是
本發(fā)明右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的特點(diǎn)是其結(jié)構(gòu)式為 在以上結(jié)構(gòu)式中n＝120-250本發(fā)明右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物制備的特點(diǎn)是具有如下步驟a、由乙酰水楊酸與酰氯化劑反應(yīng)制得鄰乙酰氧基苯甲酰氯b、然后，在催化劑和/或縛酸劑的存在下，右旋糖苷與鄰乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)生成。
與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在本發(fā)明右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物呈鵝黃色粉末狀，在常溫常壓下性質(zhì)穩(wěn)定，不易吸水和氧化；不溶于乙醇、異丙醇等，微溶于水，能溶于二甲亞砜(DMSO)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。此化合物在人工胃液的酸性條件下較穩(wěn)定，能避免藥物在胃液中大量釋放而導(dǎo)致的局部濃度過高，而減小對(duì)胃粘膜的刺激作用。此右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的體外釋放呈零級(jí)累積釋放，并且無(wú)“爆釋”現(xiàn)象，具有緩控釋效能。其在人工胃液中的釋放曲線如圖1所示，由圖可知，右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物在人工胃液中的釋放速度很慢，而且釋放量小。但是在人工腸液中的釋放曲線如圖2，藥物以穩(wěn)定的釋放速率緩慢釋放藥物。


圖1為不同載藥率右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物在人工胃液中的釋放曲線。
圖2為不同載藥率右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物在人工腸液中的釋放曲線。
具體實(shí)施例方式本實(shí)施例中右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的結(jié)構(gòu)式為
本實(shí)施例中右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的制備步驟為a、由乙酰水楊酸與酰氯化劑在催化劑存在下反應(yīng)制得鄰乙酰氧基苯甲酰氯；b、在縛酸劑的存在下，右旋糖苷與鄰乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)生成復(fù)合物。
在上述步驟a中，首先將乙酰水楊酸溶于有機(jī)溶劑中，再加入酰氯化劑和催化劑，于35～80℃溫度下酰氯化反應(yīng)2.5-3小時(shí)，得鄰乙酰氧基苯甲酰氯；其中，所述有機(jī)溶劑包括苯、丙酮、正己烷；所述酰氯化劑為二氯亞砜或三氯化磷；所述催化劑包括吡啶、N，N-二甲基甲酰胺DMF，催化劑的加入量為每克乙酰水楊中加入催化劑0.01-0.05ml。
在上述步驟b中，在縛酸劑的作用下，鄰乙酰氧基苯甲酰氯和溶解的右旋糖苷在35～75℃下酯化反應(yīng)3-5小時(shí)，反應(yīng)液傾入冷異丙醇中析出沉淀，重結(jié)晶后再用無(wú)水乙醇洗脫2～3次，置于40～50℃烘干得右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物。
具體實(shí)施中，在上述步驟b的酯化反應(yīng)過程中，右旋糖苷∶鄰乙酰氧基苯甲酰氯的質(zhì)量比為0.27∶1至0.90∶1；縛酸劑包括三乙胺TEA、吡啶、濃氫氧化鈉溶液，其用量按摩爾比為縛酸劑∶鄰乙酰氧基苯甲酰氯＝0.6～1.5∶1；右旋糖苷重均分子量為2,000～70,000之間的任一，如重均分子量5,000、10,000、20,000、40,000或70,000；溶解的右旋糖苷是指，將右旋糖苷在75～85℃溶于二甲亞砜DMSO，或是將右旋糖苷在85℃溶于N，N-二甲基甲酰胺DMF，或是于90～95℃在少量蒸餾水中糊化1h。
本實(shí)施例中的方法，也適用于和乙酰水楊酸結(jié)構(gòu)相似的化合物，如水楊酸、對(duì)氨基水楊酸(para-aminosalicylate)、雙水楊酸酯(salsalate)、二氟苯水楊酸(dolobid)等，和其它大分子聚合物、生物多糖類或是它們的混合物的反應(yīng)。
非限定實(shí)施例敘述如下實(shí)施例1向裝有攪拌器、回流冷凝器、尾氣回收裝置、滴液漏斗、溫度計(jì)的100ml三口燒瓶中，依次加入10.8g、0.06mol的乙酰水楊酸，30ml的有機(jī)溶劑無(wú)水苯，再滴加作為催化劑的N，N-二甲基甲酰胺DMF和吡啶各0.2ml，然后量取13ml、0.18mol的氯化亞砜SOCl2于恒壓滴液漏斗中，在50℃以下滴加，約10～20min滴加完畢，然后升溫至75～80℃、反應(yīng)2.5小時(shí)。然后減壓蒸除過量的氯化亞砜和苯，得鄰乙酰氧基苯甲酰氯。
稱取1.62g、0.01mol右旋糖苷T-40放入250ml三口燒瓶，然后加入80ml的有機(jī)溶劑N，N-二甲基甲酰胺DMF溶液，加熱并攪拌至85℃待其完全溶解后，降至40℃后，加入5.96g、0.03mol鄰乙酰氧基苯甲酰氯和3.2ml的縛酸劑三乙胺TEA，然后，將反應(yīng)液于40℃保溫4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冷的異丙醇中析出絮狀沉淀，用無(wú)水乙醇洗脫2～3次，干燥得載藥率7.2％產(chǎn)物0.479g。
實(shí)施例2制備鄰乙酰氧基苯甲酰氯的方法同實(shí)施例1。稱取1.62g、0.01mol右旋糖苷T-40放入100ml三口燒瓶，然后加入50ml二甲亞砜DMSO，加熱并攪拌至80℃待其完全溶解后，降至60～70℃，向反應(yīng)液中加入5.96g、0.03mol鄰乙酰氧基苯甲酰氯和1ml濃氫氧化鈉NaOH溶液，然后，將反應(yīng)液于40℃保溫4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冷的異丙醇中析出絮狀沉淀，用無(wú)水乙醇洗脫2～3次，干燥得載藥率6.3％產(chǎn)物0.441g。
實(shí)施例3制備鄰乙酰氧基苯甲酰氯的方法同實(shí)施例1。稱取1.62g、0.01mol右旋糖苷T-20放入100ml三口燒瓶，然后加入50ml二甲亞砜DMSO，加熱并攪拌至80℃待其完全溶解后，向反應(yīng)液中加入5.96g、0.03mol鄰乙酰氧基苯甲酰氯和4.2ml吡啶，然后將反應(yīng)液于70℃保溫4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冷的異丙醇中析出絮狀沉淀，用無(wú)水乙醇洗脫2～3次，干燥得載藥率8.9％產(chǎn)物0.508g。
實(shí)施例4制備鄰乙酰氧基苯甲酰氯的方法同實(shí)施例1。稱取1.013g右旋糖苷T-20放入50ml三口燒瓶，然后加入10ml蒸餾水于90℃糊化1h，待其冷卻后，置于冰浴中，一邊攪拌，一邊加入0.01875mol鄰乙酰氧基苯甲酰氯和3ml三乙胺TEA，然后保溫4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冷的異丙醇中析出絮狀沉淀，用無(wú)水乙醇洗脫2～3次，干燥得載藥率10.2％產(chǎn)物0.578g。
圖1所示為不同載藥率右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物在人工胃液中的釋放曲線，其中RDL表示載藥率，r表示所擬合的釋放曲線的線性相關(guān)性。由圖可知，此掛接藥物在人工胃液中釋放速率很小，而且單位時(shí)間內(nèi)的釋放量比較恒定。說明，此化合物在人工胃液的酸性條件下較穩(wěn)定，能避免藥物在胃液中大量釋放而導(dǎo)致的局部濃度過高，所以減小了對(duì)胃粘膜的刺激。由此圖說明了本發(fā)明中所述的掛接藥物已起到了避免阿司匹林對(duì)胃粘膜副作用的功效。
圖2所示為不同載藥率右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物在人工腸液中的釋放曲線，其中RDL表示載藥率，r表示所擬合的釋放曲線的線性相關(guān)性。由線性相關(guān)系數(shù)r可知，在270多小時(shí)的體外釋放過程中，不同載藥率的掛接藥物在人工腸液中的釋放速率非常均勻，阿司匹林以一種緩慢且均勻的速度從藥物載體中釋放出來(lái)，呈現(xiàn)零級(jí)釋放，而且避免了釋放開始階段的“爆釋”現(xiàn)象。由此說明，右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物已是一種阿司匹林的緩慢釋放體系，藥物能以一種穩(wěn)定持續(xù)的釋放速率釋放，而且能維持比較長(zhǎng)的釋放時(shí)間，有望使其作為長(zhǎng)期預(yù)防心肌梗塞、血栓、中風(fēng)、風(fēng)濕和癌癥等疾病用藥。
注體外釋放實(shí)驗(yàn)執(zhí)行《中華人民共和國(guó)5藥典》(2000版)規(guī)定。
權(quán)利要求
1.右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物，其特征是所述藥物的結(jié)構(gòu)式為 在以上結(jié)構(gòu)式中n＝120-250
2.一種權(quán)利要求1所述的右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的制備方法，其特征是具有如下步驟a、由乙酰水楊酸與酰氯化劑在催化劑存在下反應(yīng)制得鄰乙酰氧基苯甲酰氯；b、在縛酸劑的存在下，右旋糖苷與鄰乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)生成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的制備方法，其特征是在所述步驟a中，首先將乙酰水楊酸溶于有機(jī)溶劑中，再加入酰氯化劑和催化劑，于35～80℃溫度下酰氯化反應(yīng)2.5-3小時(shí)，得鄰乙酰氧基苯甲酰氯；其中，所述有機(jī)溶劑包括苯、丙酮、正己烷；所述酰氯化劑為二氯亞砜或三氯化磷；所述催化劑包括吡啶、N，N-二甲基甲酰胺DMF，催化劑的加入量為每克乙酰水楊酸中加入催化劑0.01-0.05ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的制備方法，其特征是在所述步驟b中，在縛酸劑的作用下，鄰乙酰氧基苯甲酰氯和溶解的右旋糖苷在35～75℃下酯化反應(yīng)3-5小時(shí)，反應(yīng)液傾入冷異丙醇中析出沉淀，重結(jié)晶后再用無(wú)水乙醇洗脫2～3次，置于40～50℃烘干得右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的制備方法，其特征是所述酯化反應(yīng)過程中，右旋糖苷∶鄰乙酰氧基苯甲酰氯的質(zhì)量比為0.27∶1至0.90∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的制備方法，其特征是所述的縛酸劑包括三乙胺TEA、吡啶、濃氫氧化鈉溶液，其用量按摩爾比為縛酸劑∶鄰乙酰氧基苯甲酰氯＝0.6～1.5∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的制備方法，其特征是所述右旋糖苷重均分子量為2,000～70,000之間的任一，如重均分子量5,000、10,000、20,000、40,000或70,000。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的右旋糖苷-阿司匹林掛接藥物的制備方法，其特征是所述溶解的右旋糖苷是指，將右旋糖苷在75～85℃溶于二甲亞砜DMSO，或是將右旋糖苷在85℃溶于DMF，或是于90～95℃在少量蒸餾水中糊化1h。
全文摘要
右旋糖苷－阿司匹林掛接藥物及其制備方法，其特征是所述藥物的結(jié)構(gòu)式為右式，在以上結(jié)構(gòu)式中n＝120－250。本發(fā)明藥物可降低其對(duì)胃腸道的毒副作用，并延長(zhǎng)其體內(nèi)釋放時(shí)間。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1593428SQ20041004109
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月23日
發(fā)明者姚日生, 高文霞, 尤亞華, 鄧勝松, 張洪斌 申請(qǐng)人:合肥工業(yè)大學(xué)