專利名稱：六氫噠嗪三羧酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及六氫噠嗪三羧酸酯的制備方法，特別涉及在醇鎂和氫化鈉存在下制備六氫噠嗪三羧酸酯的方法。
背景技術(shù)：
六氫噠嗪三羧酸及其衍生物對于非天然氨基酸及肽模擬物的合成是極為重要的中間體?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開了多種合成六氫噠嗪三羧酸及其衍生物的方法。然而，現(xiàn)有方法大多需要多個步驟，所用的試劑較昂貴，而且產(chǎn)物產(chǎn)率相對較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備如下通式(I)所示的六氫噠嗪三羧酸酯的方法 該方法包括使如下通式(II)所示的2，5-二鹵代戊酸酯在醇鎂和氫化鈉存在下與通式(III)所示的肼衍生物反應(yīng)的步驟CH2X-CH2-CH2-CHX-COOR1(II)R2OCONH-NHCOOR2(III)其中通式(I)中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、取代的苯基、烯丙基、芐基或苯基部分被取代的芐基；其中通式(II)中X是Br或Cl，R1按如上所定義的；其中通式(III)中R2按如上所定義的。
本文所用的術(shù)語醇鎂是通常指C1-6烷氧基鎂，優(yōu)選為C1-4烷氧基鎂。C1-4烷氧基鎂指甲醇鎂、乙醇鎂、丙醇鎂、異丙醇鎂、正丁醇鎂、異丁醇鎂、仲丁醇鎂或叔丁醇鎂。其中最優(yōu)選乙醇鎂。
本文所用的術(shù)語C1-6烷基是指具有1～6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。優(yōu)選C1-4烷基。最優(yōu)選甲基或乙基。
本文所用的術(shù)語C1-6鹵代烷基是指含有一個或多個鹵原子并具有1～6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。優(yōu)選C1-4鹵代烷基。最優(yōu)選三氟甲基。
取代的苯基是指被C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、羥基、硝基、鹵原子中的一個或多個取代基取代的苯基。優(yōu)選對氯苯基或?qū)︿灞交?br> 在優(yōu)選實施方案中，在醇鎂和氫化鈉的混合物中加入有適量的相轉(zhuǎn)移催化劑。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。本發(fā)明所用的非質(zhì)子溶劑優(yōu)選選自THF、DMSO、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或者其混合物。
本發(fā)明的方法在小于0℃下進(jìn)行。
通式(II)的化合物優(yōu)選為二溴化物，其可以使用本領(lǐng)域公知的方法制備，例如使用W.A.J.STARMANS等在Tetrahedron 1998，54，4991-5004中所公開的由δ-戊內(nèi)酯制備的方法，或者使用R.Merchant等在J.Am.Chem.Soc.1927，49，1828-1831中所公開的由5-溴戊酸制備的方法。
其中R2為甲基、乙基或苯基的通式(III)化合物，可從商業(yè)上得到，例如從Aldrich或Fluka得到?；蛘呖梢杂梢阎椒ㄖ苽?，例如下列參考文獻(xiàn)中所述的方法L.A.Carpino和P.J.Crowely在Organic Syntheses.Coll.Vol.V，160中、J.M.Mellor和R.N.Pathirana在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984，753-759中及H.BSHAGEN和J.Ullrich在Chem.Ber.1959，92，1478中所公開的方法。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2是C1-4烷基。在另一個優(yōu)選實施方案中，R2優(yōu)選是C1-4鹵代烷基、芐基或取代的芐基。R2最優(yōu)選為三氟甲基-COOR2可以看作是氨基保護(hù)基，其可防止氨基參與反應(yīng)又可在分子其它部位的化學(xué)反應(yīng)完成后被方便地移除掉。例如，當(dāng)所需反應(yīng)完成后，可在堿金屬氫氧化物存在下回流水解六氫噠嗪三羧酸酯而將-COOR2從氮原子上除去。進(jìn)而可以使用本領(lǐng)域公知的酸化方法將六氫噠嗪三羧酸堿金屬鹽轉(zhuǎn)化成六氫噠嗪三羧酸。
本發(fā)明的產(chǎn)物，即通式(I)的化合物，可以使用本領(lǐng)域公知的方法如萃取、蒸餾或色譜法分離得到。
通式(I)化合物對于制備藥物活性分子是非常重要的中間體。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在醇鎂和氫化鈉存在下通過2，5-二鹵代戊酸酯和肼衍生物環(huán)化而制得六氫噠嗪三羧酸酯，其產(chǎn)物純度和反應(yīng)收率都得到了較大的提高。
具體實施例方式
下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。
原料實施例2，5-二溴戊酸乙酯的制備在2小時內(nèi)將溴(64.57g，純度99％，0.40mol)加到溫度為110-115℃的δ-戊內(nèi)酯(41.72g，純度96％，0.40mol)和PBr3(2.20g，0.008mol)混合溶液的液面下，其中后半部分需更加緩慢地加入。60分鐘后，將溶液冷卻到0-5℃，再加入含有3.65g(0.10mol)干HCl氣體的冷乙醇。室溫攪拌22小時后，通過減壓蒸餾除去乙醇和水(也可使用甲苯或其它適合的溶劑除去水-乙醇共沸物)。用乙醚(200ml)提取粗產(chǎn)品，用飽和碳酸氫鈉水溶液(共98ml，0.124mol)洗滌以除去任何未反應(yīng)的酸。真空干燥去除溶劑后，粗品酯(92.27g，純度69.6％，產(chǎn)率55.8％)經(jīng)回流比為3∶1的60cm Vigreux柱分餾，得到56.53g的2，5-二溴戊酸乙酯，沸點97-98℃/1.8mbar，產(chǎn)率49.1％。
制備實施例六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸乙酯的制備向1升的四口瓶中加入乙醇鎂1.73g(0.025mol)、氫化鈉10.5g(0.25mol)和DMF 100ml，再加入1.73g PCT作為相轉(zhuǎn)移催化劑，在小于0℃的溫度攪拌下滴加由1，2-亞肼基二羧酸乙酯19.4g(0.11ml，99％)和DMF 100ml組成的溶液，滴完后繼續(xù)反應(yīng)2小時。然后，保持小于0℃的溫度下滴加由2，5-二溴戊酸乙酯30.4g(0.1ml，95％)和DMF 124ml組成的溶液，滴完后繼續(xù)反應(yīng)1小時。然后保持小于15℃下滴加由KH2PO4(9.6g)和水250ml組成的溶液，分層。水層用醋酸丁酯萃取(140ml×2)，合并油層和萃取層，用水140ml洗滌。減壓濃縮，得到粘稠液體產(chǎn)物六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸乙酯30.5g(GC純度為90.9％，0.092mol)，產(chǎn)率為88.5％。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的實施例僅是為更好地理解本發(fā)明而對本發(fā)明做出的非限定性說明。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員在沒有偏離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以對本發(fā)明做出各種修改、替換和變更，這些修改、替換和變更仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備如下通式(I)所示的六氫噠嗪三羧酸酯的方法 所述方法包括使如下通式(II)所示的2，5-二鹵代戊酸酯在醇鎂和氫化鈉存在下與通式(III)所示的肼衍生物反應(yīng)的步驟CH2X-CH2-CH2-CHX-COOR1(II)R2OCONH-NHCOOR2(III)其中通式(I)中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、取代的苯基、烯丙基、芐基或苯基部分被取代的芐基；其中通式(II)中X是Br或Cl，R1按如上所定義的；其中通式(III)中R2按如上所定義的。
2如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的醇鎂是甲醇鎂、乙醇鎂、丙醇鎂、異丙醇鎂、正丁醇鎂、異丁醇鎂、仲丁醇鎂或叔丁醇鎂。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R1是C1-4烷基。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R1和R2都是C1-4烷基。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R2是C1-4鹵代烷基、芐基或取代的芐基。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的取代的苯基是指被C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、羥基、硝基、鹵原子中的一個或多個取代基取代的苯基。
7.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在醇鎂和氫化鈉的混合物中加入有適量的相轉(zhuǎn)移催化劑。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是PCT。
9.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述的反應(yīng)在選自THF、DMSO、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或者其混合物的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述的反應(yīng)在小于0℃下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開一種制備如下通式(I)所示的六氫噠嗪三羧酸酯的方法該方法包括使如右通式(II)所示的2，5－二鹵代戊酸酯在醇鎂和氫化鈉存在下與通式(III)所示的肼衍生物反應(yīng)的步驟，其中通式(I)中R
文檔編號C07D237/00GK1654458SQ200410004310
公開日2005年8月17日 申請日期2004年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月13日
發(fā)明者陳榮業(yè), 李成斌 申請人:大連綠源藥業(yè)有限責(zé)任公司