專利名稱：制備1－(巰基甲基)－環(huán)丙烷乙酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的新穎方法和中間體。
背景技術(shù)：
化合物1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸及其衍生物是合成白三烯拮抗劑的重要中間體，白三烯拮抗劑可用于治療哮喘和其它由白三烯介導(dǎo)的病況，如炎癥和過(guò)敏反應(yīng)。在歐洲專利480717和604114和美國(guó)專利5270324中敘述了許多白三烯拮抗劑。在這些專利所公開的化合物中，是包括硫代甲基環(huán)丙烷乙酸部分的那些化合物。使用1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的衍生物引入該部分。
已知有許多制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的方法，例如，美國(guó)專利5523477和5534651中所述方法。大多數(shù)用來(lái)制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的合成使用巰羥乙酸或硫化氫衍生物來(lái)引入巰基官能團(tuán)。由于它們的強(qiáng)烈臭味，操作這些試劑和相應(yīng)的合成中間體需要技術(shù)要求。而且，在這些合成中基本上所有關(guān)鍵的中間體都是液體或油，它們需要真空蒸餾或者柱層析進(jìn)行純化。此外，每一種這些合成的最后步驟都涉及溫度在80℃到水溶液回流范圍的熱的堿水解。由于1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸對(duì)氧化敏感，采用這種強(qiáng)烈的反應(yīng)條件可能導(dǎo)致產(chǎn)率降低和/或產(chǎn)生純度不合要求的產(chǎn)物。
因此，存在用于制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的改進(jìn)的方法的需要。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供用于制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的新穎方法，它避免了上述已知方法的缺點(diǎn)。在本發(fā)明方法中，1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸從1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈制備，后者可以購(gòu)得或可從容易得到的試劑通過(guò)已知的方法制備。
本發(fā)明方法基本上包含四個(gè)步驟。第一個(gè)步驟是1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈轉(zhuǎn)化為5-氧雜-螺[2，4]庚-6-亞基胺(在此也稱為“亞氨基酯”)及其酸加成鹽，在反應(yīng)條件下它可部分或全部被轉(zhuǎn)化為1-(鹵代甲基)環(huán)丙烷乙酰胺(在此也稱為“鹵代酰胺”)。
亞氨基酯或鹵代酰胺中間體較好的不必分離，而是在本方法的第二個(gè)步驟中就地與硫脲反應(yīng)，生成新穎的中間體1-(氨基亞氨甲?；蛲榛谆?-環(huán)丙烷乙酰胺(1-(carbamimidoylsnlfanylmethyl)-cyclopropaneacetamide)，后者優(yōu)選以固體酸加成鹽的形式分離，并且在進(jìn)一步反應(yīng)之前任選地進(jìn)行純化。
在本方法的第三個(gè)步驟中，對(duì)1-(氨基亞氨甲酰基硫烷基甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺或其鹽，進(jìn)行堿水解，然后原位氧化生成固體的1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的二硫化物，優(yōu)選對(duì)它進(jìn)行分離和純化。
在第四個(gè)步驟即最后一個(gè)步驟中，將二硫化物還原為1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸。
因此，本發(fā)明合成1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的新穎方法避免了使用有臭味的試劑如巰羥乙酸和硫化氫衍生物，通過(guò)固體的中間體進(jìn)行，它們可在進(jìn)一步反應(yīng)之前分離和純化，還避免了在最后一個(gè)步驟使用堿水解。因此本發(fā)明方法能夠生產(chǎn)比已知方法更高純度的1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸，同時(shí)可采用更簡(jiǎn)單的技術(shù)來(lái)處理試劑以及處理和純化中間體。
另一方面，本發(fā)明提供新穎的中間體5-氧雜-螺[2，4]庚-6-亞基胺及其酸加成鹽，和相應(yīng)的1-(鹵代甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺，還提供制備這些中間體的新穎方法，該方法主要上包括上述制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的第一個(gè)步驟。
又一方面，本發(fā)明提供新穎的中間體1-(氨基亞氨甲?；蛲榛谆?-環(huán)丙烷乙酰胺及其酸加成鹽，以及制備該中間體的新穎方法，它主要包括上述合成1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的前兩個(gè)步驟。
還有一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物的新穎方法，它主要包括上述合成1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的前三個(gè)步驟。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳述以下詳細(xì)描述本發(fā)明制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的優(yōu)選方法。
如上所述，本發(fā)明方法的起始材料是1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈，它在本領(lǐng)域是已知的，按照已知的方法能容易地制備。例如，美國(guó)專利5523477公開了從1，1-環(huán)丙烷二甲醇制備1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈的方法。
在本發(fā)明方法的第一個(gè)步驟中，如下所示，用酸處理1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈(I)，形成相應(yīng)的亞氨基酯鹽(II)，在反應(yīng)條件下它能部分或全部轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵代酰胺(III)。
上述反應(yīng)式是Pinner合成的一個(gè)例子，在Pinner等，Ber.10，1889(1877)；11，1475(1878)；和16，1643(1883)中對(duì)此有一般性描述。
優(yōu)選用來(lái)與1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈反應(yīng)的酸包括選自HBr、HCl、LiBr/H2SO4、NaBr/H2SO4、KBr/H2SO4、KCl/H2SO4、NaCl/H2SO4或LiCl/H2SO4和酸。優(yōu)選使用約0.5-2摩爾當(dāng)量的這些酸。
該反應(yīng)宜在惰性溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，較好的惰性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙醇、丁醇、異丙醇和叔丁醇。反應(yīng)溫度優(yōu)選在約-10℃到25℃的范圍。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，酸包括LiBr(1-1.2eq)/H2SO4(0.5-0.65eq)，惰性溶劑包括乙酸異丙酯。該組合產(chǎn)生上述亞氨基酯中間體(II)和溴代酰胺中間體(III)的溴化物鹽。
中間體(II)和(III)在進(jìn)一步的反應(yīng)之前較好的不進(jìn)行分離。分離不是必需的，因?yàn)樵诒痉椒ǖ牡诙€(gè)步驟中這兩個(gè)化合物以類似的方式反應(yīng)，現(xiàn)敘述如下。
該優(yōu)選方法的第二個(gè)步驟，如下所示，包括中間體(II)和(III)與硫脲反應(yīng)，生成1-(氨基亞氨甲?；蛲榛谆?-環(huán)丙烷乙酰胺的鹽(IV)，在此也稱為“酰胺-異硫脲鎓鹽”。
較好的，本方法的第二個(gè)步驟包括將約1-1.5摩爾當(dāng)量的硫脲加入到步驟1含亞氨酸鹽(II)和/或鹵代酰胺(III)的反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑或惰性溶劑混合物中進(jìn)行，優(yōu)選的溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇和甲苯。反應(yīng)溫度宜保持在約40℃到溶劑的回流溫度下數(shù)小時(shí)。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本方法的第二個(gè)步驟在回流的丙酮中進(jìn)行。
反應(yīng)完成后，宜冷卻反應(yīng)混合物，使得酰胺-異硫脲鎓鹽(IV)以白色至灰白色固體沉淀物與該方法第一步中產(chǎn)生的無(wú)機(jī)鹽一起沉淀出來(lái)。酰胺-異硫脲鎓鹽(IV)的產(chǎn)率按照該方法前兩步計(jì)算，總產(chǎn)率為約80％-94％。
在優(yōu)選方法的第三個(gè)步驟中，如下所示，酰胺-異硫脲鎓鹽(IV)(還含有在本方法的第一步產(chǎn)生的一些無(wú)機(jī)鹽)首先在堿性條件下水解。
用于該水解中的優(yōu)選的親核試劑包括選自堿金屬和堿土金屬氫氧化物，例如NaOH、LiOH、KOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2或季銨氫氧化物的那些，優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物。親核試劑優(yōu)選過(guò)量使用，為4.5-6.5摩爾當(dāng)量，反應(yīng)溫度優(yōu)選在80℃-110℃的范圍。
酰胺-異硫脲鎓鹽(IV)水解生成1-(巰甲基)環(huán)丙烷乙酸鹽(未示出)，它就地氧化產(chǎn)生1-[1-(羧甲基)-環(huán)丙烷甲基二硫烷基甲基]-環(huán)丙烷乙酸，在此也稱為1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物，其結(jié)構(gòu)(V)如上所示。
氧化反應(yīng)用氧化劑進(jìn)行，優(yōu)選碘或過(guò)氧化物，選自過(guò)氧化氫、叔丁基氫過(guò)氧化物、和間氯過(guò)苯甲酸。在氧化過(guò)程中，反應(yīng)混合物的溫度在低于約-5℃至25℃的范圍。特別優(yōu)選的氧化條件包括使用約0.55-0.7摩爾當(dāng)量的過(guò)氧化氫溶液。
氧化反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物酸化到pH為3.5-4.0之間，優(yōu)選使用選自甲酸、乙酸、檸檬酸、鹽酸、稀硫酸、KHSO4和NaHSO4的酸。特別優(yōu)選的酸是甲酸水溶液。1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物(V)的沉淀物通過(guò)過(guò)濾分離。如此分離的粗產(chǎn)物通常顯示＞/＝98％的HPLC面積純度。用選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、庚烷、己烷和戊烷的溶劑或這些溶劑的混合物重結(jié)晶，得到純的(＞99％HPLC面積)的二硫化物(V)。特別優(yōu)選的溶劑體系是水-乙酸異丙酯-庚烷。在重結(jié)晶過(guò)程中可使用活性炭。得到為白色或灰白色固體的1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物，產(chǎn)率為75％-89％。
在該方法的最后一個(gè)步驟中，如下所示，1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物(V)用還原劑還原為相應(yīng)的1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸(IV)。
用于本方法第四步的優(yōu)選的還原劑包括鋅/氫氧化銨和鋅/乙酸。特別優(yōu)選鋅(1-1.3摩爾當(dāng)量)/氫氧化銨(4.5-5.5摩爾當(dāng)量)的系統(tǒng)。反應(yīng)溫度較好在約20℃-65℃的范圍，更好在約25℃-55℃的范圍。由于1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸對(duì)氧化的敏感性，還原反應(yīng)最好在惰性氣氛如氮?dú)饣驓鍤庵羞M(jìn)行，在后處理中最好用脫氧的溶劑和溶液。
在HPLC檢測(cè)表示反應(yīng)完全時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)混合物使其澄清，濾液在低溫(例如-5℃至25℃)酸化，使pH達(dá)到3.3-4之間。合適的酸包括甲酸、乙酸、檸檬酸、鹽酸、稀硫酸、KHSO4和NaHSO4。是否存在有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯或庚烷并不影響酸化。特別優(yōu)選的條件組合包含用檸檬酸/乙酸異丙酯在-3℃至10℃之間酸化，直到達(dá)到3.3-3.8之間的pH。
從第四步得到的1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸然后用有機(jī)溶劑或溶劑的混合物萃取，所述溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯或庚烷。有機(jī)層用水或氯化鈉水溶液或氯化銨水溶液洗滌。然后在40℃以下的溫度減壓濃縮，除去溶劑和痕量的水。然后加入庚烷或己烷，混合物稍微溫?zé)?30-45℃)使產(chǎn)物溶解。過(guò)濾除去所有不溶解的雜質(zhì)和鹽。濾液再于真空下濃縮。產(chǎn)物在冷卻時(shí)結(jié)晶。在-10℃至0℃進(jìn)行過(guò)濾分離，隨后用冷的庚烷或己烷洗滌，得到為白色結(jié)晶固體的1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸。該化合物的純度通常為99.5％-100％(HPLC面積)，產(chǎn)率為70％-80％。除去可能存在相應(yīng)的二硫化物以外，沒(méi)有單個(gè)的雜質(zhì)高于0.05％(HPLC面積)。雖然一般說(shuō)來(lái)并不需要，但化合物可以通過(guò)用或不用活性炭在脫氧的溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶純化，所述溶劑優(yōu)選自庚烷、己烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或甲基叔丁基醚。
因此，本發(fā)明通過(guò)容易分離純化的穩(wěn)定的固體中間體，能夠制備高純度的1-(巰基甲基)環(huán)丙烷乙酸。沒(méi)有一種分離的中間體，即酰胺-異硫脲鎓鹽(IV)或1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物(V)存在臭味的問(wèn)題。
本發(fā)明通過(guò)以下的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。所有步驟都在惰性氣氛(氮?dú)?下進(jìn)行。
實(shí)施例1---制備5-氧雜-螺[2，4]庚-6-亞基胺·HBr和1-(溴代甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺此實(shí)施例描述通過(guò)以下步驟(在前面概況地?cái)⑹鰹椴襟E1)制備優(yōu)選的亞氨基酯酸加成鹽和相應(yīng)的鹵代-酰胺的方法。
500毫升三頸圓底燒瓶裝有水冷凝器、加料漏斗和溫度計(jì)。將系統(tǒng)連接到堿洗滌器。向燒瓶中加入36.56克1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈、207毫升乙酸異丙酯和31.30克溴化鋰?；旌衔锢鋮s到-5到-10℃之間。攪拌下，通過(guò)加料漏斗緩慢將10.1毫升濃(96％)硫酸加入懸浮液中，同時(shí)維持內(nèi)部溫度低于10℃。加完后，在0-10℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后溫?zé)岬?0-25℃，并攪拌約2小時(shí)。反應(yīng)樣品測(cè)定質(zhì)子NMR，確定1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈已經(jīng)消失。然后反應(yīng)混合物真空吹掃脫氣45分鐘，除去在反應(yīng)中形成的少量HBr。然后在45℃以下真空濃縮懸浮液到約95毫升，加入220毫升丙酮。再將懸浮液濃縮到約230毫升。
實(shí)施例2---制備1-(氨基亞氨甲酰基硫烷基甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺·HBr(酰胺-異硫脲鎓HBr鹽)此實(shí)施例描述從實(shí)施例1得到的亞氨基酯酸加成鹽和鹵代酰胺制備酰胺-異硫脲鎓鹽(IV)的方法。酰胺-異硫脲鎓鹽(IV)是通過(guò)以下方法(前面概述為步驟2)制備的。
向?qū)嵤├?產(chǎn)生的濃縮的懸浮液中加入25.1克硫脲，得到的混合物加熱回流，并老化約6小時(shí)，直到反應(yīng)完全(用質(zhì)子NMR檢測(cè))。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再冷卻到約-5℃。在此溫度攪拌約1小時(shí)后，過(guò)濾懸浮液，固體用3×55毫升冷丙酮洗滌。干燥后，得到白色固體。該固體(91.87克)含有19.89克硫酸鋰(理論量的100％)和71.98克(理論量的83％)1-(氨基亞氨甲?；蛲榛谆?-環(huán)丙烷乙酰胺·HBr。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，4H)，7.64(s，1H)，7.17(s，1H)，3.28(s，2H)，2.14(s，2H)，0.56(s，4H)，13C NMR(DMSO-d6)δ173.25(1C)，170.02(1C)，39.19(1C)，37.97(1C)，17.08(1C)，11.85(2C).
實(shí)施例3---制備1-[1-(羧甲基)-環(huán)丙烷甲基二硫烷基甲基]-環(huán)丙烷乙酸(1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物)此實(shí)施例描述從酰胺--異硫脲鎓鹽(IV)制備二硫化物(V)的優(yōu)選方法，稱為本方法的第三個(gè)步驟。
500毫升三頸圓底燒瓶裝有水冷凝器、溫度計(jì)和磁力攪拌器。冷凝器與含有稀硫酸的洗滌器連接。向燒瓶中分別加入96毫升水、76.92克50％氫氧化鈉溶液、和57.2克固體(含45.2克酰胺-異硫脲鎓HBr鹽和12.0克硫酸鋰，分別按實(shí)施例2和1所述制備)。懸浮液在稍微負(fù)壓下加熱到97-100℃，洗滌約12小時(shí)。反應(yīng)完全后(用HPLC檢測(cè))，反應(yīng)混合物冷卻到室溫。過(guò)濾除去沉淀的無(wú)機(jī)鹽。用2×10毫升水洗滌濾餅，與濾液合并。在機(jī)械攪拌下將濾液冷卻到-5℃至0℃之間。在保持溫度低于5℃的同時(shí)，緩慢加入過(guò)氧化氫溶液(從10.5克30％過(guò)氧化氫和17.5毫升水制備)。加完后，溶液在此溫度攪拌2小時(shí)。此后HPLC顯示氧化已經(jīng)完成。反應(yīng)混合物再用171毫升水稀釋。在保持?jǐn)嚢韬驮?5℃至5℃溫度的同時(shí)，逐步加入55％甲酸，使pH降低到3.5-4.0之間。加入55毫升酸溶液，使pH達(dá)到3.85。觀察到白色懸浮物，使它溫?zé)岬绞覝?，過(guò)濾分離。
向40.32克濕固體(水含量為45％)中加入4毫升水、67毫升乙酸異丙酯和1.2克活性炭。混合物加熱到回流以溶解化合物，然后進(jìn)行熱過(guò)濾，除去碳。濾餅用2×10毫升熱乙酸異丙酯洗滌，合并的濾液在攪拌下冷卻到約40-50℃。攪拌下加入47毫升庚烷。繼續(xù)冷卻到0℃-5℃之間，再攪拌懸浮液約1小時(shí)。過(guò)濾分離白色到灰白色的固體，洗滌(2×20毫升水，然后2×20毫升由30毫升庚烷和10毫升乙酸異丙酯制成的冷混合物)。在不高于50℃的溫度空氣干燥后，得到19.79克(理論量的80.9％)的1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物。HPLC顯示99.89％面積純度。通過(guò)DSC測(cè)定，化合物的熔點(diǎn)為135.85℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.08(s，2H)，2.89(s，4H)，2.32(s，4H)，0.52(m，8H).13C NMR(DMSO-d6)δ173.03(2C)，47.75(2C)，39.34(2C)，17.42(2C)，12.16(4C).(該熔點(diǎn)和1H NMR數(shù)據(jù)與EP0641775先前報(bào)道的一致。)
實(shí)施例4---制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸此實(shí)施例描述從相應(yīng)的二硫化物(V)制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的優(yōu)選方法，在前面更概況稱為本方法的第四步驟。
在本步驟中使用的所有溶劑和溶液都經(jīng)過(guò)脫氧處理，氫氧化銨溶液除外。整個(gè)步驟都用氮?dú)鈿夥毡Ｗo(hù)。
1升三頸圓底燒瓶裝有水冷凝器、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器。向燒瓶中加入80.0克1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物(V)(按照實(shí)施例3制備)，用氮?dú)獯祾?，然后加?0毫升水和19.8克鋅粉。攪拌下，在20℃水浴中，緩慢加入79毫升30％氫氧化銨溶液，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于45℃。在30-45℃繼續(xù)攪拌約3.5小時(shí)，這時(shí)HPLC確認(rèn)已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化。觀察到帶有痕量鋅粉的灰色溶液。
反應(yīng)混合物過(guò)濾除去殘留的固體。濾液冷卻到約-3℃。良好攪拌下，在50分鐘內(nèi)加入357毫升50％檸檬酸溶液，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于5℃。觀察到最后的pH為3.51的白色懸浮液。使混合物溫?zé)岬绞覝兀?×240毫升乙酸異丙酯萃取。合并的有機(jī)層用80毫升水洗滌一次，在低于40℃真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物。向該殘余物中加入282毫升庚烷，加熱到35-40℃，得到的溶液再過(guò)濾一次，除去痕量的鹽。在同樣的條件下蒸發(fā)溶劑。加入另一份282毫升庚烷，混合物濃縮到約220毫升。攪拌下將得到的混合物加熱到約40℃，以便得到均相溶液，然后冷卻到室溫，再冷卻到-10℃到-15℃之間。在此溫度范圍繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾白色懸浮液。固體用60毫升冷庚烷洗滌，在室溫在氮?dú)饬髦懈稍铩?-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的產(chǎn)量為70.87克，相當(dāng)于理論量的88％。用DSC測(cè)得熔點(diǎn)為43.8℃，HPLC測(cè)得100％面積純度。
1H NMR(CDCl3)δ11.72(s，1H)，2.62(d，2H)，2.50(s，2H)，1.35(t，1H)，0.56(m，4H).13C NMR(CDCl3)δ178.86(1C)，39.07(1C)，32.78(1C)，19.88(1C)，13.13(2C)。(該熔點(diǎn)和1H NMR數(shù)據(jù)與EP0641775先前報(bào)道的一致)。該化合物在氮?dú)庀旅芊獠⒈４嬖诒渲小?br> 權(quán)利要求
1.一種制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸的方法，包括下列步驟(a)通過(guò)用酸處理1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈，將1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈轉(zhuǎn)化為5-氧雜-螺[2.4]庚-6-亞基胺，其酸加成鹽，和/或1-(鹵代甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺；(b)使所述的5-氧雜-螺[2.4]庚-6-亞基胺，所述的其酸加成鹽，和/或所述的1-(鹵代甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺與硫脲反應(yīng)，生成1-(氨基亞氨甲酰基硫烷基甲基)環(huán)丙烷乙酰胺或其酸加成鹽；(c)通過(guò)水解所述的1-(氨基亞氨甲?；蛲榛谆?-環(huán)丙烷乙酰胺，將所述的1-(氨基亞氨甲?；蛲榛谆?-環(huán)丙烷乙酰胺轉(zhuǎn)化為1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物，然后氧化，產(chǎn)生所述的二硫化物；(d)還原所述的二硫化物，產(chǎn)生所述的1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的5-氧雜-螺[2.4]庚-6-亞基胺、所述的其酸加成鹽、和/或所述的1-(鹵代甲基)環(huán)丙烷乙酰胺在進(jìn)行步驟(c)之前不從步驟(b)的反應(yīng)混合物中分離。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在進(jìn)行步驟(c)之前，所述的5-氧雜-螺[2.4]庚-6-亞基胺、所述的其酸加成鹽、和所述的1-(鹵代甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺中的一種或多種要從步驟(b)的反應(yīng)混合物中分離。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包括在步驟(c)之前分離所述的1-(氨基亞氨甲?；蛲榛谆?-環(huán)丙烷乙酰胺。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法還包括在步驟(c)之前純化所述的1-(氨基亞氨甲?；蛲榛谆?-環(huán)丙烷乙酰胺。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包括在步驟(d)之前分離所述的二硫化物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，還包含在步驟(d)之前純化所述的二硫化物。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，用于步驟(a)的所述的酸選自HBr、HCl、LiBr/H2SO4、NaBr/H2SO4、KBr/H2SO4、KCl/H2SO4、NaCl/H2SO4、或LiCl/H2SO4。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，酸是LiBr/H2SO4。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的步驟(c)的水解是使用選自堿金屬和堿土金屬氫氧化物的親核試劑進(jìn)行的。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的步驟(c)的氧化是使用選自碘和過(guò)氧化物的氧化劑進(jìn)行的。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的步驟(d)的還原是使用選自鋅/氫氧化銨和鋅/乙酸的還原劑進(jìn)行的。
13.化合物5-氧雜-螺[2.4]庚-6-亞基胺或其酸加成鹽。
14.化合物1-(鹵代甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺或其酸加成鹽。
15.制備5-氧雜-螺[2.4]庚-6-亞基胺、其酸加成鹽、和1-(鹵代甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺的方法，包括用酸處理1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈。
16.化合物1-(氨基亞氨甲?；蛲榛谆?-環(huán)丙烷乙酰胺或其酸加成鹽。
17.制備1-(氨基亞氨甲?；蛲榛谆?-環(huán)丙烷乙酰胺或其酸加成鹽的方法，包括通過(guò)用酸處理1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈，接著與硫脲反應(yīng)。
18.制備1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸二硫化物的方法，包括(a)用酸處理1-(羥甲基)-環(huán)丙烷乙腈，將1-(羥基甲基)-環(huán)丙烷乙腈轉(zhuǎn)化為1-(氨基亞氨甲酰基硫烷基甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺或其酸加成鹽，接著與硫脲反應(yīng)，產(chǎn)生所述的1-(氨基亞氨甲酰基硫烷基甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺；(b)水解所述的1-(氨基亞氨甲酰基硫烷基甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺，將所述的1-(氨基亞氨甲酰基硫烷基甲基)-環(huán)丙烷乙酰胺為所述的二硫化物，隨后氧化，產(chǎn)生所述的二硫化物。
全文摘要
敘述了制備高純度的1－(巰基甲基)－環(huán)丙烷乙酸的方法。用酸處理1－(羥基甲基)－環(huán)丙烷乙腈產(chǎn)生相應(yīng)的亞氨基酯和/或鹵代－酰胺，它與硫脲反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的酰胺－異硫脲鎓鹽。水解酰胺－異硫脲鎓鹽，接著就地氧化能夠容易分離和純化1－[1－(羧基甲基)－環(huán)丙烷甲基二硫烷基甲基]－環(huán)丙烷乙酸(也稱為1－(巰基甲基)－環(huán)丙烷乙酸二硫化物)。該1－(巰基甲基)－環(huán)丙烷乙酸二硫化物在溫和條件下還原，產(chǎn)生高純度的1－(巰基甲基)－環(huán)丙烷乙酸。
文檔編號(hào)C07C319/14GK1628096SQ03803374
公開日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2003年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月6日
發(fā)明者L·W·劉, Y·王, H·馬魯戈, S·哈珀, D·D·C·全, Z·周, G·比德林斯基 申請(qǐng)人:戴爾瑪化學(xué)品股份有限公司