專利名稱：取代的吡唑類化合物制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含氮的五元雜環(huán)化合物，具體地說，是涉及取代的吡唑類化合物制備方法及其用途。
本發(fā)明的目的可以通過如下措施來實(shí)現(xiàn)取代的吡唑類化合物，具有下述通式(I)化合物
其中，R1選自-CH3，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2Cl，-CHCl2，-CCl3；R2＝R3選自-CH3，-Cl，及其可藥用鹽；制得的通式(I)化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)生成鹽；無機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸；有機(jī)酸選自甲酸、三氟醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、草酸；取代的吡唑類化合物的藥物組合物，是由所制得的通式(I)化合物及其鹽和藥學(xué)上無毒載體或賦形劑組成；取代的吡唑類化合物的制備方法，是以3，4取代苯乙酮與乙酸乙酯或被鹵素取代乙酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到中間體1-(3，4-二取代苯基)-1，3-丁二酮或1-(3，4-二取代苯基)-4-鹵素取代-1，3-丁二酮，再與對(duì)甲磺?；诫蔓}酸鹽在乙醇中回流、脫水、環(huán)合，制得式(I)化合物。
取代的吡唑類化合物在制備治療抗炎鎮(zhèn)痛藥的用途，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、中重度慢性腰背痛、結(jié)腸直腸癌、輕度認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病和動(dòng)脈粥樣硬化，又可作為環(huán)氧化酶-2抑制劑，治療其它有關(guān)疾病。
本發(fā)明的反應(yīng)式如下
R1，R2，R3定義同前所述本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明制備簡便、抗炎鎮(zhèn)痛強(qiáng)，副作用小，效果顯著，亦可作環(huán)氧化酶-2抑制劑。
實(shí)施例11-[4-(甲磺?；?苯基]-3-三氟甲基-5-(3，4-二甲苯基)-吡唑的制備(I1)1-(3，4-二甲苯基)-4，4，4-三氟甲基-丁-1，3-二酮的制備(IV1)稱取金屬鈉2.3g(0.1mol)加入50ml無水甲苯中，制成鈉砂。冷卻后滴入無水乙醇12ml，然后于60℃加熱，使金屬鈉反應(yīng)完全。冷至室溫后，加入3，4-二甲苯乙酮23.8g(0.1mol)和三氟醋酸乙酯20ml(0.2mol)，在100℃反應(yīng)5小時(shí)。減壓蒸出甲苯，加入10％的鹽酸水溶液，將pH調(diào)至2-3，用乙酸乙酯提取，水洗，無水MgSO4干燥，減壓蒸去乙酸乙酯。然后減壓，蒸餾，收集餾分105-107℃/0.7mmHg，得14.6g，產(chǎn)率為60％。
1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-三氟甲基-5-(3.4-二甲苯基)-吡唑(I1)取上面制備的取代的(IV1)2.38g(0.01mol)，加入15ml乙醇中，然后再加入對(duì)甲磺?；诫蔓}醇鹽2.3g(0.01ml)?；亓?5小時(shí)。放置冰箱過夜，濾集結(jié)晶，用乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)129-31℃，得3.1克。
元素分析C19H17F3N2O2S計(jì)算值C，57.86；H，4.34；N，7.10實(shí)測(cè)值C，57.97；H，4.29；N，7.20MS(m/z)395(M+1)實(shí)施例21-[4-(甲磺?；?苯基]-3-三氟甲基-5-(3，4-二氯苯基)-吡唑的制備(I2)1-(3.4-二氯苯基)-4，4，4-三氟甲基-丁-1，3二酮的制備(IV2)按化合物(IV1)方法制得，用石油醚重結(jié)晶，熔點(diǎn)37-38℃。
化合物(I2)按化合物(I1)方法制得。用乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)114-116℃元素分析C17H11Cl2F3N2O2S計(jì)算值C，46.91；H，2.55；N，6.43實(shí)測(cè)值C，47.11；H，2.40；N，6.48MS(m/z)435實(shí)施例I3-I14化合物的制備1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-甲基-5-(3，4-二甲苯基)-吡唑(I3)1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-甲基-5-(3，4-二氯苯基)-吡唑(I4)1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氟甲基-5-(3，4-二甲苯基)-吡唑(I5)1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氟甲基-5-(3，4-二氯苯基)-吡唑(I6)1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-二氟甲基-5-(3，4-二甲苯基)-吡唑(I7)1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-二氟甲基-5-(3，4-二氯苯基)-吡唑(I8)1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氯甲基-5-(3，4-二甲苯基)-吡唑(I9)1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-氯甲基-5-(3，4-二氯苯基)-吡唑(I10)1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-二氯甲基-5-(3，4-二甲苯基)-吡唑(I11)1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-二氯甲基-5-(3，4-二氯苯基)-吡唑(I12)1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-三氯甲基-5-(3，4-二甲苯基)-吡唑(I13)1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-三氯甲基-5-(3，4-二氯苯基)-吡唑(I14)按實(shí)施例1所述的方法制得本發(fā)明式I抗炎鎮(zhèn)痛作用1、小鼠角叉菜膠足炎實(shí)驗(yàn)方法小鼠禁食給水18小時(shí)后，先用殘尺測(cè)量趾后左足周徑，作為基線值，立即口服受試藥物或?qū)φ杖軇缓竺孔阕笞沲牌は伦⑸?.75％角叉菜膠0.05ml。于角叉菜膠后3和6小時(shí)再測(cè)量腫脹的趾后左周徑，減去基線值即為腫脹值。
溶劑對(duì)照為二甲亞砜0.05ml/20g口服，受試藥物均選0.15mM/12g，0.30mM/12g與0.60mM/kg，三個(gè)劑量，每組均為12只動(dòng)物。
表1、口服受試藥拮抗小鼠角叉菜膠足炎的效果

與溶劑對(duì)照比P＜0.052、小鼠醋酸扭體鎮(zhèn)痛試驗(yàn)方法小鼠禁食給水18小時(shí)后，口服受試藥物或?qū)φ杖軇?小時(shí)后，每只小鼠腹腔注射2％醋酸0.1ml/10g，5分鐘后，開始觀察記錄15分鐘內(nèi)每只小鼠的扭體次數(shù)。觀察指標(biāo)當(dāng)小鼠腹部內(nèi)凹，身體拉長，同時(shí)后肢屈縮時(shí)，記為扭體1次。
表2、口服受試藥拮抗小鼠醋酸扭體反應(yīng)的效果

與溶劑對(duì)照比P＜0.05。
權(quán)利要求
1.取代的吡唑類化合物，其特征在于具有下述通式(I)化合物 其中，R1選自-CH3，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2Cl，-CHCl2，-CCl3；R2＝R3選自-CH3，-Cl，及其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代吡唑類化合物，其特征在于，所制得的通式(I)化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)生成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的取代吡唑類化合物，其特征在于無機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸；有機(jī)酸選自甲酸、三氟醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、草酸。
4.取代的吡唑類化合物的藥物組合物，其特征在于所制得的通式(I)化合物及其鹽和藥學(xué)上無毒載體或賦形劑組成。
5.取代的吡唑類化合物的制備方法，其特征在于以3，4取代苯乙酮與乙酸乙酯或被鹵素取代乙酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到中間體1-(3，4-二取代苯基)-1，3-丁二酮或1-(3，4-二取代苯基)-4-鹵素取代-1，3-丁二酮，再與對(duì)甲磺?；诫蔓}酸鹽在乙醇中回流、脫水、環(huán)合，制得式(I)化合物
6.取代的吡唑類化合物在治療抗炎鎮(zhèn)痛藥的用途，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、中重度慢性腰背痛、結(jié)腸直腸癌、輕度認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病和動(dòng)脈粥樣硬化，又可作為環(huán)氧化酶-2抑制劑，治療其它有關(guān)疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的吡唑類化合物、制備方法及其用途，本發(fā)明產(chǎn)品是通過以3，4取代苯乙酮與乙酸乙酯或被鹵素取代乙酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到中間體1－(3，4－二取代苯基)－1，3－丁二酮或1－(3，4－二取代苯基)－4－鹵素取代－1，3－丁二酮，再與對(duì)甲磺?；诫蔓}酸鹽在乙醇中回流、脫水、環(huán)合，制得式(I)化合物，R
文檔編號(hào)C07D231/00GK1468854SQ0314852
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2003年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月2日
發(fā)明者冉允章, 梅世昌 申請(qǐng)人:梅世昌, 冉允章