專利名稱：一種乙酰胺衍生物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生殖領(lǐng)域，也屬于生殖健康、優(yōu)生優(yōu)育領(lǐng)域。更具體說本發(fā)明是關(guān)于一類能極大促進正常哺乳動物包括人生殖能力的提高、也能用來治療哺乳動物包括人生育能力低下或不孕不育的乙酰胺類化合物。
人口的迅速增長，需要人類尋找更多的食物，尤其是高蛋白的肉食，而目前主要的肉類由哺乳動物豬、牛、羊、馬、驢等生產(chǎn)，牛、馬、驢在生產(chǎn)勞動中還是重要的勞力，能為人類的生產(chǎn)勞動帶來很大方便。因此，尋找能極大促進哺乳動物生殖能力的藥物，能為人類帶來具大的財富。顯然，本發(fā)明對珍稀動物繁衍保護也具有重要意義。
隨著環(huán)境污染的日益嚴重、人們生活節(jié)奏的加快及生活壓力的增加，人類生育能力都有不同程度的下降，男性生育能力下降更多，近50年來的調(diào)查表明，男性精液精子數(shù)量下降了近一半，男性低育、不育患者不斷增多。
由于人類生精過程及其復(fù)雜，受影響的因素很多，目前對于特發(fā)性少精、弱精、死精子及畸形精子所致男性不育的發(fā)生機理尚不清楚，可能與環(huán)境、生活習(xí)慣、心理狀況、工作壓力都有關(guān)系，治療上無有效藥物，治療效果很不理想。而生兒育女是人類生殖繁衍生殖的基礎(chǔ)，因此，尋找安全、高效、低毒副作用的促生育藥物、治療男性低育、弱育及不育的藥物是迫切的需要。
美國專利US19990929曾報道莫達非尼具有增加男性精子數(shù)量、提高精子活動度，提高性生活能力及提高女性生育力的作用，從而可以用來治療男女不育及性功能紊亂，文中表明，莫達非尼劑量200mg/kg/day，使用30天后能使正常SD大鼠的精子數(shù)量達空白對照組的168％。但該化合物具有精神興奮作用，使用后具有成癮濫用的潛力，為精神興奮劑，被美國列為第四類受控制物質(zhì)，使其使用受到一定的限制。
本發(fā)明的目的之一就是要提供能高效促進正常哺乳動物生殖生育的藥物；本發(fā)明的另一目的是為了提供能高效預(yù)防、治療哺乳動物包括人低育、弱育及不孕不育的藥物；本發(fā)明的另一目的是為了尋找能提高雄性哺乳動物包括人精液質(zhì)量，提高雄性哺乳動物包括人精子數(shù)量和質(zhì)量，促進生育及優(yōu)生優(yōu)育的藥物；本發(fā)明的另一目的是為了尋找較莫達非尼促生育作用更強，而無中樞興奮作用或中樞興奮作用很弱而選擇性作用于生殖系統(tǒng)的哺乳動物包括人的促生育藥物。
本發(fā)明所述弱育、低育是指生殖能力低于正常值。男性低育、弱育是指按WHO規(guī)定男性的精液變量如精子數(shù)量、活力、正常形態(tài)等數(shù)值范圍低于正常值。女性低孕、低育是指女性卵子產(chǎn)生能力、內(nèi)分泌功能低下、輸卵管及子宮發(fā)育不全等造成的女性生育能力低下。不孕不育按WHO的標準定義。本發(fā)明所指哺乳動物包括人。
下面的式(I)所示化合物在生殖領(lǐng)域的新用途 具體而言，本發(fā)明為式(I)所示化合物及光學(xué)異構(gòu)體、其制藥學(xué)可接受的鹽、或包含其中任一化學(xué)實體的組合物在制備促進正常哺乳動物提高生育能力藥物及預(yù)防或治療哺乳動物低育、弱育、不育藥物中的用途，
其中a為苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)單取代或多取代苯基。
R1為苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)單取代或多取代苯基；吡啶基。
R2、R3可相同或不同，為氫；甲基。
n＝1或2。當n＝1時，R4、R5為不同取代基，基中一個為羥基或C1-4烷氧基；另一為為氫或吡啶甲基或C1-8烷基。當n＝2時，R4、R5可相同或不同，為氫；吡啶甲基；C1-8烷基；羥基；C1-4烷氧基；優(yōu)選的化合物為2-[(二苯甲基)磺?；鵠-乙酰胺(化合物1)；2-[(4-氯苯基苯甲基)磺?；鵠-乙酰胺(化合物2)；2-[(二苯甲基)亞磺酰基]-N-羥基-乙酰胺(化合物3)；2-[(4-氯苯基苯甲基)亞磺?；鵠-N-羥基-乙酰胺(化合物物4)。對應(yīng)結(jié)構(gòu)如下
上述化合物的制備方法在EP0283362、US4177290、EP0233106、WO95/01171、WO95/01333等專利及其它期刊文獻中已經(jīng)公開。如化合物(1)2-[(二苯甲基)磺?；鵠-乙酰胺的制備，在EP0283362中已經(jīng)充分公開，采用2-[(二苯甲基)巰基]-乙酰胺在乙酸中用過氧化氫氧化即得，反應(yīng)式如下所示 其它的磺酰其類似物，均可按此種方法制得。而化合物(3)2-[(二苯甲基)亞磺酰基]-N-羥基-乙酰胺及其類似物也可按陳芬兒(《有機藥物合成法》(第一卷)34-35，中國醫(yī)藥科技出版社，1998年)中所述的方法制得，如下式所示
本發(fā)明所述化合物與US6465519所公開的化合物莫達非尼結(jié)構(gòu)不同，莫達非尼為亞砜乙酰胺類化合物，而本發(fā)明所設(shè)計的化合物為砜類化合物和乙酰氧肟酸類化合物，它們不是同系物，也不是同類化合物，與莫達非尼相比結(jié)構(gòu)變化很大。根據(jù)藥物化學(xué)常識，化合物結(jié)構(gòu)中增加羥基及氧化后，往往會使藥理作用發(fā)生很大變化，本來有效的藥物可能會變成無效的藥物，本來有此種作用的藥物會變成具有他種作用的藥物。美國專利US6465519只公開了莫達非尼一個化合物的促生育作用，因而對其構(gòu)效關(guān)系無從談起，根本無法預(yù)料莫達非尼同系物的藥理作用是否會與莫達非尼相似，更不能預(yù)測本發(fā)明所公開的非同類化合物的促生育作用。
我們在實驗中卻驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明公開的化合物具有驚人的促生育作用，能促進雄性哺乳動物精子數(shù)量、精子活力驚人地增加，促進生殖功能全面提高，而無其它副作用。能促進雌性哺乳動物卵巢、輸卵管、子宮發(fā)育，促進雌性哺乳動物生殖能力的提高。
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
實施例1.2-[(二苯甲基)巰基]乙酰胺的制備在10升三口瓶中加入1.2kg硫脲和2升37％的氫溴酸，然后加入4升去離子水，加熱至60℃，一次性加入二苯甲醇2kg，加完后繼續(xù)反應(yīng)3小時，冷卻，過濾，水洗，干燥，得白色二苯甲基巰基甲脒氫溴酸鹽，收率為99％。
取上述產(chǎn)物33g加入250ml三口瓶中，加入25ml水和12.5gNaOH配成的堿液，加熱升溫至60℃，反應(yīng)體系成均一溶液，即成巰代二苯甲醇或其鈉鹽溶液。然后降溫至50℃，分批加入氯代乙酰胺共10.96g，加完氯代乙酰胺后，繼續(xù)于60℃反應(yīng)4小時，降溫，過濾，干燥，得白色臘狀固體27g，為二苯甲基巰基乙酰胺，m.p.105-108℃(文獻108.5℃)，收率為95％，HPLC分析顯示其含量大于99％。1H-NMR(CHCl3)σ7.00-8.00(10H，m，ph2)，6.50(1H，s，NH)，5.82(1H，s，NH)，5.18(1H，s，CH)，3.07(2H，s，CH2)。
實施例2制備2-[(二苯甲基)磺?；鵠-乙酰胺在250ml單口瓶中，加入22g二苯甲基硫基乙酰胺和50ml冰醋酸，室溫磁力攪拌下滴加30％過氧化氫，反應(yīng)放熱，控制反應(yīng)溫度為35-65℃，點板檢測反應(yīng)(硅膠板GF254規(guī)格20*20mm，厚度0.20-0.25mm，青島海洋化工廠；展開劑 乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇＝1∶1∶1，產(chǎn)物Rf＝0.2)，當原料反應(yīng)完全時加水50ml，析出白色固體，過濾，水洗，干燥，乙醇重結(jié)晶，得2-[(二苯甲基)磺?；鵠乙酰胺，m.p.194-196℃。
實施例3制備2-[(二苯甲基)亞磺酰基]-N-羥基-乙酰胺；在三口瓶中加入95％乙醇50ml，加入氫氧化鈉4.2克，成均相，然后加入鹽酸羥胺3.48克，析出氯化鈉固體，攪拌下加入2-[(二苯甲基)亞磺?；宜峒柞?3.8克，點板檢測反應(yīng)進行的程度，展開劑為乙酸乙酯∶石油醚∶乙醇＝10∶10∶1。反應(yīng)完成后減壓除去乙醇，得白色固體，加水溶解成均一相，加濃鹽酸調(diào)PH至2.0，析出白色固體，過濾，得粗品，干燥，用異丙醇∶乙酸乙酯＝3∶2重結(jié)晶(或異丙醇)，得2-[(二苯甲基)亞磺酰基]-N-羥基-乙酰胺，M.p.178-180℃。
實施例42-[(二苯甲基)磺酰基]乙酰胺(藥物1)及2-[(二苯甲基)磺?；鵠-N-羥基-乙酰胺(藥物3)及莫達非尼的促雄性SD生育能力增加作用動物正常成年雄性SD大鼠，體重為200～260g，共30只，分為藥物1組、藥物3組和溶劑對照組四組，每組10只。給藥方式胃灌法，溶劑對照組每次灌服3％淀粉糊液2ml/只/日；各給藥組每天現(xiàn)配現(xiàn)用，分別將藥物細粉用3％淀粉糊配制成藥液(2ml/只/日)。每兩周調(diào)整給藥劑量。給藥劑量藥物1為50mg/kg/day；藥物3為50mg/kg/day。給藥30天后處死，每只動物取附睪尾管腔內(nèi)精子、睪丸、附睪尾和前列腺組織，觀察下列指標精子數(shù)量及活動度(在37℃BWW液中溫孵1小時，進行精子計數(shù)及統(tǒng)計學(xué)處理)；分別將睪丸、附睪尾和前列腺組織固定、脫水、石蠟包埋、切片、染色，然后用顯微鏡觀察。結(jié)果表明給藥1組和3組每克精液平均精子數(shù)±s分別為(892±99)×104/g、(868±112)×104/g，而對照組僅為(456±104)×104/g，給藥1、3組精子數(shù)量分別為對照組的196％和190％，顯著高于對照組。組織學(xué)觀察表明給藥1、3組動物睪丸曲細精管精子發(fā)生分期明顯，與對照組相比精子發(fā)生非常規(guī)律，發(fā)生過程細胞無退化現(xiàn)象。同步減數(shù)分裂相非常明顯清晰。給藥組動物附睪尾管腔內(nèi)充滿大量成熟精子，管間的間質(zhì)部分明顯比對照組少，上皮亮細胞功能活躍，前列腺功能也處于活動期，管腔中可見大量淀粉樣分泌物。在給藥過程中，給藥1、3組未見SD大鼠興奮樣作用。實驗結(jié)果表明，給藥1、3組精子數(shù)量分別為對照組的196％和190％，較美國專利US6465519公開的莫達非尼200mg/kg/day時的促生精作用更強，莫達非尼200mg/kg/day只能使正常SD大鼠的精子數(shù)量增加為對照組的168％。
權(quán)利要求
1.式(I)所示化合物及光學(xué)異構(gòu)體、其制藥學(xué)可接受的鹽、或包 含其中任一化學(xué)實體的組合物在制備提高哺乳動物生育能力藥物及治療或預(yù)防哺乳動物包括人低育、弱育、不育、性功能紊亂藥物中的用途，其中a為苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)單取代或多取代苯基。R1為苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)單取代或多取代苯基；吡啶基。R2、R3可相同或不同，為氫；甲基。n＝1或2。當n＝1時，R4、R5為不同取代基，基中一個為羥基或C1-4烷氧基；另一為為氫或吡啶甲基或C1-8烷基。當n＝2時，R4、R5可相同或不同，為氫；吡啶甲基；C1-8烷基；羥基；C1-4烷氧基；
2.根據(jù)權(quán)利要求1，所述化合物為2-[(二苯甲基)磺?；鵠-乙酰胺；2-[(4-氯苯基苯甲基)磺?；鵠-乙酰胺；2-[(二苯甲基)亞磺?；鵠-N-羥基-乙酰胺；2-[(4-氯苯基苯甲基)亞磺?；鵠-N-羥基-乙酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，哺乳動物為雄性哺乳動物包括男人。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述，低育、弱育、不育為雄性哺乳動物包括男人少精、弱精、畸形精子、死精及無精所致低育、弱育或不育。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述，哺乳動物為雄性哺乳動物包括人。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述，弱育、不育為雄性哺乳動物包括人少精、弱精、畸形精子、死精了及無精子所致低育、弱育或不育。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于式(I)化合物的新用途，式(I)所示化合物具有促進正常哺乳動物包括人生殖能力的提高作用，能用來促進哺乳動物包括人的繁殖，治療哺乳動物包括人生育能力低下或不孕不育，尤其能促進雄性哺乳動物包括人精子數(shù)量極大增加，精子質(zhì)量提高，能治療性功能紊亂，同時沒有或基本沒有中樞興奮等副作用。
文檔編號C07C317/26GK1523012SQ03104869
公開日2004年8月25日 申請日期2003年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月21日
發(fā)明者林善良 申請人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司