專利名稱：作為抗心律不齊化合物的3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些抗心律不齊藥物的新的固態(tài)形式，涉及含有它們的藥用組合物以及制備它們的方法。
背景技術(shù)：
在藥物組合物的制劑中，所述藥物物質(zhì)為可以方便地處理和加工的形式是很重要的。不僅從得到商業(yè)上可適用的制備方法的觀點(diǎn)考慮，還是從隨后制備含有所述活性化合物的藥用制劑的觀點(diǎn)考慮都是很重要的。
另外，在藥物組合物的制備過程中，在給予病人后，提供藥物的可靠的、可重現(xiàn)的和恒定的血漿濃度分布是重要的。
所述活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性以及“儲存期限”也是非常重要的因素。藥物物質(zhì)以及含有它的組合物優(yōu)選可以在適當(dāng)?shù)钠谙迌?nèi)有效地儲存，在活性化合物的物理-化學(xué)特性(例如它的化學(xué)組成、密度、吸濕性和溶解度)方面沒有明顯的改變。
另外，能夠以盡可能化學(xué)純的形式提供藥物也是重要的。
非晶形材料在這方面可能存在著值得注意的問題。例如，這些材料一般較難處理和配制成制劑，提供不可靠的溶解度，并且常常發(fā)現(xiàn)是不穩(wěn)定的以及化學(xué)上不純的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，如果一種藥物可以容易地得到穩(wěn)定的結(jié)晶形式，以上問題可得到解決。
因此，在制備商業(yè)可適用的、藥學(xué)上可接受的藥物組合物如改良釋放的組合物中，在可能的情況下提供實質(zhì)上為晶體和穩(wěn)定形式的藥物是重要的。
然而，應(yīng)該注意到，所述目的不是總可以達(dá)到。實際上，一般說來，僅從分子結(jié)構(gòu)上是不可能預(yù)測化合物的結(jié)晶行為是什么樣的。它通常僅能夠根據(jù)經(jīng)驗確定。
現(xiàn)有技術(shù)國際專利申請WO 01/28992公開了一些氧雜雙哌啶(oxabispidine)化合物，它們包括(a)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈 該化合物以后稱為化合物A?；衔顰在WO 01/28992中具體以游離堿和苯磺酸鹽的兩種形式公開；(b)2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔-丁基酯 為游離堿形式，該化合物以后稱為化合物B；
(c)2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔-丁基酯 為游離堿形式，該化合物以后稱為化合物C；和(d)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔-丁基酯 為游離堿形式，該化合物以后稱為化合物D。
已表明國際專利申請WO 01/28992的化合物在治療心律不齊中有效。
在WO 01/28992的實施例3、7、8和9中分別地公開了化合物A、B、C和D的合成方法。
在WO 01/28992中沒有公開化合物B、C和D的具體的藥學(xué)上可接受的鹽。此外，沒有提供任何有關(guān)可以被制備的化合物A、B、C或D的不同結(jié)晶形式或其鹽的信息。
發(fā)明的公開根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供化合物A、化合物B、化合物C或化合物D的藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述的鹽不是化合物A的苯磺酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供基本上為結(jié)晶形式的化合物A、化合物B、化合物C或化合物D，或這些化合物中任何一個的藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面和第二方面，化合物A、B、C和D及其鹽以后稱為“本發(fā)明的化合物”。
雖然我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以大于80％結(jié)晶的形式生產(chǎn)本發(fā)明的化合物是可能的，對于“基本上結(jié)晶”包括大于20％，優(yōu)選大于30％，更優(yōu)選大于40％的結(jié)晶。結(jié)晶的程度(％)可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用X-射線粉末衍射(XRPD)確定。也可以使用其它技術(shù)，例如固態(tài)NMR、FT-IR、拉曼光譜、示差掃描量熱法(DSC)以及微量熱法。
優(yōu)選當(dāng)本發(fā)明的化合物是化合物A的對-甲苯磺酸鹽時，以基本上結(jié)晶形式提供。
當(dāng)所提供的本發(fā)明的化合物為化合物A的苯磺酸鹽的結(jié)晶形式時，優(yōu)選所述結(jié)晶形式不是在其后實施例4(和/或權(quán)利要求8)中具體敘述的形式。
當(dāng)所提供的本發(fā)明的化合物為化合物A(游離堿)的結(jié)晶形式時，優(yōu)選所述結(jié)晶形式不是在其后實施例1(和/或權(quán)利要求4)、實施例2(和/或權(quán)利要求5)或?qū)嵤├?(和/或權(quán)利要求6)中任何一個中所具體敘述的形式。
當(dāng)所提供的本發(fā)明的化合物為化合物A的結(jié)晶形式時，優(yōu)選所述化合物不是以游離堿提供，或當(dāng)所提供為鹽的形式時，以苯磺酸鹽形式提供。
當(dāng)所提供的本發(fā)明的化合物為化合物C(游離堿)的結(jié)晶形式時，優(yōu)選所述結(jié)晶形式不是在其后實施例12(和/或權(quán)利要求25)中具體敘述的形式。
當(dāng)所提供的本發(fā)明的化合物為化合物C的結(jié)晶形式時，優(yōu)選所述化合物不是以游離堿形式提供。
當(dāng)所提供的本發(fā)明的化合物為化合物D(游離堿)的結(jié)晶形式時，優(yōu)選所述結(jié)晶形式不是在其后實施例9(和/或權(quán)利要求19)中具體敘述的形式。
當(dāng)所提供的本發(fā)明的化合物為化合物D的結(jié)晶形式時，優(yōu)選所述化合物不以游離堿形式提供。
當(dāng)所提供的本發(fā)明的化合物為化合物B的結(jié)晶形式時，優(yōu)選所述化合物不以游離堿形式提供。
本發(fā)明的化合物可以是溶劑合物、水合物或溶劑合物/水合物的混合物形式。溶劑合物可以是一種或更多種有機(jī)溶劑合物如低級烷基(例如C1-4烷基)醇類(例如甲醇、乙醇或異丙醇)、酮類(例如丙酮)、酯(例如乙酸乙酯)或它們的混合物。
本發(fā)明的化合物可以具有比WO 01/28992中公開的化合物/鹽更好的穩(wěn)定性。
本文所述術(shù)語“穩(wěn)定性”包括化學(xué)穩(wěn)定性和固態(tài)穩(wěn)定性。
所謂“化學(xué)穩(wěn)定性”，包括可以以分離形式或以制劑形式儲存本發(fā)明的化合物，所述制劑以與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或輔助劑的混合物的形式提供(例如在口服劑型中，如片劑、膠囊等)，在正常儲存條件下，具有輕微程度的化學(xué)降解或分解。
所謂“固態(tài)穩(wěn)定性”，包括可以以分離的固體形式或以固體制劑形式儲存本發(fā)明的化合物，所述固體制劑以與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或輔助劑的混合物的形式提供(例如在口服劑型中，如片劑、膠囊等)，在正常儲存條件下，具有輕微程度的固態(tài)轉(zhuǎn)化(例如結(jié)晶、重結(jié)晶、固態(tài)相變、水合、脫水、溶劑化或去溶劑化)。
“正常儲存條件”的實例包括-80到+50℃之間的溫度(優(yōu)選0-40℃并更優(yōu)選室溫如15-30℃)，0.1-2巴的壓力(優(yōu)選大氣壓)，5-95％的相對濕度(優(yōu)選10-75％)，和/或曝露在460勒克司UV/可見光之下，較長的時間(即大于或等于6個月)。在此條件下，可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物少于15％、更優(yōu)選少于10％，尤其少于5％的化學(xué)降解/分解或固態(tài)轉(zhuǎn)化是適當(dāng)?shù)摹１绢I(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，以上所提及溫度、壓力和相對濕度的上和下限是正常儲存條件的極限，并且在正常儲存期間不會出現(xiàn)這些極限的某些組合(例如50℃的溫度和0.1巴的壓力)。
化合物A、B、C和D的優(yōu)選的鹽包括堿的或優(yōu)選酸加成鹽，可以通過在分離(可包括結(jié)晶)之前加入適當(dāng)量合適的酸或堿形成所述鹽。例如，本發(fā)明的化合物在基本上結(jié)晶形式的情況下，可以在結(jié)晶之前，將酸或堿加入到結(jié)晶混合物中。
優(yōu)選的加成鹽包括無機(jī)、特別是有機(jī)酸加成鹽，特別是羧酸的鹽，所述酸為例如馬尿酸、萘甲酸和羥基取代的萘甲酸(例如1-羥基-2-萘甲酸)、天冬氨酸、馬來酸、琥珀酸、丙二酸、乙酸、富馬酸、苯甲酸、對苯二酸、雙羥萘酸以及羥基苯甲酸；含氧酸如水楊酸、乙醇酸、蘋果酸、抗壞血酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸以及酒石酸及其衍生物如O，O’-二苯甲酰酒石酸(例如O，O’-二苯甲酰-D-酒石酸或O，O’-二苯甲酰-L-酒石酸)和O，O’-二-對-甲苯酰酒石酸(例如O，O’-二-對-甲苯酰-D-酒石酸或O，O’-二-對-甲苯酰-L-酒石酸)；其它二酸類如2，2，3，3-四甲基-1，4-二丁酸和1，2-環(huán)戊烷二-羧酸；及烷基-、芳基-和烷基芳基磺酸如C1-8烷基-和C6-10芳基-和C1-4烷基-C6-10芳基-磺酸(該芳基-和烷基芳基磺酸可以在芳基部位被例如一個或更多個甲基、甲氧基、羥基或鹵素取代)，包括苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥基-取代的苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、萘二磺酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽和2-羥基乙磺酸鹽。
還可以提及的具體的化合物D的酸加成鹽包括其中所述酸是馬尿酸的衍生物的酸，例如式I的酸
其中Ar1表示苯基或者萘基，它們兩者由一個或者更多個選自鹵代基(例如氯)、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基和苯基的取代基任選取代，和R1、R2和R3獨(dú)立表示H或者C1-3烷基。
技術(shù)人員應(yīng)意識到，當(dāng)Ar1表示苯基且R1、R2和R3全都表示H時，那么式I的酸為馬尿酸。
優(yōu)選的Ar1基團(tuán)包括苯基，所述苯基可由以下基團(tuán)任選取代苯基(例如在相對于C(O)基團(tuán)的連接點(diǎn)的4-位上)、氯代基(例如在相對于C(O)基團(tuán)的3-和/或4-位上)、硝基(例如在相對于C(O)基團(tuán)的4-位上)和/或C1-4烷基，例如甲基(例如在相對于C(O)基團(tuán)的2-和/或4-位上)和萘基。Ar1更優(yōu)選的值包括苯基、4-苯基苯基(聯(lián)苯基)、3，4-二氯苯基、2-萘基、4-硝基苯基和2，4，6-三甲基苯基。
優(yōu)選的R1和R2基團(tuán)包括H和甲基。優(yōu)選地是R1和R2兩者都表示H或者兩者都表示甲基。
優(yōu)選的R3基團(tuán)包括H。
當(dāng)R1和R2兩者都表示甲基時，優(yōu)選Ar1表示苯基。當(dāng)R1和R2兩者都表示H時，優(yōu)選Ar1表示4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基，或者，尤其是3，4-二氯苯基、2-萘基或者4-苯基苯基(聯(lián)苯基)。
式I的酸為市場上可以得到的(例如馬尿酸、4-硝基馬尿酸和2-、3-或4-甲基馬尿酸)或者可以按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。
例如，按照經(jīng)典的Schotten-Baumann方法(參見例如J.Med.Chem.，1989，32，1033)，例如在堿例如NaOH水溶液存在下，通過使式II的化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，與式III的酰氯反應(yīng)，Ar1C(O)ClIII其中Ar1如上文定義，可以制備式I的酸。用酸例如濃鹽酸中和可以沉淀出式I的酸，如果必要，所述酸可以自多種溶劑例如異丙醇、甲醇、乙醇、丙酮和水、或者這些溶劑的混合物中重結(jié)晶。
或者，在堿例如三乙胺存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，式II化合物的酯(例如低級烷基酯)衍生物，任選以鹽例如鹽酸鹽的形式存在，可以通過與式III的酰氯反應(yīng)，得到式IV的酯-酰胺， 其中R4表示低級烷基(例如C1-6烷基)或者低級烷基苯基(例如C1-3烷基苯基)，且Ar1、R1、R2和R3如上文定義(參見例如J.Heterocyclic Chem.1973，10，935，Tetrahedron 1989，45，1691和J.Org.Chem.，1999，64，8929)。視情況而定，式IV的酯-酰胺在室溫下可以是固體，因此在它們形成后，如果合適，可以通過結(jié)晶純化。然后通過標(biāo)準(zhǔn)水解，例如用氫氧化鈉水溶液將式IV的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀的化合物，隨后加入酸例如鹽酸，沉淀產(chǎn)物。然后，需要時，進(jìn)行重結(jié)晶。
通過其中R3表示H的式I、II或者IV的相應(yīng)化合物的標(biāo)準(zhǔn)烷基化，可以制備其中R3表示C1-3烷基的式I、II和IV的化合物。
式II(和酯衍生物)和III的化合物為市場可以得到的或者可以通過常規(guī)技術(shù)容易地制備。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括(a)將適當(dāng)量的酸或堿加入到化合物A、B、C或D中形成酸或堿加成鹽；和/或
(b)將化合物A、B、C或D或者化合物A、B、C或D的鹽結(jié)晶。
將化合物A、B、C和D及其藥學(xué)上可接受的鹽，在溶劑系統(tǒng)存在或不存在的情況下結(jié)晶是可能的(例如在超臨界條件下結(jié)晶作用可以來自熔融體，或通過升華完成)。然而，優(yōu)選從合適的溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶。
可以通過在出現(xiàn)結(jié)晶之前，將適當(dāng)量的合適的酸或堿加入到結(jié)晶混合物(例如包括作為游離堿的化合物A、B、C或D的溶劑系統(tǒng))中，得到化合物A、B、C或D的晶體酸或堿加成鹽。例如，可以將有機(jī)酸(任選以含有合適極性溶劑(如低級烷基醇如甲醇或乙醇)或乙酸酯如乙酸乙酯的溶液形式)加入到化合物A、B、C或D(任選溶液形式，其中所述游離堿溶于合適的結(jié)晶溶劑)中。(本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在本文中，術(shù)語“游離堿”表示化合物A、B、C或D的“游離形式”(即不是酸或堿加成鹽的形式))。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在上述結(jié)晶過程之前，通過將合適的物質(zhì)溶解在以上所述合適的溶劑中，至少部分除去這些溶劑，然后重新溶解得到的混合物，可以將酸或堿以此方式與化合物A、B、C或D結(jié)合。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸加成鹽的形式時，酸對于游離堿的合適的化學(xué)計量比在0.251.5-1.5∶1范圍內(nèi)，例如0.45∶1.25-1.25∶1，包括0.50∶1-1∶1。
溶劑系統(tǒng)可以是多相或均相并因此可以包括一種或更多種有機(jī)溶劑如乙酸烷基酯類(例如乙酸直鏈或支鏈C1-6烷基酯如乙酸乙酯、乙酸異-丙酯和乙酸丁酯)；低級(例如直鏈或支鏈C1-6)烷基醇如己-1-醇、3-甲基丁-1-醇、戊-1-醇、戊-2-醇、4-甲基-2-戊醇和2-甲基-1-丙醇，或C1-4烷基醇如甲醇、乙醇、正-丙醇、異-丙醇和丁醇(例如正-丁醇)；脂族(例如C6-12如C7-12脂族)烴(如異-己烷、異-辛烷和正-庚烷)以及芳族烴(例如甲苯)；氯化烷(例如氯仿和二氯甲烷)；二烷基酮類(例如丙酮、甲基異丁基酮)、乙腈、二烴基醚類(例乙醚、二-異-丙基醚、二-正-丙基醚、二-正-丁基醚和叔-丁基甲基醚)；和/或水性溶劑如水。也可以使用以上所提及的任何溶劑的混合物。
不同的結(jié)晶形式在任何給定的溶劑中、在任何給定的溫度下可以具有不同的溶解度。在這方面，以上所提及的溶劑可以作為“抗溶劑(antisolvent)”使用(即在所述溶劑中本發(fā)明的化合物很難溶解)，因此可以有助于結(jié)晶過程?？谷軇┌ㄒ陨纤谐龅臒N和二烷基醚。
因此，合適的溶劑包括乙酸烷基酯(例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯)、低級烷基醇(例如甲醇、乙醇和異丙醇)、氯化甲烷類(例如二氯甲烷)、烷類(例如正庚烷)、醚類(例如乙醚)、酮類(例如丙酮)、水等。
本發(fā)明化合物從合適的溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶作用可以通過在包含化合物A、B、C或D或者其鹽的溶劑系統(tǒng)中的達(dá)到過飽和來完成(例如通過冷卻、通過溶劑蒸發(fā)和/或通過加入抗溶劑(即在其中本發(fā)明的化合物很難溶解的溶劑(例如烴如異-辛烷、正-庚烷或異-己烷或者二烷基醚如二-異-丙基醚、二-正-丁基醚等)))，或通過加入鹽(如NaCl)降低所述物質(zhì)的溶解度，或在本發(fā)明的化合物是酸加成鹽的情況下，加入過量的合適的酸來完成。
結(jié)晶的溫度和結(jié)晶的時間取決于待結(jié)晶的化合物或鹽、所述化合物/鹽在溶液中的濃度以及所使用的溶劑系統(tǒng)。
結(jié)晶作用也可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如加入或不加入適合本發(fā)明化合物結(jié)晶的晶種，和/或通過調(diào)節(jié)pH值進(jìn)行或完成。
可用于制備化合物A、B、C特別是D及其鹽的具體的結(jié)晶方法涉及將本發(fā)明的化合物溶于含有C3-7烷基醇和合適的二-C3-5-烷基醚抗溶劑的溶劑系統(tǒng)中。
因此根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于制備化合物A、化合物B、化合物C或特別是化合物D或這些化合物中的任何一個的藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括從含有C3-7烷基醇的二-C3-5-烷基醚混合物的溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶相關(guān)的化合物。
優(yōu)選的醚包括二-C3-5-烷基醚如二-正-丙基醚、二-異-丙基醚和二-正-丁基醚。優(yōu)選的醇類包括正-丙醇、異-丙醇、正-丁醇、4-甲基-2-戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇和戊-1-醇。
優(yōu)選的溶劑混合物包括正-丙醇和二-正-丙醚；異-丙醇和二-異-丙醚；正-丁醇和二-正-丁醚；4-甲基-2-戊醇和二-正-丁醚；異-丙醇和二-正-丁醚；4-甲基-2-戊醇和二-異-丙醚；和戊-1-醇和二-異-丙醚。
可以將化合物/鹽加入到醇/醚溶劑系統(tǒng)中，后者為預(yù)先混合的形式。或者，可以將化合物/鹽溶于合適的醇中，然后可以將醚加入到得到的溶液中。也可以如上文所述現(xiàn)場制備鹽類。
優(yōu)選通過加熱到高的溫度(例如50-100℃，如65-90℃，例如75-85℃)將化合物/鹽溶于溶劑混合物中，保證全部溶解。然后，將所得到的溶液冷卻以便產(chǎn)生結(jié)晶。
優(yōu)選使用所述醇/醚結(jié)晶方法以得到化合物D及其鹽的結(jié)晶形式。優(yōu)選它可以用于得到為游離堿形式的化合物D的結(jié)晶。
已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)通過從所述具體的溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶制備本發(fā)明的化合物(特別是化合物D)時，在可預(yù)知的時間內(nèi)，以高效率的方式，同時具有結(jié)晶物質(zhì)的高回收率(高產(chǎn)率)得到高結(jié)晶物。
也可以以溶劑合物(包括水合物形式如一水合物)或其它(如無水物形式)制備本發(fā)明的化合物。
為了保證無水物的產(chǎn)生，應(yīng)該優(yōu)選在結(jié)晶過程之前或在結(jié)晶期間，干燥進(jìn)行結(jié)晶的溶劑，以便將含水量降低至臨界水平以下，并且在結(jié)晶期間優(yōu)選不超過該水平?？梢栽诮Y(jié)晶過程中將溶劑干燥，例如通過減少待結(jié)晶的化合物/鹽和合適有機(jī)溶劑/含水溶劑系統(tǒng)混合物中的含水量(例如通過增加所使用的有機(jī)溶劑的量和/或通過一種共沸物的形成，伴有連續(xù)的蒸餾除去水分)。
為了保證水合物(例如一水合物)的產(chǎn)生，在進(jìn)行結(jié)晶的溶劑中必須存在水。所述含水量在結(jié)晶過程中優(yōu)選保持在上述臨界水平以上。
水的“臨界水平”取決于一些因素如溫度、待結(jié)晶化合物在溶液中的濃度、雜質(zhì)的分布以及所使用的溶劑系統(tǒng)，但不限于此。
因此，可以通過將本發(fā)明的化合物從含有水或者水和一種或更多種有機(jī)溶劑包括能夠溶于水的有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、異-丙醇等)的混合物中結(jié)晶制備結(jié)晶水合物。
相反，可以通過將本發(fā)明的化合物從合適的有機(jī)溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶，所述有機(jī)溶劑系統(tǒng)已經(jīng)被干燥，和/或在結(jié)晶過程中被干燥，以使含水量低于以上所述臨界水平制備結(jié)晶無水物。因此，可以通過從基本上無水的溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶制備無水合物。
所謂“基本上無水”，包括對于任何具體的溶劑系統(tǒng)和設(shè)定的結(jié)晶條件，在溶劑系統(tǒng)中的含水量低于導(dǎo)致形成最多10％的水合物(例如一水合物)的含水量。
為無水物的本發(fā)明的化合物含有不多于3％，優(yōu)選2％，更優(yōu)選1％并更加優(yōu)選0.5％(w/w)的水，無論這些水被結(jié)合(結(jié)晶水或者其它水合物)或不被結(jié)合。水合物含有不少于每摩爾本發(fā)明的化合物0.5摩爾的水。
無論無水物或水合物結(jié)晶都與動力學(xué)有關(guān)以及與在具體條件下相應(yīng)形式的平衡條件有關(guān)。
當(dāng)所得到的本發(fā)明的化合物為化合物A的結(jié)晶形式時，優(yōu)選的苯磺酸鹽為一水合物的鹽。
另外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，以相同化學(xué)形式(游離堿/鹽)的本發(fā)明的化合物也可以在不同的結(jié)晶條件下以不同的物理形式(例如不同的結(jié)晶形式)得到。得到的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式取決于結(jié)晶過程中的動力學(xué)和熱力學(xué)。在一定的熱力學(xué)條件(溶劑系統(tǒng)、溫度、壓力和本發(fā)明化合物的濃度)下，一種結(jié)晶形式可以比另一種(或甚至任何其它一種)結(jié)晶形式更穩(wěn)定。然而，具有相對低的熱力學(xué)穩(wěn)定性的結(jié)晶形式在動力學(xué)上有利。因此，其它的動力學(xué)因素如時間、雜質(zhì)分布、攪拌、晶種的存在或不存在等也可以影響呈現(xiàn)的形式。因此，本文所公開的方法可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)?shù)丶右愿淖儯员愕玫讲煌慕Y(jié)晶形式。
使用例如下文中所介紹的X-射線粉末衍射(XRPD)方法，可以容易地鑒定本發(fā)明化合物的不同的結(jié)晶形式。
為了確保在沒有其它結(jié)晶形式存在下制備一種具體的結(jié)晶形式，優(yōu)選在實質(zhì)上完全沒有其它結(jié)晶形式的核和/或晶種下，通過加入具有所需結(jié)晶形式的核和/或晶種的晶體進(jìn)行結(jié)晶。例如，通過從合適化合物/鹽的部分溶液中緩慢蒸發(fā)溶劑可以制備合適化合物/鹽的晶種。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)如潷析、過濾或離心將本發(fā)明的化合物分離。
可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)干燥化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，干燥的溫度和干燥的時間可以影響以溶劑合物如水合物形式中化合物(或鹽)的固態(tài)特性(例如在升高溫度和/或降低壓力下可以發(fā)生脫水)。例如，在形成結(jié)晶水合物后，可以有臨界濕度，低于該臨界濕度將不能進(jìn)行干燥，因為可以丟失結(jié)晶水并可以發(fā)生固態(tài)轉(zhuǎn)變，即如果在高溫度下或在非常低的壓力下較長時間，結(jié)晶水可以丟失。
已發(fā)現(xiàn)，通過使用本文所述結(jié)晶過程，可以產(chǎn)生較在第一種情況下待分離的本發(fā)明化合物化學(xué)純度更高的本發(fā)明化合物。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已熟知的技術(shù)，可以對本發(fā)明化合物進(jìn)一步純化。例如可以通過從合適的溶劑系統(tǒng)(例如乙酸乙酯、乙酸異-丙酯、二氯甲烷、異-丙醇、正-庚烷、甲醇、乙醇、甲基乙基酮、乙腈、戊-2-醇、3-甲基丁-1-醇、己-1-醇、水或這些溶劑的混合物)中重結(jié)晶的方法除去雜質(zhì)。重結(jié)晶的合適的溫度和時間取決于化合物或鹽在溶液中的濃度以及取決于所使用的溶劑系統(tǒng)。
如本文所述，將本發(fā)明的化合物結(jié)晶或重結(jié)晶時，所得到的化合物或鹽可以是如以上所提及的、具有改進(jìn)的化學(xué)和/或固態(tài)穩(wěn)定性的形式。
藥物制劑和醫(yī)學(xué)應(yīng)用由于本發(fā)明化合物具有藥理學(xué)活性，它們是有效的。因此，它們適用于作為藥物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供用作藥物的本發(fā)明的化合物。
特別是，本發(fā)明的化合物顯示出心肌電生理活性，例如在試驗中，例如尤其在國際專利申請WO 99/31100、WO 00/77000和WO 01/28992中所述試驗證實的心肌電生理活性，所述文獻(xiàn)中的有關(guān)公開內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考。
因此，期望本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和治療心律不齊，特別是心房和心室心律不齊。可以提及的具體疾病包括心房纖維顫動(例如心房撲動)。
因此，本發(fā)明的化合物適用于心臟疾病的治療或預(yù)防，或適用于與心臟病有關(guān)的癥狀，其中確信心律不齊在所述疾病或癥狀中起重要作用，所述疾病或癥狀包括局部缺血性心臟病、突發(fā)性心臟病發(fā)作、心肌梗死、心力衰竭、心臟手術(shù)和血栓栓塞。
在心律不齊的治療中，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物選擇性地遲延心臟復(fù)極。雖然已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物特別是在治療心律不齊中遲延心臟復(fù)極，但是它們的活性方式不一定受限于所述作用方式。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供治療心律不齊的方法，所述方法包括給予患有或易患有所述病癥的人治療有效量的本發(fā)明化合物。
為了避免產(chǎn)生疑問，所謂“治療”包括病癥的療法治療以及預(yù)防。
本發(fā)明化合物通常以含有活性成分(作為游離堿或作為鹽)的藥用制劑，以藥學(xué)上可接受的劑型，通過口服、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、經(jīng)吸入或通過任何胃腸外途徑給藥。根據(jù)疾病和所治療的病人以及給藥的途徑，可以以不同的劑量給予所述組合物。
也可以使本發(fā)明化合物與任何其它用于治療心律不齊和/或其它心血管疾病的藥物結(jié)合。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供包括本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合的藥用制劑。
本發(fā)明化合物可以在配制成合適的藥用制劑前進(jìn)一步處理。例如，可以將所述結(jié)晶形式粉碎或研磨成較小微粒。
優(yōu)選的藥用制劑包括那些存在于凝膠基質(zhì)系統(tǒng)中的藥用制劑，其中本發(fā)明化合物與聚合物結(jié)合，所述聚合物在如胃腸道中發(fā)現(xiàn)的水性介質(zhì)中溶脹。該系統(tǒng)為本領(lǐng)域所熟知(參見例如Advanced DrugDelivery Reviews，11，37(1993))。
在所述制劑中所使用的本發(fā)明化合物的量應(yīng)該取決于所治療的病癥、病人以及所使用的化合物，但是不限于此。
在(例如治療性)治療人時，本發(fā)明化合物口服合適的日劑量為大約0.005-25.0mg/kg體重，胃腸外給藥為大約0.005-10.0mg/kg體重，所述化合物為游離堿(即，在鹽的情況下，扣除由任何平衡離子存在而導(dǎo)致的重量)。優(yōu)選本發(fā)明化合物(為以上所述游離堿形式)在(例如治療性)治療人的日劑量的范圍口服給藥時為大約0.005-10.0mg/kg體重，胃腸外給藥時為大約0.005-5.0mg/kg體重。
本發(fā)明化合物具有有效對抗心律不齊的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明化合物可以比先前技術(shù)所知化合物更有效，較小毒性，較廣的活性范圍(包括顯示任何I型、II型、III型和/或IV型活性的組合(特別是I型和/或IV型活性，除了III型活性外))，更有效，具有更長的作用期，產(chǎn)生較少的付作用(包括較低的前心律不齊如torsadesde pointes的發(fā)生率)，更容易吸收，或者它們可以具有其它有效的藥理學(xué)特性的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明化合物具有的優(yōu)點(diǎn)在于，它們形式使制備更為容易。另外，本發(fā)明化合物具有的優(yōu)選在于，它們可以以加強(qiáng)了化學(xué)和固態(tài)穩(wěn)定性(包括例如較低的吸濕性)的形式制備。因此，所述化合物當(dāng)貯存延期時可以是穩(wěn)定的。
本發(fā)明化合物也具有可以比以前所制備的化合物A、B、C和D及其鹽以較好的收率、較高的純度、較少的時間、更大的濃度以及較低的成本結(jié)晶的優(yōu)點(diǎn)。
通過以下實施例舉例說明，但不限制，本發(fā)明，帶有參考附屬圖表，其中

圖1表示通過實施例1的方法得到的對于化合物A(B形式)結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖2表示通過實施例2的方法得到的對于化合物A(A形式)結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖3表示通過實施例3的方法得到的對于化合物A(C形式)結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖4表示通過實施例4的方法得到的對于化合物A、苯磺酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖5(a)表示通過實施例5的方法得到的對于化合物A、對-甲苯磺酸鹽(A形式)的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖5(b)表示通過實施例5的方法得到的對于化合物A、對-甲苯磺酸鹽(B形式)的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖6表示通過實施例6的方法得到的對于化合物A、1-羥基-2-萘磺酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖7顯示通過實施例7的方法得到的對于化合物A、1，5-萘磺酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖8顯示通過實施例8的方法得到的對于化合物A、2-磺酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖9顯示通過實施例9的方法得到的對于化合物D的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖10顯示通過實施例10的方法得到的對于化合物D、甲磺酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖11顯示通過實施例11的方法得到的對于化合物D、馬尿酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖12顯示通過實施例12的方法得到的對于化合物C的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖13顯示通過實施例13的方法得到的對于化合物C、甲磺酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖14顯示通過實施例14的方法得到的對于化合物C、對甲苯磺酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖15顯示通過實施例15的方法得到的對于化合物D、[(聯(lián)苯基-4-羰基)氨基]乙酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖16顯示通過實施例16的方法得到的對于化合物D、半琥珀酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖17顯示通過實施例17的方法得到的對于化合物D、(3，4-二氯代苯甲?；被?乙酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖18顯示通過實施例18的方法得到的對于化合物D、[(萘-2-羰基)氨基]乙酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖19顯示通過實施例19的方法得到的對于化合物D、2，2，3，3-四甲基-1，4-二丁酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖20顯示通過實施例20的方法得到的對于化合物D、反式-D，L-1，2，-環(huán)戊烷二羧酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖21顯示通過實施例21的方法得到的對于化合物D、(+)-O，O’-聯(lián)苯甲?；?D-酒石酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
圖22顯示通過實施例22的方法得到的對于化合物D、(+)-O，O’-二-對-甲苯基-D-酒石酸鹽的結(jié)晶形式的X線射線粉末衍射。
一般方法在根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備的標(biāo)本上使用可變縫隙進(jìn)行X線射線粉末衍射分析(XRPD)，例如在以下所述Giacovazzo，C.等(1995)，F(xiàn)undamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powdar Diffractometry，JohnWiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或者Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley and Sons，New York。使用Siemens D5000衍射計進(jìn)行X-線分析。
使用Mettler DSC820儀器，根據(jù)例如Hhne，G.W.H.等(1996)在Differential Scanning Calorimetry，Springer，Berlin中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行示差掃描量熱法(DSC)。
使用Mettler Toledo TGA850儀器，進(jìn)行熱解重量分析(TGA)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式可以通過與本文所述類似和/或按照以下實施例的方法制備，可以基本上顯示如本文所公開相同的XRPD衍射圖案和/或DSC和/或TGA差示熱分析圖。對于“基本相同”的XRPD衍射圖案和/或DSC和/或TGA差示熱分析圖，包括這些情況，從相關(guān)類型和/或差示熱分析圖(允許實驗誤差)中清楚已形成基本相同的結(jié)晶形式。條件是，DSC開始反應(yīng)溫度可以在±5℃(例如±2℃)范圍內(nèi)變化，XRPD間隔值在最后小數(shù)點(diǎn)部位可以在±2范圍內(nèi)變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，當(dāng)測量基本相同的結(jié)晶形式對于多種原因包括例如優(yōu)選的取向時，XRPD強(qiáng)度可以是變化的。
制備A化合物A及其苯磺酸鹽的制備(i)4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈替代方法1在惰性氣氛下，于80℃下，將4-氟芐腈(12.0g，99.1mmol)和3-氨基-1-丙醇(59.6g，793mmoD的混合物攪拌3小時，之后加入水(150mL)。使混合物冷卻至室溫，然后用乙醚提取。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得到17g(97％)為油狀物的小標(biāo)題化合物，其放置結(jié)晶。
替代方法2在氮?dú)庀?，?-氟芐腈(24.6g，0.203mol，Aldich 99％)加入到3-氨基-1-丙醇(122.0g，1.625mol，8當(dāng)量，Aldrich 99％)中，然后將混合物加熱至80℃5小時。使該溶液冷卻至22℃，加入水(300mL)。用二氯甲烷(300mL和200mL)將該渾濁的溶液提取兩次，將合并的二氯甲烷提取液用水洗滌(300mL；有機(jī)層的GC分析得到約1.0面積％的剩余氨基丙醇)。
替代方法3向4-氟芐腈(30.29g，247.7mmol，1.0當(dāng)量)中加入3-氨基-1-丙醇(150mL，148.8g，1981.5mmol，8.0當(dāng)量)。在氮?dú)庀?，于室?27℃)下攪拌該混合物，直到所有的固體已經(jīng)溶解。將溶液加熱(油浴)至77℃，并在此溫度下保持7小時，之后在環(huán)境溫度下攪拌過夜(14小時)。加入水(365mL)，用二氯甲烷(365mL，然后245mL)提取生成的渾濁溶液。用水(365mL)洗滌合并的有機(jī)層。經(jīng)蒸餾干燥所述產(chǎn)物的DCM溶液除去溶劑(200mL)，并用新鮮的DCM(200mL)替代。再除去溶劑(250mL)，使溶劑的總體積為365mL。
(ii)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯胺基)丙基酯替代方法I將4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈(得自以上步驟(i)(替代方法1)；17g，96.5mmol)在干燥MeCN(195mL)中的冷卻的(0℃)溶液順次用三乙胺(9.8g，96.5mmol)和對甲苯磺酰氯(20.2g，106mmol)處理。在0℃下將混合物攪拌90分鐘，之后真空濃縮。向殘余物中加入水(200mL)，用DCM提取該水溶液。干燥(Na2SO4)有機(jī)相，過濾，真空濃縮。經(jīng)從異丙醇中結(jié)晶純化生成的殘余物，得到24.6g(77％)的標(biāo)題化合物。
替代方法II將粗品4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈(得自以上步驟(i)(替代方法2))的溶液經(jīng)蒸餾濃縮至300mL的體積，加入另外200mL的二氯甲烷，再次蒸餾至300mL(經(jīng)卡爾·費(fèi)歇爾水分測定法測定溶液水分為0.07％)。先后加入三乙胺(20.55g，0.203mol)和4-(N，N二甲基氨基)吡啶(248mg，2.0mmol)，然后將該溶液冷卻至0℃。伴隨冷卻和良好的攪拌下，于大約30分鐘內(nèi)加入甲苯磺酰氯(38.70g，0.203mol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液，使溫度升至5℃。在氮?dú)庀?，?-5℃的范圍內(nèi)，將反應(yīng)物攪拌23小時。(5小時后，出現(xiàn)三乙胺鹽酸鹽沉淀。即使在20-23小時時存在殘余的氰基醇的任何進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，TLC顯示該量非常小)。加入水(300mL)，將各層劇烈攪拌15分鐘。在35-40℃下，將該有機(jī)溶液經(jīng)蒸餾濃縮至大約60-70mL的體積。于5分鐘內(nèi)加入異丙醇(100mL)。(在該階段中，在加入異丙醇前出現(xiàn)產(chǎn)物的一些顆粒狀沉淀。加入異丙醇時，迅速出現(xiàn)結(jié)晶)。繼續(xù)使用真空蒸餾以除去最后的二氯甲烷。(除去另外～30mL，經(jīng)GC檢查餾出液不存在二氯甲烷)。伴隨緩慢攪拌下，于大約1小時內(nèi)，將該晶體漿狀液冷卻至0-5℃，并在0-5℃下保持1小時。在中溫?zé)Y(jié)濾器上過濾結(jié)晶，用冷的(0℃)異丙醇(80mL)小心洗滌該壓緊的潮濕的濾餅。在真空和氮?dú)饬飨?，將濾餅干燥過夜。產(chǎn)量52.6g；78.4摩爾％；HPLC99.64面積％。
元素分析實測值(理論值)％C61.60(61.67)；％H5.41(5.49)；％N8.44(8.47)；％S9.71(9.70)。
(iii)N，N-雙(2-環(huán)氧乙基甲基)苯磺酰胺向苯磺酰胺(250g，1當(dāng)量)中先后加入水(2.5L，10體積)和表氯醇(500mL，4當(dāng)量)。將反應(yīng)物加熱至40℃。加入氫氧化鈉水溶液(130g在275mL水中)，使反應(yīng)物的溫度維持在40℃和43℃之間。該過程需要耗時約2小時。(在開始加入時，加入氫氧化鈉的速度需要比結(jié)束加入時加入氫氧化鈉的速度更低，目的是維持在所述溫度范圍內(nèi))。加入氫氧化鈉完成后，將反應(yīng)物在40℃下攪拌2小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。經(jīng)真空蒸餾(大約40毫巴，內(nèi)部溫度30℃)，以水共沸物形式除去過量的表氯醇，直到不再蒸餾出表氯醇。加入二氯甲烷(1L)，將該混合物快速攪拌15分鐘。使各相分離(這需要耗時10分鐘，盡管在放置過夜后得到完全澄清的相)。分離各相，將該二氯甲烷溶液用于以下的隨后步驟中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).
(iv)5-芐基-3，7-二羥基-1-苯基磺?；?1，5-二氮雜環(huán)辛烷將IMS(2.5L，10體積)加入到得自以上步驟(iii)的二氯甲烷溶液中。將該溶液蒸餾，直到內(nèi)部溫度達(dá)到70℃。收集大約1250mL的溶劑。加入另外的IMS(2.5L，10體積)，隨后加入一份芐基胺(120mL，0.7當(dāng)量)(未發(fā)現(xiàn)放熱)，將反應(yīng)物在回流下加熱6小時(與2小時取樣點(diǎn)無變化)。加入另外的芐基胺(15mL)，再將該溶液加熱2小時。蒸出IMS(大約3.25L)，然后加入甲苯(2.5L)。蒸餾另外的溶劑(大約2.4L)，然后加入另外的甲苯(1L)。頂部溫度目前是110℃。在110℃下，再收集250mL的溶劑。理論上，在110℃下，余下在大約2.4L甲苯中的產(chǎn)物。該溶液用于下一步驟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m，ArH)，7.30-7.21(10H，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))(數(shù)據(jù)得自包含反式-(a)和順式-二醇(b)的1∶1混合物的純化的物料)。
(v)3-芐基-7-(苯基磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷將得自以上先前步驟(iv)的甲苯溶液冷卻至50℃。加入無水甲磺酸(0.2L)。這導(dǎo)致溫度從50℃升至64℃。10分鐘后，加入甲磺酸(1L)，然后將反應(yīng)物加熱至110℃5小時。然后從反應(yīng)物中蒸餾甲苯；收集1.23L。(注意在任何階段，內(nèi)部溫度不應(yīng)高于110℃，否則產(chǎn)率將降低)。然后使反應(yīng)物冷卻至50℃，使用真空以除去其余的甲苯。加熱至110℃并在650毫巴下，除去另外0.53L。(如果可在較低的溫度和壓力下除去甲苯，那么這是有利的)。然后使反應(yīng)物冷卻至30℃，加入去離子水(250mL)。這導(dǎo)致溫度從30℃升至45℃。于總計30分鐘的時間內(nèi)，加入另外的水(2.15L)，使溫度低于54℃。將該溶液冷卻至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。伴隨外部冷卻和快速攪拌下，通過在保持內(nèi)部溫度低于38℃的速度下，加入氫氧化鈉水溶液(10M，2L)，將反應(yīng)混合物堿化。該過程需要80分鐘。停止攪拌，在3分鐘內(nèi)分離各相。分離各層。向該二氯甲烷溶液中加入IMS(2L)，然后開始蒸餾。收集溶劑(2.44L)直到頂部溫度達(dá)到70℃。理論上，余下在1.56L的IMS中的產(chǎn)物。然后伴隨緩慢攪拌下，使該溶液冷卻至環(huán)境溫度下過夜。過濾沉淀的固體產(chǎn)物，用IMS(0.5L)洗滌，得到淡黃褐色產(chǎn)物，將其在50℃下真空干燥后，得到50.8g(8.9％經(jīng)3步)。在回流下，將20.0g的該產(chǎn)物溶于乙腈(100mL)中，得到淺黃色溶液。冷卻至環(huán)境溫度后，經(jīng)過濾收集形成的結(jié)晶，用乙腈(100mL)洗滌。將產(chǎn)物在40℃下真空干燥1小時，得到17.5g(87％)的小標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)(vi)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷x2HCl在氮?dú)夥障拢瑢鈿滗逅?1.2L，3個相對體積)加入到固體3-芐基-7-(苯基磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(400g，參見以上步驟(v))中，將該混合物加熱至回流。在95℃下，將固體溶于酸中。將反應(yīng)物加熱8小時后，HPLC分析顯示反應(yīng)完成。將內(nèi)容物冷卻至室溫。加入甲苯(1.2L，3個相對體積)，將該混合物劇烈攪拌15分鐘。停止攪拌，然后分離各相。將甲苯相與小量的分界面的物質(zhì)一起棄去。將酸性的相放回到最初的反應(yīng)容器中，然后加入一份氫氧化鈉(10M，1.4L，3.5個相對體積)。內(nèi)部溫度從30℃升至80℃。檢查pH以確保pH＞14。加入甲苯(1.6L，4個相對體積)，使溫度從80℃降至60℃。劇烈攪拌30分鐘后，分離各相。將水層與小量的分界面的物質(zhì)一起棄去。將甲苯相放回到最初的反應(yīng)容器中，加入2-丙醇(4L，10個相對體積)。將溫度調(diào)節(jié)至40℃和45℃之間。于45分鐘內(nèi)加入濃鹽酸(200mL)，以使溫度保持在40℃和45℃之間。形成白色沉淀。將混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至7℃。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用2-丙醇(0.8L，2個相對體積)洗滌，經(jīng)抽氣干燥，然后在40℃下，于真空烘箱中進(jìn)一步干燥。產(chǎn)量＝297g(91％)。
1H NMR(CD3OD+4滴D2O)δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(brs，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).
API MSm/z＝219[C13H18N2O+H]+.
(vii)3，3-二甲基-1-[9-氧雜-7-(苯基甲基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2-丁酮向碳酸氫鈉(114.2g，4當(dāng)量)中先后加入水(500mL，5體積)和1-氯代頻哪酮(45.8mL，1當(dāng)量)。緩慢加入3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷x2HCl(100.0g；參見以上步驟(vi))在水(300mL，3體積)中的溶液，以使二氧化碳的氣體發(fā)出得到控制(20分鐘)。在65-70℃下，將反應(yīng)混合物加熱4小時。冷卻至環(huán)境溫度后，加入二氯甲烷(400mL，4體積)，然后攪拌15分鐘，之后分離各相。用二氯甲烷(400mL，4體積)洗滌水相，合并有機(jī)提取液。將該溶液蒸餾，收集溶劑(550mL)。加入乙醇(1L)，并繼續(xù)蒸餾。進(jìn)一步收集溶劑(600mL)。加入乙醇(1L)并繼續(xù)蒸餾。進(jìn)一步收集溶劑(500mL)(頂部溫度目前為77℃)。將該溶液(理論上含有1150mL乙醇)直接用于下一步驟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(9H，s)，2.01-2.59(2H，m)，2.61-2.65(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.30(2H，s)，3.52(2H，s)，3.87(2H，br s)，7.26(2H，d，J7.6)，7.33(1H，dd，J7.6，7.6)，7.47(2H，d，J7.6)。
(viii)3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮將披鈀炭(44g，0.4wt當(dāng)量的61％濕潤的催化劑，Johnson MattheyType 440L)加入到得自以上先前步驟(vii)的乙醇溶液中。在4巴下，將混合物氫化。5小時后認(rèn)定反應(yīng)完成。經(jīng)過濾除去催化劑，用乙醇(200mL)洗滌。合并的乙醇濾液被/可被用于以下步驟(ix)中。溶液含量測定得到61.8g在乙醇中的標(biāo)題產(chǎn)物(理論上1.35L；測得量為1.65L)。將一份產(chǎn)物分離并純化。對純化的產(chǎn)物進(jìn)行分析。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(9H，s)，2.69(2H，dt，J11.4，2.4)，2.93(2H，d，J10.8)，3.02(2H，d，J13.8)，3.26(2H，s)，3.32(2H，dt，J14.1)，3.61(2H，brs)。
使用與芐基化起始原料更低重量比率的催化劑，也可進(jìn)行這個反應(yīng)。這可以以幾種不同的方法實現(xiàn)，例如通過使用不同的催化劑(例如不同于在上面使用的Type 440L催化劑中的載有金屬的Pd/C或者Rh/C)和/或通過改善該反應(yīng)混合物的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)(技術(shù)人員將意識到，例如，通過以比在以上反應(yīng)中描述的更大的規(guī)模進(jìn)行氫化可得到改善的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì))。使用這樣的技術(shù)，催化劑與起始原料的重量比可減少為4∶10以下(例如在4∶10和1∶20之間)。
(ix)化合物A，苯磺酸鹽一水合物方法1將碳酸鉀(56.6g，1.5當(dāng)量)和3-(4-氰基苯胺基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(參見以上步驟(ii)，90.3g，1當(dāng)量)加入到3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮(參見以上步驟(viii)；61.8g得自在1.65L中的試驗樣品)的乙醇溶液中。將反應(yīng)物在80℃下加熱4小時。試驗顯示剩余一些反應(yīng)物(8.3g)，因此加入另外的3-(4-氰基苯胺基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(12.2g)，將該生成物在80℃下加熱4小時。蒸餾溶劑(1.35L)，然后加入乙酸異丙基酯(2.5L)。除去溶劑(2.51L)。加入乙酸異丙基酯(2.5L)。除去溶劑(0.725L)。內(nèi)部溫度目前為88℃。除去溶劑(0.825L)，剩余作為乙酸異丙基酯溶液的產(chǎn)物(理論上為2.04L)。冷卻至34℃后，加入水(0.5L)。為黑色懸浮液，可能在混合物中存在Pd。水相的pH為11。加入氫氧化鈉(1M，0.31L)，以使溫度低于25℃，然后將混合物劇烈攪拌5分鐘。水相的pH為12。分離各相，然后棄去水相。加入另外的水(0.5L)，分離各相。棄去水相。過濾剩余的酯溶液，以除去懸浮的顆粒，之后將濾液準(zhǔn)確達(dá)到2L。然后將溶液分成2×1L部分。
(為了避免產(chǎn)生含有高含量鈀的小標(biāo)題產(chǎn)物，可進(jìn)行以下處理將Deloxan樹脂(12.5g，25wt％)加入到該游離堿的溶液(1L)中，并在伴隨劇烈攪拌下，將混合物于回流下加熱5小時。然后將溶液冷卻至室溫，并攪拌2天。經(jīng)過濾除去樹脂)。
進(jìn)行試驗以計算用以制備苯磺酸鹽所需的苯磺酸的量。
伴隨劇烈攪拌下，將苯磺酸(20.04g，1當(dāng)量，假定酸為純的一水合物)在乙酸異丙基酯(200mL)中的溶液用5分鐘(如果可能，最好更慢地加入)加入到所述游離堿的溶液(1L)中，形成淺黃色沉淀。溫度從18℃升至22℃。10分鐘后，將混合物冷卻至10℃，然后經(jīng)過濾收集產(chǎn)物。將產(chǎn)物用乙酸異丙基酯(250mL)洗滌，在過濾器上抽吸干燥，然后在40℃下真空干燥2天，得到59.0g(61％從3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷x2HCl計)。
(或者通過向所述游離堿的乙醇溶液中，加入苯磺酸的70％(w/w)水溶液，制備該粗品苯磺酸鹽)。
分離出的該粗品小標(biāo)題產(chǎn)物為一水合物。
將乙醇(500mL)和水(250mL)加入到粗品小標(biāo)題化合物(50.0g)中。將溶液加熱至75℃。在55℃下物料全部溶解。將溶液在75℃下保持5分鐘，然后冷卻至5℃反應(yīng)1小時。在18℃下開始沉淀。過濾該冷的溶液，用乙醇∶水(2∶1；150mL)洗滌濾液，在過濾器上抽吸干燥，然后在40℃下真空干燥，得到純的小標(biāo)題產(chǎn)物(41.2g，82％)。
(如果需要，可用適合于反應(yīng)容器的更大體積的溶劑，進(jìn)行這種重結(jié)晶，例如EtOH∶水2∶1，45體積(得到62％回收率)EtOH∶水6∶1，35體積(得到70％回收率)。
重結(jié)晶后，分離為一水合物的小標(biāo)題產(chǎn)物(經(jīng)單晶X-射線衍射測定)。
方法2(a)3-(4-氰基苯胺基)丙基苯磺酸酯向4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈(得自以上步驟(i)替代方法3，假定43.65g，247.7mmol，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(360mL總的溶液體積)中的溶液中，依次加入一份三乙胺(52mL，37.60g，371.55mmol，1.5當(dāng)量)和三甲胺鹽酸鹽(11.89g，123.85mmol，0.5當(dāng)量)。將該黃色溶液冷卻至-20℃(使用丙酮/干冰浴或冷卻板)，并通過壓力平衡滴液漏斗，用苯磺酰氯(32mL，43.74g，247.7mmol，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(220mL，相對于氰醇5體積)中的溶液處理。分批加入該溶液，以使內(nèi)部溫度不超過-14℃。完成加入需要花費(fèi)25分鐘。然后在-15和-10℃之間，將混合物攪拌35分鐘。加入水(365mL)，溫度升至10℃。將混合物再冷卻至0℃，并劇烈攪拌15分鐘。收集有機(jī)層(體積570mL)，在大氣壓下蒸餾，以除去DCM(450mL，瓶溫度為40-42℃，蒸餾頭溫度為38-39℃)。加入乙醇(250mL)，使溶液冷卻至低于30℃，之后使處于真空下。除去另外的溶劑(收集40mL，壓力5.2kPa(52mbar)，瓶和蒸餾頭溫度為21-23℃)，產(chǎn)物逐漸從溶液中析出。此時，停止蒸餾，加入另外的乙醇(50mL)。將混合物溫?zé)?在50℃下熱水浴)至40℃，以溶解所有的固體，借助滴液漏斗緩慢加入水(90mL)。在室溫(20℃)下，將溶液緩慢攪拌過夜(15小時)，此時已結(jié)晶出一些產(chǎn)物。將混合物冷卻至-5℃(冰/甲醇浴)，在該溫度下攪拌20分鐘，之后，經(jīng)過濾收集淺黃色固體。用乙醇/水混合物(42mL EtOH，8mL H2O)洗滌固體，抽氣干燥30分鐘，之后在真空烘箱(40℃，72小時)中干燥至恒重。所得到的粗品產(chǎn)物的質(zhì)量為47.42g(149.9mmole，60％)。向該粗品產(chǎn)物(20.00g，63.22mmol，1.0當(dāng)量)中加入乙醇(160mL，8體積)。在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔铮褂脽崴責(zé)嶂?0℃。達(dá)到該溫度時，所有的固體已經(jīng)溶解，得到澄明的黃色溶液。于10分鐘期間內(nèi)滴加水(60mL，3體積)，同時維持內(nèi)部溫度在38-41℃的范圍內(nèi)。撤除水浴，于40分鐘內(nèi)使溶液冷卻至25℃，此時已經(jīng)開始結(jié)晶。于10分鐘內(nèi)將混合物冷卻至-5℃，然后在該溫度下再保持10分鐘。經(jīng)過濾收集淺黃色固體，抽氣干燥10分鐘，然后在真空烘箱(40℃，15小時)中干燥至恒重。所得到的小標(biāo)題化合物的質(zhì)量為18.51g(58.51mmol，93％(自粗品產(chǎn)物))。
(b)化合物A，苯磺酸鹽一水合物向3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮(假定34.97g(經(jīng)試驗證實)，154.5mmol，1.0當(dāng)量；參見以上步驟(viii))的乙醇溶液(總體積770mL，相對于胺所述大約20體積)中，加入一份3-(4-氰基苯胺基)丙基苯磺酸酯(49.05g，154.52mmol，1.0當(dāng)量；參見以上步驟(a))。在74℃下，將生成的混合物加熱6小時，然后在室溫(20℃)下攪拌65小時(經(jīng)過周末；技術(shù)人員將清楚不需要在室溫下延長攪拌，反應(yīng)也將成功)。除去乙醇(370mL)，然后加入水(200mL)(這樣得到2∶1 EtOH∶H2O混合物，總體積600mL)。當(dāng)加入水時，瓶內(nèi)溫度從80℃降至61℃。將該溶液再次加熱至70℃，然后使之自然冷卻至環(huán)境溫度過夜(19小時)，同時緩慢攪拌。這時觀察到固體。將該混合物冷卻至0℃，然后在此溫度下攪拌15分鐘，之后經(jīng)過濾收集灰白色固體。用乙醇∶水的冷的2∶1混合物(150mL)洗滌固體，抽氣干燥1.25小時，然后烘箱干燥(40℃，20小時)。所得到的粗品產(chǎn)物的質(zhì)量為57.91g(103.3mmol，60％)。
發(fā)現(xiàn)該粗品產(chǎn)物純度為98.47％(經(jīng)HPLC分析測定)，重結(jié)晶(使用以下詳述的方法)得到純度為99.75％(84％回收率)的小標(biāo)題化合物。
重結(jié)晶方法將乙醇(562mL)和水(281mL)加入到以上得到的粗品產(chǎn)物(56.2g)中。將溶液加熱至75℃。在55℃下，所有的物料溶解。將該溶液在75℃下保持5分鐘，之后于1.5小時內(nèi)冷卻至5℃。在35℃下開始沉淀。過濾該冷的溶液，用乙醇∶水(2∶1，168mL)洗滌收集的沉淀。將固體物料在過濾器上抽氣干燥，之后在40℃下真空干燥，得到產(chǎn)物(47.1g，84％)。
(x)化合物A(游離堿)方法I將粗品苯磺酸鹽(50.0g，1.0當(dāng)量，得自以上步驟(ix)；方法1)加入到用二氯甲烷(1.0L，20體積)洗滌的氫氧化鈉水溶液(1M，500mL)中。將合并的混合物攪拌15分鐘。然后分離各層，將小量的分界面的物質(zhì)與上部水層一起留下來。向該二氯甲烷溶液中加入乙醇(500mL，10體積)，然后經(jīng)蒸餾除去溶劑(1.25L)。蒸餾頭溫度此刻為78℃。使溶液冷卻至低于回流溫度下，加入乙醇(250mL，5體積)。除去溶劑(250mL)。用乙醇將該溫?zé)岬娜芤合♂屩?90mL，17.8體積(25體積假定100％轉(zhuǎn)化為游離堿)。加熱至回流后，將溶液緩慢冷卻。在5℃下，加入標(biāo)題化合物的晶種。結(jié)晶開始，然后在5℃下將混合物攪拌30分鐘。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用乙醇(2×50mL，2×1體積)洗滌。然后將產(chǎn)物在真空烘箱中于40℃下干燥60小時，得到灰白色粉末(26.3g；74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(2H，m)，7.39-7.32(3H.m)，7.30-7.26(2H，m)，6.47(2H，m)，4.11-4.07(4H，m)，3.70(2H，s)，3.36-3.33(4H，m)，3.26(2H，t)，3.12(2H，d)，2.90(2H，d)，2.28-2.21(2H，m)，1.06(9H，s).13C NMR(CDCl3)δ24.07，26.38，41.52，43.52，56.17，56.47，63.17，68.46 96.61，111.64，121.03，133.43。
MS(ES)m/z＝385.1(M+H)+方法II將4-{[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}芐腈(參見以下制備B(I)(vi)；5.73g，0.02mol)、K2CO3(11.05g，0.08mol)在MeCN(300mL)中的混合物用1-氯代頻哪酮(4.44g，0.032mol)處理。在50℃下，將混合物攪拌過夜，之后加入DCM，然后過濾混合物。然后用DCM和MeCN的混合液洗滌濾餅，之后從濾液中蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠層析法純化生成的殘余物，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨的甲醇液(95∶5∶0-95∶0∶5)進(jìn)行梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.8g，73.9％)。
制備B(I)化合物B的制備(方法I)(i)2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯將碳酸氫鈉(6.15g，0.073mol)和二碳酸二叔丁基酯(11.18g，0.051mol)溶于H2O(50mL)和二氯甲烷(150mL)的混合物中，然后冷卻至0℃。緩慢加入作為固體的2-溴代乙胺氫溴酸鹽(10.0g，0.049mol)，然后在25℃下將反應(yīng)物攪拌過夜。分離二氯甲烷層，用H2O(200mL)洗滌，再用硫酸氫鉀的溶液(150mL，pH＝3.5)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，真空濃縮。將該粗品油狀物在硅膠上層析，用二氯甲烷洗脫，得到7.87g(72％)為澄明無色油狀物的小標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.98(bs，1H)，3.45-3.57(m，4H)，1.47(s，9H)API-MS(M+1-C5H8O2)126m/z(ii)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷x2HCl這是以上制備A(vi)中描述的另一種替代制備方法。將一個3L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝器。在氮?dú)庀?，將氫溴酸水溶?48％，0.76L，4.51mol)加入到固體3-芐基-7-(苯基磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(190g，0.53mol，參見以上制備A(v))中，并將該混合物加熱至回流。在90℃下固體溶解。將混合物加熱12小時后，GC分析顯示反應(yīng)完成。將內(nèi)容物冷卻至室溫。加入甲苯(0.6L)，將混合物攪拌幾分鐘。分離各相。將水相放回到最初的反應(yīng)容器中，一次性加入氫氧化鈉水溶液(10M，0.85L，8.5mol)。內(nèi)部溫度升至80℃，該混合物呈強(qiáng)堿性。當(dāng)內(nèi)部溫度降至55℃時，加入甲苯(0.8L)。劇烈攪拌30分鐘后，分離甲苯相，然后放回到最初的反應(yīng)容器中。加入2-丙醇(1.9L)，將內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至40℃和50℃之間。在以將溫度維持在40℃和50℃之間的速度下，加入濃鹽酸(直到酸性)。形成白色沉淀。將混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至7℃。經(jīng)過濾收集白色粉末，用2-丙醇(0.4L)洗滌，經(jīng)通過樣品抽出空氣干燥10分鐘，然后在真空烘箱中于40℃下進(jìn)一步干燥。產(chǎn)量130g(84％)。
(iii)7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯鹽酸鹽將5L三頸燒瓶配備頂部攪拌器、溫度計和氮?dú)獯蚺萜?。按順序加入所有的?1.4L)、二氯甲烷(1.4L)、碳酸氫鈉(150g，1.79mol)和3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷x2HCl(130g，0.447mol，得自以上步驟(ii))。將混合物快速攪拌10分鐘，然后緩慢加入二碳酸二叔丁基酯(0.113L，0.491mol)。在室溫下，將混合物快速攪拌3小時。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到160g的灰白色固體。將該灰白色固體加入到配備有頂部攪拌器、溫度計和加料漏斗的3L三頸燒瓶中。加入乙酸乙酯(0.6L)，將該澄明的溶液冷卻至-10℃。滴加HCl在二噁烷中的溶液(4M)，直到pH小于4。所述鹽酸鹽沉淀，將混合物再攪拌1小時。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯(0.1L)洗滌，在真空烘箱中干燥過夜。白色結(jié)晶產(chǎn)物重量為146g(92％收率)。
(iv)9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯鹽酸鹽將得自以上步驟(iii)的鹽酸鹽(146g，0.411mol)和20％Pd(OH)2-C(7.5g)加入到帕爾氫化器瓶中。加入甲醇(0.5L)，將該瓶于3.5巴氫氣氛下劇烈振搖。經(jīng)GC分析監(jiān)測反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)1小時后反應(yīng)完成。過濾催化劑，濃縮濾液，得到灰白色結(jié)晶產(chǎn)物。將粗品產(chǎn)物溶于熱的乙腈(1.2L)中，然后趁熱過濾。用乙酸乙酯(1.2L)稀釋濾液。使該澄明的溶液在室溫下放置過夜。收集第一批結(jié)晶，真空干燥，得到52g為白色固體的小標(biāo)題化合物。將濾液濃縮至近乎干燥，然后溶于熱的乙腈(0.4L)中，用乙酸乙酯(0.4L)稀釋。將溶液冷卻至10℃后，得到第二批結(jié)晶(38g)。經(jīng)GC分析和1H NMR分析發(fā)現(xiàn)兩批產(chǎn)物相同。合并產(chǎn)量90g(83％)。
(v)7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯將9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯的鹽酸鹽(參見以上步驟(iv)；1.1g，4.15mmol)與MeCN(46mL)、水(2.5mL)和K2CO3(3.5g，25mmol)混合。將混合物攪拌4小時，之后加入CHCl3，通過硅藻土過濾該混合物。真空濃縮濾液，得到0.933g的游離堿。然后將其與3-(4-氰基苯胺基)丙基4-甲基苯磺酸酯(參見以上制備A(ii)；2.1g，6.2mmol)和K2CO3(0.86g，6.2mmol)在MeCN(18mL)中混合。在60℃下，將生成的混合物攪拌過夜，之后真空濃縮。用DCM(250mL)和1M NaOH(50mL)處理殘余物。分離各層，將該DCM層用NaHCO3水溶液洗滌兩次，之后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)快速層析法純化，用甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺(2∶1∶0-1000∶1000∶1)進(jìn)行梯度洗脫，得到1.47g(91％)的小標(biāo)題化合物。
(vi)4-{[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}芐腈采用與在以下制備C(v)和D(iii)中描述的類似的方法，使用7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(得自以上步驟(v))，得到96％收率的小標(biāo)題化合物。
(vii)化合物B向2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯(4.21g，0.019mol；參見以上步驟(i))在DMF(65mL)中的溶液中加入4-{[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}芐腈(參見以上步驟(vi)，4.48g，0.016mol)和三乙胺(3.27mL，0.024mol)。在35℃下，將混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(80mL)中，用飽和氯化鈉洗滌。用二氯甲烷(1×150mL)提取水層。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)提取物，真空濃縮。將粗品紅棕色的油狀物在硅膠上層析化(x2)，用氯仿∶甲醇∶濃NH4OH(9∶1∶0.02)洗脫，得到3.75g(56％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.37-7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64-6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，3.94(bs，2H)，3.21-3.31(m，4H)，3.01(bs，4H)，2.47-2.59(m，8H)，1.90(bs，2H)，1.39(s，9H)13C NMR(75MHz，CD3OD)δ158.5，134.7，121.9，113.2，97.7，80.3，69.2，58.8，58.1，57.5，57.3，41.9，38.3，28.9，26.2。
API-MS(M+1)＝430m/z
制備B(II)化合物B的制備(方法II)(i)[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯替代方法1(a)2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲苯磺酸酯在0℃下，于30分鐘內(nèi)，將對甲苯磺酰氯(28.40g，148mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液滴加入到N-(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(20g，120mmol)、三乙胺(18.80g，186mmol)和氯化三甲基銨(1.18g，12.4mmol)在二氯甲烷(120mL)中的混合物中。在0℃下，將混合物攪拌1小時，然后過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌。用10％枸櫞酸(3×100mL)和鹽水(100mL)洗滌濾液。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。將油狀物溶于乙酸乙酯(40mL)中，然后緩慢加入異己烷(160mL)。在室溫下，將生成的漿狀物攪拌17小時，然后過濾。用異己烷(240mL)洗滌收集的固體，得到為無色粉末的小標(biāo)題化合物(25g，64％)。
m.p.64-66℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3，)δ1.40(9H，s)，2.45(3H，s)，3.38(2H，q)，4.07(2H，t)，4.83(1H，bs)7.34(2H，d)，7.87(2H，d)。
MSm/z＝216(MH+(316)-Boc)。
(b)[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯將3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(參見以上制備A(vi)；10g，34mmol)在水(25mL)中的溶液緩慢加入到碳酸氫鈉(10g，119mmol)在水(10mL)中的溶液中。加入另外的水(5mL)，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲苯磺酸酯(參見以上步驟(a)；11.92g，37mmol)在甲苯(40mL)中的溶液。然后，將該混合物在65-70℃下加熱7小時，之后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物再次加熱至50℃，然后分離各相。在50℃下，用甲苯(40mL)提取水層。用飽和碳酸氫鈉(25mL)洗滌合并的有機(jī)層。減壓蒸發(fā)溶劑，得到油狀物和固體的混合物(13g，＞100％)。將乙酸乙酯(50mL)和枸櫞酸(10％，25mL)加入到一份該含油的固體(5g，138mmol)中。分離水層，用枸櫞酸(10％，20mL)再次洗滌有機(jī)層。合并水層，然后用固體碳酸氫鈉處理直到中性。用乙酸乙酯(2×50mL)提取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到為無色半固體的小標(biāo)題化合物，當(dāng)其在冰箱中貯存時完全固化(4.68g，93％)。
m.p.58-60℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.38-2.57(4H，m)，2.6-2.68(2H，m)2.75-2.85(4H，m)，322(2H，q)，3.26(2H，s)，3.83(2H，bs)，6.17(1H，bs)7.2-7.4(5H，m)。
MSm/z＝362(MH+)。
替代方法2(a)3-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]丙酰胺將三乙胺(3.60g，35.7mmol)緩慢加入到3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(參見以上制備A(vi)；5g，17mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中。向該混合物中加入丙烯酰胺(1.34g，18mmol)，然后將其在回流下加熱7小時。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。向殘余物中加入水(50mL)和氫氧化鈉(1M，150mL)，用乙酸乙酯(2×200mL)提取混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)提取液，過濾并減壓濃縮，得到無色固體。將其從乙酸乙酯(50mL)中重結(jié)晶，得到小標(biāo)題化合物(3.80g，76％)。
m.p.157-159℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(2H，t)，2.42-2.61(6H，m)，2.82-2.95(4H，m)，3.39(2H，s)，3.91(2H，bs)，5.07(1H，bs)，7.18-7.21(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)，9.5(1H，bs)。
MSm/z＝290(MH+)。
(b)[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯將N-溴代琥珀酰亞胺(6.0g，33mmol)于1分鐘內(nèi)分批加入到3-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]丙酰胺(參見以上步驟(a)；5g，12mmol)在于叔丁醇中的叔丁醇鉀(1M，81mL)和叔丁醇(20mL)中的溶液中。然后將混合物在60-65℃下加熱30分鐘。使反應(yīng)物回到室溫，然后加入水(100mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)提取混合物。用鹽水(50mL)洗滌合并的有機(jī)提取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾(用乙酸乙酯(50mL)洗滌濾餅)，然后減壓濃縮濾液，得到為棕色油狀物的小標(biāo)題化合物(6.5g，＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.4-2.58(4H，m)，2.58-2.7(2H，m)2.75-2.91(4H，m)，3.22(2H，q)，3.28(2H，s)，3.83(2H，bs)，6.19(1H，bs)7.2-7.42(5H，m)。
MSm/z＝316(MH+)。
替代方法3(a)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷根據(jù)所使用的3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(參見以上制備A(vi))測量全部體積和當(dāng)量。將甲苯(420mL，7體積)和氫氧化鈉水溶液(2M，420mL，7體積，4.0當(dāng)量)加入到3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(60.07g，206.03mmol，1.0當(dāng)量，參見以上制備A(vi))中。在氮?dú)庀聰嚢柙摶旌衔?，加熱?0℃，并在該溫度下保持30分鐘，此時形成兩個澄明的層。除去下部的水層，在大氣壓下共沸干燥(azeodried)小標(biāo)題化合物(游離堿)的甲苯溶液(所除去的溶劑的總體積＝430mL；所加入的甲苯的總體積＝430mL)，然后濃縮為240mL的體積(4體積)。卡爾·費(fèi)歇爾分析顯示此時溶液中水分為0.06％。該小標(biāo)題化合物的干燥的溶液(理論上44.98g，206.03mmol，1.0當(dāng)量)直接用于隨后的步驟中。
(b)2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯將三乙胺(65mL，465.3mmole，1.5當(dāng)量)一次性加入到N-(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(50.11g，301.2mmole，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(250mL，5體積)中的溶液中。將該溶液冷卻至-10℃，然后一次性加入三甲胺鹽酸鹽(14.84g，155.1mmole，0.5當(dāng)量)。將生成的混合物進(jìn)一步冷卻至-15℃，攪拌5分鐘，然后于28分鐘內(nèi)用均三甲基苯磺酰氯(74.74g，341.2mmole，1.1當(dāng)量)在二氯甲烷(250mL，5體積)中的溶液處理，期間使內(nèi)部溫度保持在低于-10℃。在加入完成時，已經(jīng)形成沉淀，將混合物在-10℃下攪拌另外30分鐘。加入水(400mL，8體積)，所有的沉淀溶解。將混合物快速攪拌5分鐘，然后分離這兩層。通過減壓蒸餾將溶劑從二氯甲烷換為異丙醇。除去溶劑(450mL)，用異丙醇(450mL)替換(最初壓力為450毫巴，b.p.24℃；最終壓力為110毫巴，b.p.36℃)。在蒸餾結(jié)束時，除去溶劑(150mL)以使體積降至350mL(7體積，相對于所使用的N-(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁基酯的量)。將該溶液冷卻至25℃，然后伴隨攪拌下緩慢加入水(175mL)，導(dǎo)致溶液逐漸變?yōu)闇啙?。此時未沉淀出固體。加入另外的水(125mL)，然后在已經(jīng)加入大約75mL后開始形成固體沉淀。內(nèi)部溫度從25℃升至31℃。緩慢攪拌混合物，并冷卻至7℃。經(jīng)過濾收集固體，用異丙醇∶水(1∶1，150mL)洗滌，然后于40℃下真空干燥21小時，得到為白色結(jié)晶固體的小標(biāo)題化合物(92.54g，87％)。
m.p.73.5℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.31(3H，s)，2.62(6H，s)3.40(2H，q)，4.01(2H，t)，4.83(1H，bs)，6.98(2H，s)(c)[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，2，4，6-三甲基苯磺酸鹽將2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯(70.93g，206.03mmole，1.0當(dāng)量，參見以上步驟(b))在甲苯(240mL，4體積)中的溫?zé)?28℃)的溶液加入到3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(44.98g，206.03mmole，1.0當(dāng)量)在甲苯(240mL，4體積)中的溶液中(參見以上步驟(a))。將生成的溶液在氮?dú)庀驴焖贁嚢?，同時在68℃下加熱8小時。使反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌84小時。在淺黃色溶液中形成稠的白色固體沉淀。將混合物冷卻至+9℃，經(jīng)過濾收集小標(biāo)題化合物。用甲苯(100mL)洗滌反應(yīng)容器，然后加入到濾器中。用甲苯(150mL)洗滌濾餅。將該白色固體產(chǎn)物抽氣干燥15分鐘，然后在40℃下用23小時真空干燥至恒重。所得到的小標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為79.61g，141.7mmole，69％。用氫氧化鈉水溶液(2M，200mL，3.3體積)洗滌合并的濾液和洗液(670mL)。將該混合物加熱至60℃，并在伴隨快速攪拌下，于該溫度下保持20分鐘。然后分離這兩層。經(jīng)真空蒸餾(bp50-54℃在650-700毫巴下；結(jié)束時bp46℃在120毫巴下)，將該甲苯溶液濃縮為200mL。蒸餾的進(jìn)行時，由于形成小標(biāo)題化合物，溶液變?yōu)闇啙帷＜俣ㄔ跒V液中剩余3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷的量為最初量的20％，因此一次性加入額外的2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯(14.20g，41.21mmole，0.2當(dāng)量)(作為固體而不是作為在甲苯中的溶液加入)。伴隨快速攪拌下，將該渾濁的溶液在67℃下加熱8小時，然后使之在環(huán)境溫度下攪拌11小時。將混合物冷卻至+8℃，經(jīng)過濾收集小標(biāo)題化合物。用另外的甲苯(2×30mL)洗滌反應(yīng)容器，然后加入到濾器中。將該白色固體產(chǎn)物抽氣干燥15分鐘，然后在40℃下用7小時真空干燥至恒重。小標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為23.25g，41.39mmole，20％。小標(biāo)題化合物(白色固體)的合并產(chǎn)量為102.86g，183.11mmole，89％。
m.p.190-190.5℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.17(3H，s)，2.51(6H，s)，2.73-2.80(2H，m)，2.90-2.94(4H，m)，3.14-3，22(4H，m)，3.37(2H，bm)，3.89(2H，bs)，4.13(2H，bs)，6.74(2H，s)，7.12(1H，bt)，7.42-7.46(5H，m)(ii)[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯方法1將碳酸氫鈉(0.058g，0.069mmol)和5％Pd/C(0.250g，Johnson Matthey Type 440糊)加入到[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(參見以上步驟(i)，替代方法1；1g，2.77mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。然后在500kPa(5巴)下，將混合物氫化18小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，然后用乙醇(20mL)洗滌。減壓濃縮該溶液得到油狀物。將其溶于二氯甲烷(20mL)中，然后用氫氧化鈉(1M，10mL)洗滌。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓濃縮濾液，得到為黃色固體的小標(biāo)題化合物(0.67g，87％)。
m.p.91-93℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.25(2H，t)，2.58-2.65(2H，m)2.95-3.06(4H，m)，3.2-3.38(4H，m)，3.64(2H，bs)，4.65(1H，bs)。
MSm/z＝272(MH+)。
方法2將[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯2，4，6-三甲基苯磺酸鹽(320g，1.0mol當(dāng)量，1.0個相對體積/wt，參見以上步驟(i)，替代方法3)、甲苯(640mL，2.0體積)和氫氧化鈉水溶液(1M，1.6L，5.0體積)一起攪拌15分鐘，然后分離各層。用乙醇(690mL，2.16體積)和水(130mL，0.4體積)稀釋該含有[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的有機(jī)層。加入枸櫞酸(32.83g，0.3mol當(dāng)量)和5％Pd/C(20.8g，0.065wt當(dāng)量的61％水濕潤的催化劑，Johnson Matthey型440L)。然后在4巴氫氣壓下，將合并的混合物氫化24小時。經(jīng)TLC監(jiān)測反應(yīng)，使用流動相為X∶DCM(1∶1 v/v；X為氯仿∶甲醇∶濃氨80∶18∶2 v/v)的硅膠板。用UV光(254nm)和經(jīng)高錳酸鉀水溶液染色進(jìn)行目測。其顯示起始原料完全消失并出現(xiàn)小標(biāo)題化合物。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用乙醇(590mL，1.84體積)洗滌。將生成的小標(biāo)題化合物的溶液(假定為154.85g，100％)直接用于隨后的反應(yīng)中。
方法3將[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯2，4，6-三甲基苯磺酸鹽(50g，1.0mol當(dāng)量，1.0個相對體積/wt，參見以上步驟(i)，替代方法3)、甲苯(100mL，2.0體積)和氫氧化鈉水溶液(1M，100L，2.0體積)一起攪拌20分鐘，然后在30℃下攪拌10分鐘，然后分離各層。用乙醇(100mL，2.0體積)稀釋含有[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的有機(jī)層。向其中加入枸櫞酸(5.14g，0.3mol當(dāng)量)在水(5mL，0.1體積)中的溶液，隨后加入5％Pd/C(1.50g，0.03wt當(dāng)量的61％水濕潤的催化劑，Johnson Matthey型440L)。然后在4巴氫氣壓下，將合并的混合物氫化24小時。經(jīng)TLC監(jiān)測反應(yīng)，使用流動相為X∶DCM 1∶1v/v，(X為氯仿∶甲醇∶濃氨80∶18∶2 v/v)的硅膠板。用UV光(254nm)和經(jīng)高錳酸鉀水溶液染色進(jìn)行目測。其顯示起始原料完全消失并出現(xiàn)小標(biāo)題化合物。用氫氧化鈉水溶液(10M，8mL，0.9mol當(dāng)量)堿化反應(yīng)混合物，然后通過硅藻土過濾。用乙醇(100mL，2.0體積)洗滌濾餅。將生成的小標(biāo)題化合物的溶液(假定為24.15g，100％)直接用于隨后的反應(yīng)中。
(iii)化合物B方法I將3-(4-氰基苯胺基)丙基4-甲基苯磺酸酯(參見以上制備A(ii)，0.30g，0.92mmol)和碳酸鉀(0.2g，1.38mmol)加入到[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(參見以上步驟(ii)，方法1；0.250g，0.92mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至70℃10小時，之后減壓濃縮該混合物。在乙酸乙酯(20mL)和氫氧化鈉(1M，10mL)之間分配殘余物。用乙酸乙酯(20mL)再次提取水相。減壓濃縮合并的有機(jī)相，得到黃色固體(0.290g)。將該固體溶于乙酸乙酯(10mL)中，用枸櫞酸(0.250g)在水(10mL)中的溶液洗滌該溶液。分離水相，用氫氧化鈉(1M，10mL)堿化，然后用乙酸乙酯(2×10mL)提取。合并所有的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后過濾(用乙酸乙酯(10mL)洗滌過濾的固體)。減壓濃縮濾液，得到黃色固體(0.160g)。將其在乙酸乙酯(0.2mL)中漿化，然后過濾，得到標(biāo)題化合物(0.050g，12％)。
m.p 113-115℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.32(9H，s)，1.7(2H，qt)，2.20(2H，t)2.22-2.3(4H，m)2.38-3.1(2H，m)2.8-2.85(4H，m)，3.05(2H，q)，3.19(2H，q)，3.79(2H，bs)，6.47(1H，t)，6.66(2H，d)，6.69(1H，t)，7.41(2H，d)。
MSm/z＝430(MH+)。
方法II向在以上步驟(ii)(方法3)中生成的[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(假定為24.15g，1.0mol當(dāng)量，1.0wt/體積)在甲苯(大約100mL)、乙醇(大約200mL)和水(大約14mL)的混合物中的溶液中，加入無水碳酸鉀(18.58g，1.5mol當(dāng)量)。加入固體3-(4-氰基苯胺基)丙基苯磺酸酯(28.17g，1.0mol當(dāng)量，參見以上制備A(ix)，方法2，步驟(a))，將該合并的混合物加熱至70℃6小時。經(jīng)TLC監(jiān)測反應(yīng)，使用流動相為X∶DCM 1∶1 v/v(其中X為氯仿∶甲醇∶濃氨80∶18∶2 v/v)的硅膠板。用UV光(254nm)和經(jīng)高錳酸鉀水溶液染色進(jìn)行目測，顯示起始原料完全消失并出現(xiàn)標(biāo)題化合物。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮溶劑。在甲苯(200mL)和水(200mL)之間分配殘余物。分離各層，真空濃縮有機(jī)相，得到黃色固體(38.6g)。
制備C化合物C的制備(i)4-(4-氰基苯基)丁-3-炔-1-醇將碳酸鉀(376.7g，2.5mol當(dāng)量)溶于1，2-二甲氧基乙烷(DME，1.2L，6體積)和水(1.2L，6體積)的混合物中。加入披鈀炭(20g，0.01mol當(dāng)量，10％Johnson Matthey型87L，60％水)、三苯基膦(11.5g，0.04mol當(dāng)量)和碘化亞銅(I)(4.2g，0.02mol當(dāng)量)。然后加入4-溴芐腈(200g，1mol當(dāng)量)，用DME(200mL，1體積)和水(200mL，1體積)的混合物洗滌。在氮?dú)庀?，將該混合物快速攪拌最?0分鐘。于5分鐘內(nèi)滴加丁-3-炔-1-醇(92.1mL，1.1mol當(dāng)量)在DME(200mL，1體積)和水(200mL，1體積)中的溶液。然后，將合并的混合物加熱至80℃3小時。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)中芳基溴化物的消失和小標(biāo)題化合物的形成。當(dāng)所有的起始原料已經(jīng)消耗時，即將反應(yīng)物冷卻至25℃，并通過硅藻土過濾。用甲苯(1.6L，8體積)分別洗滌濾餅。在真空下部分濃縮該DME水混合物，以除去大部分的DME。然后將其用甲苯洗滌分配。真空濃縮甲苯層，得到為黃色固體的小標(biāo)題炔，將其在40℃下，于真空烘箱中干燥過夜。產(chǎn)量182.88g，97％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.599-7.575(d，J＝7.2Hz，2H，CH)，7.501-7.476(d，J＝7.5Hz，2H，CH)，3.880-3.813(q，2H，CH2)，2.751-2.705(t，2H，CH2)，1.791-1.746(t，1H，OH)mp 79.6-80.5℃(ii)4-(4-羥基丁基)芐腈在5巴氫氣壓下，將在乙醇(200mL，5體積)中的4-(4-氰基苯基)丁-3-炔-1-醇(40g，1wt當(dāng)量，參見以上步驟(i))和披鈀炭(20g，0.5wt當(dāng)量，10％Johnson Matthey型487，60％水)快速攪拌5小時。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)中起始原料的消失和小標(biāo)題化合物的形成。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，然后用乙醇(80mL，2體積)洗滌。真空濃縮該乙醇溶液，得到為黃棕色油狀物的小標(biāo)題醇。產(chǎn)量36.2g，88.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.550-7.578(d，J＝8.4Hz，2H)，7.271-7.298(d，J＝8.1Hz，2H)，3.646-3.688(t，2H)，2.683-2.733(t，2H)，1.553-1.752(m，4H)13C NMR(300MHz，CDCl3)δ148.04(C)，132.16(C)，119.1(C)，109.64(C)，62.46(C)，35.77(C)，32.08(C)，27.12(C).
(iii)4-(4-氰基苯基)丁基甲苯磺酸酯通過向4-(4-羥基丁基)芐腈(參見以上步驟(ii))中加入甲苯磺酰氯，制備小標(biāo)題化合物。
(iv)7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯將2L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝器。向該燒瓶中加入4-(4-氰基苯基)丁基甲苯磺酸酯(72g，0.218mol，參見以上步驟(iii))在二甲基甲酰胺(0.55L)中的溶液。加入9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯鹽酸鹽(48.2，0.182mol，參見以上制備B(I)(iv))，隨后加入碳酸鉀(62.9g，0.455mol)。在85℃下，將該不均勻的混合物攪拌22小時。TLC分析表明起始原料完全消耗。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用水(0.5L)稀釋。用乙酸乙酯(3×0.4L)提取混合物，合并有機(jī)部分。用水(2×200mL)和鹽水(200mL)洗滌后，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析法純化該粗品棕色油狀物，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到34g(48％收率)為灰白色固體的小標(biāo)題化合物。
(v)4-[4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丁基]芐腈將2L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和加料漏斗。向該燒瓶中加入7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸叔丁基酯(34g，88mmol，得自以上步驟(iv))和二氯甲烷(440mL)。在室溫下，緩慢加入三氟乙酸(132mL)。將該溶液攪拌3小時，此時TLC分析顯示起始原料完全消耗。將該內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至單頸燒瓶中，真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(500mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離水層，用二氯甲烷(2×200mL)提取。用鹽水(200mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到25.8g(100％收率)為灰白色固體的小標(biāo)題化合物。該粗品物料無須進(jìn)一步純化即可用于下一步。
(vi)化合物C將3L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝器。向該燒瓶中加入未純化的4-[4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丁基]芐腈(25.8g，88mmol，得自以上步驟(v))、二氯甲烷(0.88L)和2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯(參見以上制備B(I)(i)，27.7g，123mmol)。然后加入三乙胺(0.0197L，0.141mol)。在氮?dú)夥障拢瑢⒃摮蚊鞯娜芤夯亓?2小時，然后冷卻至室溫。經(jīng)TLC分析監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)此時反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并用水(200mL)、15％氫氧化鈉水溶液(200mL)、水(200mL)和鹽水(200mL)連續(xù)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮。將生成的黃色粘稠油狀物在硅膠上層析，首先用9∶1二氯甲烷/甲醇，然后用9∶1∶0.02二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨水溶液洗脫，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(25.1g，66％收率)。發(fā)現(xiàn)得自層析法的先流出的部分(5.1g)含有少量的低極性雜質(zhì)(經(jīng)TLC分析，用9∶1∶0.05二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨水溶液洗脫)，而后流出的部分(20g)經(jīng)TLC分析為一個斑點(diǎn)。將先流出的部分(5.1g)與另一批標(biāo)題化合物(7.1g，含有微量的雜質(zhì))合并，然后在硅膠上層析，首先用19∶1二氯甲烷/甲醇，然后用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脫，得到淺黃色粉末(5.5g)。將該粉末溶于二氯甲烷(200mL)中。將生成的溶液用25％氫氧化鈉水溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(40mL)連續(xù)洗滌。然后將該物料經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到為灰白色粉末的標(biāo)題化合物(5g)。將20g部分溶于二氯甲烷(500mL)中。用25％氫氧化鈉水溶液(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)連續(xù)洗滌有機(jī)層。然后將該物料經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到為灰白色粉末的標(biāo)題化合物(19g)。將這些批次產(chǎn)物混合在一起。
制備D化合物D的制備(i)4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈將碳酸鉀(414g)和(R)-(-)-表氯醇(800mL)加入到對-氰基苯酚(238g)在2.0L MeCN中的攪拌著的溶液中，然后在惰性氣氛下將反應(yīng)混合物回流2小時。將該熱的溶液過濾，濃縮濾液，得到澄明的油狀物，將其從二異丙基醚中結(jié)晶，得到90％收率的產(chǎn)物。
(ii)7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯向配備有磁力攪拌器和溫度計的3L三頸燒瓶中加入作為其游離堿的9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(53.7g，0.235mol，從鹽酸鹽中得到，參見以上制備B(I)(iv))、4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈(41.2g，0.235mol，參見以上步驟(i))和2-丙醇/水的10∶1(v/v)溶液(0.94L)。在60℃下將混合物攪拌20小時，期間起始原料逐漸消耗(經(jīng)TLC分析測試)。把該混合物冷卻并真空濃縮，得到100g(＞100％收率)為白色固體的小標(biāo)題化合物。該未純化的物料直接用于下一步驟中。
(iii)4-{[(2S)-2-羥基-3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}芐腈向配備有磁力攪拌器、溫度計和加料漏斗的3L三頸燒瓶中加入未純化的7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(100g，得自以上步驟(ii))和二氯甲烷(1.15L)。在室溫下緩慢加入三氟乙酸(0.352L)，然后將生成的溶液攪拌3小時，此時TLC分析顯示反應(yīng)完成。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至單頸燒瓶中，然后真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(1.2L)中，用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離水層，并用二氯甲烷(2×0.2L)提取。用鹽水(0.25L)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到73g(＞100％收率)為灰白色固體的小標(biāo)題化合物。該未純化的物料直接用于下一步驟。
(iv)化合物D方法I將2L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝器。向該燒瓶中加入未純化的4-{[(2S)-2-羥基-3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}芐腈(73g，得自以上步驟(iii)、二氯甲烷(0.7L)和2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯(參見以上制備B(I)(i)，74g，0.330mol)。然后加入三乙胺(52mL，0.359mol)。將該澄明的溶液回流16小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用水(100mL)和鹽水(100mL)連續(xù)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析法純化生成的黃色粘稠油狀物，首先用9∶1二氯甲烷/甲醇，然后用9∶1∶0.02二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨水溶液洗脫，得到灰白色泡沫狀固體(40g)。將該固體溶于二氯甲烷(200mL)中并用20％氫氧化鈉水溶液(100mL)和水(100mL)連續(xù)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(35.4g，67％三步收率)。
方法II將異丙醇(5mL)和水(0.5mL)加入到[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(參見以上制備B(II)(ii)，以上方法I；0.43g，1.6mmol)中，然后加入4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈(0.280g，1.6mmol，參見以上步驟(i))。在66℃下將混合物加熱19小時(反應(yīng)在2小時內(nèi)完成)。將溶劑減壓蒸發(fā)至干，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.71g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-3.38(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95-4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，d)，7.6(2H，d)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.35(9H，s)，2.12-2.59(7H，m)，2.63-2.78(1H，m)，2.78-2.9(4H，m)，3.2(2H，q)，3.78(2H，m)，4-4.1(2H，m)，4.12-4.19(1H，m)，5.3(1H，bs)，6.61(1H，t)，7.15(2H，d)，7.76(2H，d)。
MS:m/z＝447(MH+)。
方法III將在以上制備B(II)(ii)，方法2中生成的[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(假定154.85g，1.0mol當(dāng)量，1.0wt/體積)在甲苯(大約640mL)、乙醇(大約1280mL)和水(大約130mL)的混合物中的溶液用氫氧化鈉水溶液(10M，51mL，0.9mol當(dāng)量)堿化。加入固體4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈(99.80g，1.0mol當(dāng)量；參見以上步驟(i))，然后將合并的混合物加熱至70℃4小時。經(jīng)TLC監(jiān)測反應(yīng)，使用流動相為X∶DCM 1∶1 v/v(其中X為氯仿∶甲醇∶濃氨80∶18∶2 v/v)的硅膠板。用UV光(254nm)和經(jīng)高錳酸鉀水溶液染色進(jìn)行目測，顯示起始原料完全消失并出現(xiàn)標(biāo)題化合物。將該反應(yīng)混合物冷卻，通過硅藻土過濾，并用乙醇(620mL，4.0體積)洗滌。得到標(biāo)題化合物的溶液(假定為254.38g，100％th，2.4L，對反應(yīng)處理為1.0wt/體積)。將該溶液加入到已安裝用于減壓蒸餾的燒瓶中。將刻度線標(biāo)記到這個燒瓶的一側(cè)。在50℃和35℃，320毫巴和100毫巴之間，除去溶劑(1250mL)。然后加入4-甲基戊-2-醇(1500mL)使達(dá)到刻度線。在35℃和80℃，220毫巴和40毫巴之間，除去溶劑(1250mL)。加入另外的4-甲基戊-2-醇(1500mL)使達(dá)到刻度線。在62℃和76℃，100毫巴和90毫巴之間，除去溶劑(1250mL)。將該合并的混合物冷卻至低于25℃F，然后加入氫氧化鈉水溶液(2M，1.27L，5.0體積)。分離各層，并通過硅藻土過濾有機(jī)層，得到澄明的溶液(1.2L)。將該溶液加入到已安裝用于減壓蒸餾的潔凈燒瓶中。在52℃和55℃，90毫巴和35毫巴之間，除去溶劑(450mL)。理論上，現(xiàn)在將所述產(chǎn)物留在2體積的4-甲基戊-2-醇中。加入二正丁基醚(1.27L，5體積)，然后使溶液緩慢冷卻至室溫，形成沉淀。將該混合物從室溫冷卻至大約10℃。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物并用二正丁基醚(320mL，1.25體積)和4-甲基戊-2-醇(130mL，0.50體積)的預(yù)先混合的溶液洗滌。將該潮濕的產(chǎn)物在55℃下真空干燥至恒重，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(193.6g，76％)。
m.p.99-101℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-3.38(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95-4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，d)，7.6(2H，d).
實施例1化合物A的結(jié)晶(方法(I)；B形式)將化合物A(246.58g；類似于以上制備A所述方法制備，但是，此時的物質(zhì)與母液、用NaOH洗滌的堿重結(jié)合，然后蒸發(fā)得到固體)在乙酸乙酯(500mL)中成淤漿，然后加熱以溶解固體。得到澄清的溶液。經(jīng)蒸餾除去乙酸乙酯(80mL)以便干燥共沸的化合物(剩下1.7體積的乙酸乙酯)。然后將該溶液轉(zhuǎn)移到預(yù)熱的1L法蘭燒瓶(轉(zhuǎn)移時的溫度為68℃)。然后在氮?dú)庀?，將溶液自然冷卻(將熱源完全移開)，與上部的空氣一起攪拌。40分鐘后，冷卻，開始結(jié)晶(內(nèi)部溫度為38℃)。在以后的1.5小時內(nèi)，所述溶液溫度在38-40℃之間。然后用水/冰浴使溶液冷卻至20℃并保持1小時。過濾產(chǎn)物，用冷(0℃)乙酸乙酯(330mL)洗滌，在真空中、40℃下干燥過夜，得到126.83g(產(chǎn)率51％，干燥假設(shè)不純的物質(zhì))。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將結(jié)果列表于以下(表1)并在圖1中示出。
表1


由單晶X-線數(shù)據(jù)測定晶胞。它是正交晶的，具有空間群P212121以及以下大小a＝9.096，b＝11.077，c＝22.136，α＝β＝γ＝90°，和V＝2230.33。
DSC顯示兩個具有大約121℃和126℃的外推起始溫度(extrapolated onset temperature)的吸熱量。TGA顯示在110和130℃之間質(zhì)量減少大約0.1％(w/w)。
實施例2化合物A的結(jié)晶(方法(II)；A形式)將乙酸乙酯(250mL)加入到化合物A(188.10g；類似于以上制備A所述方法制備)中并將該混合物加熱。將得到的熱溶液過濾(沒有殘余物)。在過濾期間，過濾從溶液中沉淀的固體。將所述沉淀物重溶于乙酸乙酯(50mL)并過濾。濃縮合并的濾液以除去乙酸乙酯(120mL)。將保留的溶液冷卻至室溫(在40℃時開始結(jié)晶)。然后將該淤液冷卻至10℃1小時。過濾固體產(chǎn)物，用冷的乙酸乙酯(100mL)洗滌，然后在真空中、40℃下干燥，得到126.7g(68％)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將結(jié)果列表于以下(表2)并在圖2中示出。
表2



DSC顯示具有大約125℃的外推起始溫度的吸熱量。TGA顯示在120和130℃之間質(zhì)量減少大約0.1％(w/w)。
實施例3化合物A的結(jié)晶(方法(III)；C形式)將化合物A、苯磺酸鹽一水合物(4.5kg，類似于以上制備A所述方法制備)加入到二氯甲烷(89.7kg)中。加入氫氧化鈉水溶液(1M 46.9kg)并將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。內(nèi)容物的最終溫度為16.9℃。將所述兩相保留68分鐘以便分離，棄去含水層(48.8kg)。將有機(jī)層過濾進(jìn)清潔的容器中并過濾。加入乙醇(72kg)。蒸餾(3小時20分鐘)出溶劑(101.1kg)。內(nèi)容物的最終溫度為76.0℃。加入乙醇(25.4kg)并再蒸餾(1小時30分鐘)出11.6kg溶劑，內(nèi)容物的最終溫度為79.3℃。將溶液冷卻至-17℃過夜，但沒有觀察到結(jié)晶。再蒸餾出32.7kg溶劑并將反應(yīng)混合物冷卻至15℃過夜，在此期間結(jié)晶出所述產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并攪拌30分鐘。濾出產(chǎn)物并用乙醇(7.3kg)洗滌，得到潮濕的固體(2.7kg)。將產(chǎn)物在室溫下干燥2小時16分鐘(33mmHg)，然后在40-45℃下干燥15小時24分鐘(29mm Hg)，得到2.18kg產(chǎn)物，其為99.76％純面積，0.3％乙醇。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將結(jié)果列表于以下(表3)并在圖3中示出。
表3


由單晶X-線數(shù)據(jù)測定晶胞。它是正交晶的，具有空間群C2cb以及以下大小a＝10.685，b＝19.391，c＝21.071，α＝β＝γ＝90°，和V＝4365.83。
DSC顯示具有大約122℃的外推起始溫度的吸熱量。TGA顯示在25和140℃之間質(zhì)量減少大約0.3％(w/w)。
實施例4化合物A、苯磺酸鹽一水合物的結(jié)晶將1.88g(4.9mmol)的化合物A(類似于以上制備A所述方法制備)溶于23mL乙酸乙酯中。將0.807g(5.1mmol)苯磺酸溶于4.5mL甲醇中。將苯磺酸溶液加入到攪拌著的化合物A中。大約10分鐘后沉淀出苯磺酸鹽。將所述沉淀物保持在4℃下過夜。濾出催化劑，用乙酸乙酯洗滌并在真空中干燥。產(chǎn)率為1.6g(60％)。將產(chǎn)物從EtOH∶H2O(1∶1)中重結(jié)晶。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將結(jié)果列表于以下(表4)并在圖4中示出。
表4


由單晶X-線數(shù)據(jù)測定晶胞。它是單斜的，具有空間群P21/c以及以下大小a＝18.833，b＝9.293，c＝16.271，α＝90°，β＝94.94°，γ＝90°，和V＝2837.13。
該產(chǎn)物是一水合物，沒有很好確定的熔點(diǎn)。DSC顯示具有大約在85-110℃之間的外推起始溫度的吸熱量。TGA顯示在60和160℃之間質(zhì)量減少大約3％(w/w)。
實施例5化合物A、對-甲苯磺酸鹽的結(jié)晶(A和B形式)將化合物A(1.14g，2.96mmol，類似于以上制備A所述方法制備(即，先在本文所述形成化合物A、苯磺酸鹽的產(chǎn)物中加入苯磺酸))溶于乙酸乙酯(20mL)中。滴加入對-甲苯磺酸(PTSA)(0.57g，2.99mmol)的甲醇(0.3mL)溶液。將PTSA在0.1mL甲醇中洗滌，加入附加量的5mL乙酸乙酸。在數(shù)分鐘內(nèi)形成白色淤漿。將其攪拌1小時。濾出固體并用5mL乙酸乙酯洗滌。產(chǎn)率為1.4g(84.8％)。將固體甲苯磺酸鹽(1.40g)與15mL乙酸乙酯混合并加熱至回流。向所述淤漿中加入0.85mL甲醇。在幾秒內(nèi)所有固體都溶于溶液中。將其冷卻，幾分鐘內(nèi)可觀察到結(jié)晶。不久，變成凝固的固體。向其中加入更多的乙酸乙酯(10mL)和甲醇(0.15mL)。然后將該粘稠的淤漿在0℃下攪拌30分鐘。濾出固體并用乙酸乙酯(5mL)洗滌。經(jīng)空吸干燥。產(chǎn)率為1.10g(66.6％)。將該部分(500mg)在50℃、減壓下干燥，得到0.440g。
將甲苯磺酸鹽部分從丙酮中重結(jié)晶。經(jīng)XRPD分析結(jié)晶(A形式)，所述結(jié)果列表于以下(表5(a))中并在圖5(a)中示出。將甲苯磺酸鹽部分懸浮在磷酸鹽緩沖液(在pH3時離子強(qiáng)度0.1M)中，隨后潷析。經(jīng)XRPD分析結(jié)晶(B形式)，所述結(jié)果列表于以下(表5(b))中并在圖5(b)中示出。
表5(a)


對于A形式，DSC顯示具有在大約145℃的外推起始溫度的吸熱量。TGA顯示在20和120℃之間質(zhì)量減少大約33％(w/w)。
表5(b)


對于B形式，DSC顯示具有大約在135℃的外推起始溫度的吸熱量。TGA顯示在25和120℃之間質(zhì)量減少大約4.4％(w/w)。
實施例6化合物A、1-羥基-2-萘甲酸鹽的結(jié)晶向化合物A(0.60g，1.56mmol，類似于以上制備A所述方法制備(即，先在本文所述形成化合物A、苯磺酸鹽的產(chǎn)物中加入苯磺酸))的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入1-羥基-2-萘甲酸(0.323g，1.7mmol)的甲醇(1mL)溶液。沒有溶液形成。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。沒有注意到的結(jié)晶。然后將溶液冷卻30分鐘。觀察到有少量結(jié)晶。將該溶液蒸發(fā)至干燥，將固體吸收進(jìn)乙酸乙酯(5mL)中并加熱至回流。向所述部分溶液中加入甲醇(0.2mL)。將得到的淤漿用冰/水冷卻，過濾并用乙酸乙酯(2mL)洗滌。然后將固體在烘箱中、50℃、減壓下干燥24小時。產(chǎn)率為0.510g(57％)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，所述結(jié)果列表于以下(表6)中并在圖6中示出。
表6


實施例7化合物A、1，5-萘磺酸鹽的結(jié)晶將化合物A(0.490g，1.27mmol，類似于以上制備A所述方法制備(即，先在本文所述形成化合物A、苯磺酸鹽的產(chǎn)物中加入苯磺酸))溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入1，5-萘磺酸的甲醇(0.5mL)溶液。在幾分鐘內(nèi)出現(xiàn)白色固體。將所述溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后用冰/水冷卻。注意到在所述淤漿中有一些白色固體塊。將所述固體過濾得到0.34g白色固體。將該固體吸收進(jìn)甲醇(50mL)和水(100mL)中并加熱至回流，直至得到幾乎澄清的溶液。使所述溶液達(dá)到室溫，然后用冰/水冷卻30分鐘。過濾固體得到白色粉末狀物(0.150g)。將固體在烘箱中、50℃、減壓下干燥5小時。
1H-NMR確定酸與堿的比率為1∶2。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表7)中并在圖7中示出。
表7


實施例8化合物A、2-磺酸鹽的結(jié)晶將2-磺酸(0.276g)的甲醇(0.3mL)溶液加入到攪拌著的化合物A(0.45g，類似于以上制備A所述方法制備(即，先在本文所述形成化合物A、苯磺酸鹽的產(chǎn)物中加入苯磺酸))的乙酸乙酯(10mL)溶液中。立即出現(xiàn)沉淀。將所述淤漿在室溫下攪拌30分鐘，然后用冰/水冷卻。濾出產(chǎn)物并用乙酸乙酯(3mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.60g，88％)。將所產(chǎn)生的鹽溶于乙酸乙酯(10mL)中并加熱至回流。加入甲醇(3mL)得到澄清的溶液。將該溶液冷卻至室溫，然后在0-5℃下攪拌1小時。過濾淤漿得到無色固體(0.370g，以上兩步驟為54％)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶(A形式)，將所述結(jié)果列表于以下(表8)中并在圖8中示出。
表8


實施例9化合物D的結(jié)晶方法I首先通過在硅膠上柱層析，使用9∶1∶0.05二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液作為洗脫劑將化合物D(類似于以上所述方法制備)純化。將得到的淺黃色粉末狀物(203g)溶于二氯甲烷(40mL)中，然后用正-庚烷(2L)稀釋直至所述混合物變?yōu)榛鞚?。將所述混合物在室溫下劇烈攪拌，放入化合物D結(jié)晶的晶種(由將溶劑從小部分標(biāo)題化合物的溶液中緩慢蒸發(fā)制備，所述標(biāo)題化合物以與所述方法類似的方式制備)。攪拌2小時后大量的產(chǎn)物已沉淀。過濾得到的淤漿，然后在真空、40℃下干燥，得到179g標(biāo)題化合物，為灰白色粉末狀物。柱純化物的第二部分(44g)，同樣重結(jié)晶后得到另外25g標(biāo)題化合物。
方法II將化合物D(類似于以上所述方法制備(特別參考以上制備D(iv)，方法III)；14.29g)、異丙醇(28mL)和二-異-丙基醚(140mL)的混合物加熱至80℃。然后將溶液熱過濾至澄清，然后再次加熱至80℃。將該溶液冷卻至室溫，隨后沉淀開始形成。攪拌2小時后經(jīng)過濾收集沉淀，用異丙醇∶二-異-丙基醚(1∶6，70mL)洗滌，然后在過濾器上抽吸干燥。將潮濕的產(chǎn)物在真空中、70℃下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(10.1g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-3.38(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95-4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，d)，7.6(2H，d)方法III將化合物D(類似于以上所述方法制備；1.0g)溶于熱甲基異-丁基酮(10mL)中。加入異-己烷(30mL)并將溶液從少量未溶物質(zhì)中潷析到清潔的燒瓶中。將溶液在冰箱中冷卻過夜，導(dǎo)致晶狀沉淀形成。將溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后?jīng)過濾收集固體。將該固體在過濾器上抽吸干燥，然后在真空中、40℃下干燥，得到灰白色固體(0.73g)。
方法IV將化合物D(類似于以上所述方法制備；1.0g)溶于熱異-乙酸丙酯(10mL)中。加入異-辛烷(20mL)并將溶液從少量未溶物質(zhì)中潷析到清潔的燒瓶中。將溶液在冰箱中冷卻過夜，導(dǎo)致晶狀沉淀形成。將溶液溫?zé)嶂潦覝兀缓蠼?jīng)過濾收集固體。將該固體在過濾器上抽吸干燥，然后在真空中、40℃下干燥，得到灰白色固體(0.82g)。
方法V將化合物D(類似于以上所述方法制備；1.0g)溶于熱乙醇水溶液(50％，20mL)中。將溶液在冰箱中冷卻過周末，導(dǎo)致針形晶體形成。經(jīng)過濾收集該晶體并在過濾器上抽吸干燥。在真空中、40℃下干燥，得到無色固體(0.48g)。
方法VI將化合物D(類似于以上所述方法制備；100mg)溶于甲苯(1mL)中。加入異-辛烷(2mL)并將粗制溶液在冰箱中冷卻過周末，導(dǎo)致細(xì)小粒狀沉淀形成。將該溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后?jīng)過濾收集固體。將該固體在過濾器上抽吸干燥，然后在真空中、40℃下干燥，得到灰白色固體(62mg)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶(從方法I至VI)，將所述結(jié)果列表于以下(表9)中并在圖9中示出。
表9


由單晶X-線數(shù)據(jù)測定晶胞。它是正交晶的，具有空間群P212121以及以下大小a＝5.870，b＝9.098，c＝45.101，α＝β＝γ＝90°，和V＝2408.63。
DSC顯示具有大約在100-102℃的外推起始溫度的吸熱量。TGA顯示在90和110℃之間質(zhì)量減少大約0.4％(w/w)。
實施例10化合物D、甲磺酸鹽的結(jié)晶方法I將化合物D(250mg，類似于在以上制備D中所述方法制備)溶于甲醇(10mL)中。將甲磺酸(56mg，38μL)加入到所述溶液中。在減壓下除去甲醇并將留下的樹膠狀物重溶于盡可能少量的熱乙酸乙酯中。向溶液中加入預(yù)制備的鹽結(jié)晶的晶種(經(jīng)過緩慢從小部分標(biāo)題化合物溶液中蒸發(fā)溶劑制備，標(biāo)題化合物以與該方法類似的方法制備)并在冰箱中放置數(shù)天以使結(jié)晶。經(jīng)過濾收集得到的結(jié)晶并用少量冷乙酸乙酯洗滌(回收280mg，91％)。
方法II將化合物D(4.00g，類似于以上制備D所述方法制備)溶于乙酸乙酯(40mL)中。加入甲磺酸(0.87g)的乙酸乙酯(40mL)溶液。3分鐘后，向溶液中加入預(yù)制備鹽的晶種(14mg，來自以上方法I)，導(dǎo)致立即形成沉淀。5分鐘后經(jīng)過濾收集固體并用乙酸乙酯洗滌，以后在過濾器上抽吸干燥。在真空中、40℃下干燥3.5小時，得到白色結(jié)晶固體(4.71g，97％)。m.p.170-2℃(分解)。
方法III將化合物D、甲磺酸鹽(0.8g，根據(jù)以上在方法II中所述方法制備)在乙腈(8mL，10vol.)中加熱。在70℃下形成溶液。將該溶液冷卻至室溫。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用小體積冷乙腈洗滌。在真空中、40℃下初步干燥(熔點(diǎn)169.4-69.9℃(分解)殘余溶劑乙腈0.08％w/W(GC))。在真空中、80℃下進(jìn)一步干燥，殘余溶劑乙腈少于0.02％w/W(GC)。純度99.92％HPLC面積。
方法IV將化合物D、甲磺酸鹽(2.0g，1.0mol當(dāng)量，根據(jù)以上在方法II中所述方法制備)和乙腈(20mL，10rel vol.)的混合物加熱至80℃。在此溫度下形成溶液。將該溶液冷卻至25℃±5℃，然后再冷卻至5℃±5℃。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用冷乙腈(4mL，2rel vol.)洗滌。在真空中、80℃下干燥潮濕的固體。得到標(biāo)題化合物(0.15g，7.5％)，為灰白色固體。99.97％HPLC面積。殘余溶劑乙腈少于0.02％w/W(GC)。
方法V將化合物D、甲磺酸鹽(10.0g，1.0mol當(dāng)量，根據(jù)以上在方法II中所述方法制備，除此以外，在此種情況下，使用乙酸丁酯cf.乙酸乙酯作為溶劑)和戊-2-醇(100mL，10rel vol.)的混合物加熱至85℃得到溶液。將該溶液冷卻至25℃±5℃，然后再冷卻至5℃±5℃。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物并用冷戊-2-醇(20mL，2rel vol.)洗滌。在真空中、40℃下干燥潮濕的固體20小時。得到標(biāo)題化合物(6.72g，67.2％)，為灰白色固體。99.47％HPLC面積。
方法VI將化合物D、甲磺酸鹽(3.0g，1.0mol當(dāng)量，根據(jù)以上在方法V中所述方法制備)和3-甲基丁-1-醇(15mL，5rel vol.)的混合物加熱至90℃得到溶液。將該溶液冷卻至25℃±5℃，然后再冷卻至5℃±5℃。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物并用冷3-甲基丁-1-醇(6mL，2rel vol.)洗滌。在真空中、40℃下干燥潮濕的固體。得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(2.43g，81％)。
方法VII將化合物D、甲磺酸鹽(2.0g，1.0mol當(dāng)量，根據(jù)以上在方法V中所述方法制備)和己-1-醇(15mL，5rel vol.)的混合物加熱至80℃得到溶液。將該混合物冷卻至25℃±5℃，然后再冷卻至5℃±5℃。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物并用冷己-1-醇(6mL，2rel vol.)洗滌。在真空中、40℃下干燥潮濕的固體。得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(2.43g，81％)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶(從方法I至VII)，將所述結(jié)果列表于以下(表10)中并在圖10中示出。
表10



由單晶X-線數(shù)據(jù)測定晶胞。它是正交晶的，具有空間群P212121以及以下大小a＝7.772，b＝14.250，c＝25.750，α＝β＝γ＝90°，和V＝1717.23。
DSC顯示具有大約在167℃的外推起始溫度的吸熱量。TGA顯示在25和100℃之間質(zhì)量減少大約1.2％(w/w)。
實施例11化合物D、馬尿酸鹽的結(jié)晶將馬尿酸(0.8g)的甲醇(20mL)溶液加入到化合物D(2.00g，根據(jù)以上實施例9中所述方法制備)的甲醇(5mL)溶液中。然后，將該溶液在真空中濃縮，得到油狀物。加入乙醚(20mL)并將混合物重濃縮得到泡沫狀物。在乙醚(100mL)中攪拌過夜并過濾，得到2.22g標(biāo)題化合物(79％)。將該鹽在真空中、34℃下干燥，產(chǎn)量2.19g(78％)。
由NMR證實馬尿酸的存在。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表11)中并在圖11中示出。
表11

實施例12化合物C的結(jié)晶(i)，除了如此進(jìn)行以下最后步驟外，根據(jù)以上制備C中所述方法制備化合物C將3L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝器。向該燒瓶中加入未純化的4-[4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丁基]芐腈(參見以上制備C(v)，25.8g，88mol)、二氯甲烷(0.88L)和2-溴代乙基氨基甲酸叔-丁基酯(參見以上制備B(I)(i)，27.7g，123mol)。然后加入三乙胺(0.0197L，0.141mol)。將澄清的溶液在氮?dú)夥障禄亓?2小時，然后冷卻至室溫。經(jīng)TLC分析監(jiān)測所述反應(yīng)過程并發(fā)現(xiàn)所述反應(yīng)在此時完成。
(ii)將所述反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分離漏斗中并順序用水(200mL)、15％氫氧化鈉水溶液(200mL)、水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并在真空下濃縮。將得到的黃色粘稠油狀物在硅膠上層析，先用9∶1二氯甲烷/甲醇、然后用9∶1∶0.02二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨水溶液洗脫，得到粗制化合物C(25.1g，產(chǎn)率66％)，為灰白色固體。發(fā)現(xiàn)來自層析的初始部分(5.1g)含有少量低極性雜質(zhì)(經(jīng)TLC分析，用9∶1∶0.05二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨水溶液洗脫)，而后面部分(20g)經(jīng)TLC分析得到一個斑點(diǎn)。將初始部分(5.1g)與預(yù)先制備的化合物C的每批容量(7.1g，含有極少量的雜質(zhì))合并并在硅膠上層析，先用19∶1二氯甲烷/甲醇、然后用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脫，得到淺黃色粉末狀物(5.5g)。將該粉末狀物溶于二氯甲烷(200mL)中。用25％氫氧化鈉水溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(40mL)洗滌得到的溶液。然后將該物質(zhì)經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到粗制的標(biāo)題化合物，為灰白色粉末狀物(5g)。將20g部分溶于二氯甲烷(500mL)中。順序用25％氫氧化鈉水溶液(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層。然后將所述物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到灰白色粉末狀物(19g)。將各批次摻合在一起。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表12)中并在圖12中示出。
表12


DSC顯示具有大約在97℃的外推起始溫度的吸熱峰。TGA顯示25和120℃之間質(zhì)量減少大約0.6％(w/w)。
實施例13化合物C、甲磺酸鹽的結(jié)晶將化合物C(250mg，類似于以上實施例12所述方法制備)溶于甲醇(10mL)中。將甲磺酸(56mg，38μL)加入到所述溶液中。在減壓下除去甲醇并將留下的樹膠狀物重溶于盡可能少量的熱異-丙醇中。向溶液中加入預(yù)制備鹽的晶種(經(jīng)過緩慢從小部分標(biāo)題化合物溶液中蒸發(fā)溶劑制備，標(biāo)題化合物以與該方法類似的方法制備)并在冰箱中放置數(shù)天以使結(jié)晶。經(jīng)過濾收集得到的結(jié)晶并用少量冷異-丙醇洗滌(回收220mg，72％)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表13)中并在圖13中示出。
表13


DSC顯示具有大約在145℃(較小)和170℃(較大)的外推起始溫度的吸熱峰。TGA顯示25和105℃之間質(zhì)量減少大約0.9％(w/w)。
實施例14化合物C、對-甲苯磺酸鹽的結(jié)晶將化合物C(250mg，類似于以上實施例12所述方法制備)溶于甲醇(10mL)中。將對甲苯磺酸(110mg)加入到所述溶液中。在減壓下除去甲醇并將留下的樹膠狀物重溶于盡可能少量的熱乙酸乙酯中。向溶液中加入預(yù)制備鹽的晶種(經(jīng)過緩慢從小部分標(biāo)題化合物溶液中蒸發(fā)溶劑制備，標(biāo)題化合物以與該方法類似的方法制備)并在冰箱中放置數(shù)天以使結(jié)晶。經(jīng)過濾收集得到的結(jié)晶并用少量冷乙酸乙酯洗滌(回收280mg，78％)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表14)中并在圖14中示出。
表14


DSC顯示具有大約在138℃的外推起始溫度的吸熱峰。TGA顯示25和150℃之間質(zhì)量減少大約0.2％(w/w)。
實施例15化合物D、[(聯(lián)苯基-4-羰基)氨基]乙酸鹽(a)[(聯(lián)苯基-4-羰基)氨基]乙酸甲酯先后將二氯甲烷(50mL)和三乙胺(11.2mL，79.6mmol，2.0當(dāng)量)加入到甘氨酸甲酯鹽酸鹽(5.0g，39.8mmol，1.0當(dāng)量)中。攪拌混合物并使用冰/甲醇浴冷卻至-5℃。于22分鐘內(nèi)加入聯(lián)苯-4-碳酰氯(8.26g，39.8mmol，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷(25mL)懸浮液。在-5℃下，將混合物攪拌3小時，然后在室溫下攪拌過夜(16小時)。加入水(75mL)并把混合物在室溫下快速攪拌30分鐘。分離各層，用水(75mL)洗滌有機(jī)層，然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)至干，得到灰白色固體(6.58g，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H)，4.29(d，J＝5.1Hz，2H)，6.68(s，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.62(d，J＝4.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)m.p.127-128℃(b)[(聯(lián)苯基-4-羰基)氨基]乙酸將[(聯(lián)苯基-4-羰基)氨基]乙酸甲酯(6.58g，25mmol，1.0當(dāng)量，來自以上步驟(a))加入到燒瓶中，隨后加入氫氧化鈉水溶液(1M，84mL，50mmol，2.0當(dāng)量)。使用油浴將該混合物加熱至50℃5小時。然后在室溫下將溶液攪拌過夜(16小時)。冷卻時，形成白色沉淀。使用冰/水浴將混合物進(jìn)一步冷卻至5℃。向冷卻的溶液中非常緩慢地加入濃鹽酸(8mL)，確保溫度不升至10℃以上。將混合物攪拌15分鐘，然后過濾。將白色固體空氣干燥30分鐘，然后在40℃、真空中干燥16小時，得到灰白色固體(5.75g，93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.95(d，J＝5.7Hz，2H)，7.35-7.5(m，3H)，7.7-7.8(m，4H)，7.97(d，J＝6.9Hz，2H)，8.89(t，J＝6.0Hz，1H)，12.58(s，1H)mp 217-217.5℃(c)[(聯(lián)苯基-4-羰基)氨基]乙酸的重結(jié)晶將甲醇(100mL，20體積)加入到[(聯(lián)苯基-4-羰基)氨基]乙酸(5.0g，來自以上步驟(b))。使用油浴將該混合物加熱至62℃，同時攪拌。把生成的淺橙色溶液在這個溫度下保持10分鐘。使溶液冷卻至室溫，然后使用冰/水浴進(jìn)一步冷卻至5℃。在大約30℃時開始結(jié)晶。經(jīng)過濾收集沉淀，空氣干燥15分鐘，然后在40℃、真空中干燥26小時，得到無色結(jié)晶(2.9g，58％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.95(d，J＝5.7Hz，2H)，7.35-7.5(m，3H)，7.7-7.8(m，4H)，7.97(d，J＝6.9Hz，2H)，8.89(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，12.58(s，1H)(d)化合物D，[(聯(lián)苯基-4-羰基)氨基]乙酸鹽將[(聯(lián)苯基-4-羰基)氨基]乙酸(1.14g，參見以上步驟(b)或(c))和化合物D(2g，類似于先前所述的方法制備)溶于熱的異丙醇(40mL)中。冷卻至室溫時，形成結(jié)晶沉淀，將其過濾，用異丙醇(2×20mL)洗滌并在過濾器上抽氣干燥。在真空中、40℃下干燥6小時，得到為無色、結(jié)晶固體的鹽(2.50g，80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6+)δ1.34(9H，s)，2.25(2H，t)，2.3-2.5(4H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.7-2.8(1H，m)，2.85-3.0(4H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.82(2H，s)，3.88(2H，d)，3.95-4.05(2H，m)，4.1-4.2(1H，m)，6.65(1H，t)，7.14(2H，d)，7.35-7.55(3H，m)，7.7-7.85(6H，m)，7.96(2H，d)，8.75(1H，t)mp 143-143.5℃經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表15)中并在圖15中示出。
表15


實施例16化合物D、半琥珀酸鹽向化合物D(5.35g；類似于先前所述的方法制備)和琥珀酸(0.71g)的異-丙醇(20mL)熱溶液中加入化合物D、半琥珀酸鹽(經(jīng)過緩慢從小部分標(biāo)題化合物溶液中蒸發(fā)溶劑制備，標(biāo)題化合物以與該方法類似的方法制備)的晶種，然后放置在冰箱中。第二天，經(jīng)過濾收集沉淀的固體并用異-丙醇(20mL)洗滌。將該固體在過濾器上抽吸干燥，然后在真空中、40℃下干燥2小時，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。將全部濾液放置在空氣中蒸發(fā)。使剩下的固體在異-丙醇(20mL)中成淤漿，然后過濾，在濾器上用異-丙醇(70mL)洗滌。將該固體在過濾器上抽吸干燥，然后在真空中、40℃下干燥90分鐘，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.8g)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表16)中并在圖16中示出。
表16


實施例17化合物D、(3，4-二氯代苯甲酰氨基)乙酸鹽(a)(3，4-二氯代苯甲酰氨基)乙酸甲酯先后將二氯甲烷(150mL)和三乙胺(33.0mL，234mmol，2.0當(dāng)量)加入到甘氨酸甲酯鹽酸鹽(14.7g，117mmol，1.0當(dāng)量)中。攪拌混合物并使用冰/水浴冷卻至2℃。于7分鐘內(nèi)加入3，4-二氯苯甲酰氯(24.55g，117mmol，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷(75mL)溶液。在2℃下將該混合物攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜(16小時)。加入水(225mL)并將混合物在室溫下快速攪拌30分鐘。分離各層。用水(225mL)洗滌有機(jī)層，然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)至干，得到灰白色固體。將分離的固體(26.18g，85％)加入到含有1M氫氧化鈉溶液(300mL，10體積)的二氯甲烷(300mL，10體積)中。將下面的有機(jī)層真空濃縮至干(25.91g，84％)。
m.p.133.2-134.3℃δH(300MHz，CDCl3)3.66(1H，s，CH3)，4.03(2H，d，J＝6，CH2)，7.78-7.87(2H，m，CH)，8.100(1H，s，CH)，9.18(1H，t，J＝5.7，NH).
(b)(3，4-二氯苯甲酰氨基)乙酸將(3，3-二氯苯甲酰氨基)乙酸甲酯(25.91g，100mmol，1.0當(dāng)量，參見以上步驟(a))加入到燒瓶中，隨后加入氫氧化鈉水溶液(1M，198mL，200mmol，2.0當(dāng)量)。使用油浴將該混合物加熱至50℃2小時。冷卻時，形成白色沉淀。使用冰/水浴將混合物進(jìn)一步冷卻至5℃。向冷卻的溶液中非常緩慢地加入濃鹽酸(60mL)，確保溫度不升至10℃以上。把混合物攪拌10分鐘，然后過濾。將白色固體空氣干燥15分鐘，然后在真空中、40℃下干燥16小時，得到灰白色固體(19.15g，78％)。
m.p.140.0-140.3℃δH(300MHz，DMSO-D6)3.94(2H，d，J＝6，CH2)，7.77-7.87(2H，m，CH)，8.10(1H，s，CH)9.06(1H，t，J＝6)，12.66(1H，bs，OH)(c)化合物D，(3，4-二氯苯甲酰氨基)乙酸鹽將(3，4-二氯苯甲酰氨基)乙酸(0.56g，參見以上步驟(b))和化合物D(1.02g；類似于先前描述的方法制備)溶于熱的乙酸乙酯(4mL)中。冷卻至室溫時，形成結(jié)晶沉淀，將其過濾，用乙酸乙酯(15mL)洗滌并在過濾器上抽氣干燥。在真空中、40℃下干燥過夜，得到為無色結(jié)晶固體的標(biāo)題鹽(0.92g，58％)。
m.p.128.5-130.5℃1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.34(9H，s)，2.26(2H，t)，2.3-2.5(3H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.7-2.8(1H，m)，2.85-3.0(4H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.8-3.9(4H，m)，4.01(2H，d)，4.1-4.2(1H，m)，6.69(1H，t)，7.12(2H，d)，7.7-7.8(3H，m)，7.84(1H，dd)，8.09(1H，dd)8.92(1H，t)經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表17)中并在圖17中示出。
表17


實施例18化合物D，[(萘-2-羰基)氨基]乙酸鹽(a)[(萘-2-羰基)氨基]乙酸甲酯先后將二氯甲烷(66mL)和三乙胺(14.6mL，105mmol，2.0當(dāng)量)加入到甘氨酸甲酯鹽酸鹽(6.61g，52.5mmol，1.0當(dāng)量)中。加入三乙胺時出現(xiàn)白色沉淀并且溶液變得有些粘稠。攪拌該混合物并使用冰/水浴冷卻至2℃。于15分鐘內(nèi)加入2-萘甲酰氯(10.07g，52.5mmol，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷(33mL)溶液。在5℃下把淺棕色混合物攪拌25小時。加入水(100mL)并把混合物在室溫下快速攪拌30分鐘。分離各層。用氫氧化鈉(1M，100mL)洗滌有機(jī)層，然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)至干，得到灰白色固體(12.21g，96％)。
m.p.117.7-118.1℃δH(400MHz，DMSO-D6)3.68(3H，s，CH3)，4.08(2H，d，J＝4.5，CH2)7.59-7.66(2H，m，CH)，7.935-8.015(4H，m，CH)，8.491(1H，s，CH)，9.124(1H，t，J＝45.6，NH)(b)[(萘-2-羰基)氨基]乙酸將[(萘-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(10.03g，41mmol，1.0當(dāng)量，參見以上步驟(a))加入到燒瓶中，隨后加入氫氧化鈉水溶液(1M，120mL，123mmol，3.0當(dāng)量)。使用油浴將該混合物加熱至55℃反應(yīng)2小時。使用冰/水浴將混合物冷卻至5℃。向冷卻的溶液中非常緩慢地加入濃鹽酸(50mL)，確保溫度不升至10℃以上。形成深黃色沉淀。將混合物攪拌10分鐘，然后過濾。將黃色固體空氣干燥15分鐘，然后在40℃下真空干燥16小時(8.73g，93％)。向一份小標(biāo)題化合物(5.0g，22mmol)中加入甲醇(50mL，10體積)和水(100mL，20體積)。使用油浴把混合物加熱至70℃，同時攪拌。將溶液在這個溫度下保持10分鐘，然后使用冰/水浴使之進(jìn)一步冷卻至5℃。在大約30℃下開始結(jié)晶。經(jīng)過濾收集沉淀，空氣干燥15分鐘，然后在40℃下真空干燥2小時(3.2g，64％)。將分離的小標(biāo)題化合物(3.2g，0.014mol，64％)加入到水(100mL，20體積)和甲醇(50mL，10體積)中。將混合物加熱至70℃以溶解固體。使溶液冷卻至室溫，冷卻時出現(xiàn)結(jié)晶。將混合物進(jìn)一步冷卻至2℃，然后使用燒結(jié)漏斗過濾。將固體空氣干燥10分鐘，然后在真空中、40℃下干燥16小時(2.21g，44％)。
m.p.167.1-167.4℃δH(400MHz，DMSO-D6)3.98(2H，d，J＝5.6，CH2)，7.58-7.65(2H，m，CH)，7.95-8.05(4H，m，CH)，8.49(1H，s，CH)，8.99(1H，t，J＝ 5.6，NH)，12.63(1H，bs，OH)(c)化合物D，[(萘-2-羰基)氨基]乙酸鹽在100℃下，將[(萘-2-羰基)氨基]乙酸(0.51g，參見以上步驟(b))和化合物D(1.01g；類似于先前描述的方法制備)溶于甲基異丁基酮(30mL)中。冷卻至室溫時，形成結(jié)晶沉淀，將其過濾，用丙酮(25mL)洗滌并在過濾器上抽氣干燥。在40℃下真空干燥經(jīng)過周末，得到為無色結(jié)晶固體的標(biāo)題鹽(1.17g，77％)。
m.p.138.5-140℃1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.34(9H，s)，2.25(2H，t)，2.3-2.5(4H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.7-2.8(1H，m)，2.85-3.0(4H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.81(2H，s)，3.92(2H，d)，3.95-4.05(2H，m)，4.1-4.2(1H，m)，6.68(1H，t)7.11(2H，d)，7.5-7.7(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.9-8.1(4H，m)，8.47(1H，d)，8.85(1H，t).
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表18)中并在圖18中示出。
表18


實施例19化合物D，2，2，3，3-四甲基-1，4-二丁酸鹽將化合物D(200mg；類似于先前描述的方法制備)溶于乙酸乙酯(10mL)中。將2，2，3，3-四甲基-1，4-二丁酸(38.3mg，0.5當(dāng)量)溶于1mL甲醇中并加入到化合物D的溶液中。蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯，然后經(jīng)將開口燒瓶中的殘余物放置在室溫下數(shù)天緩慢蒸發(fā)溶劑。過濾形成的結(jié)晶。NMR分析顯示已形成1∶1的鹽(大約100mg，42％)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表19)中并在圖19中示出。
表19

實施例20化合物D，反式-D，L-1，2-環(huán)戊二羧酸鹽將化合物D(200mg；類似于先前描述的方法制備)溶于乙酸乙酯(5mL)中。將反式-D，L-1，2-環(huán)戊二羧酸(17.4mg，0.5當(dāng)量)溶于甲醇中，然后加入到化合物D的溶液中。蒸發(fā)溶劑，然后溶于乙酸乙酯中。此后白色沉淀形成。過濾結(jié)晶。NMR分析顯示已形成1∶1的鹽(大約60mg)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表20)中并在圖20中示出。
表20


實施例21化合物D，(+)-O，O’-聯(lián)苯甲酰基-D-酒石酸鹽根據(jù)在實施例20中所述的方法，將化合物D(200mg；類似于先前描述的方法制備)與0.5當(dāng)量的(+)-O，O’-聯(lián)苯甲?；?D-酒石酸混合。所述鹽從乙酸乙酯中結(jié)晶。NMR分析已形成藥物∶酸的比率為2∶1的鹽，產(chǎn)率為大約70％。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表21)中并在圖21中示出。
表21


實施例22化合物D，(+)-O，O’-二-對-甲苯酰-D-酒石酸鹽將化合物D(1.0mg；類似于先前描述的方法制備)溶于乙酸乙酯(15mL)中。將(+)-O，O’-二-對-甲苯酰-D-酒石酸(0.43g)溶于乙酸乙酯(20mL)中。將該溶液混合。幾分鐘后形成白色沉淀物。將混合物于4℃保存過夜。濾出結(jié)晶并在真空下干燥。得到1.1g(76％)2∶1的鹽(經(jīng)NMR證實)。
經(jīng)XRPD分析結(jié)晶，將所述結(jié)果列表于以下(表22)中并在圖22中示出。
表22

實施例23化合物B的結(jié)晶在60℃下，將來自制備B、另一方法II、步驟(iii)的粗制產(chǎn)物溶于異-丙醇(190mL，5.0rel.vol.)中并過濾所述熱的溶液。將濾液攪拌將放置冷卻至室溫。結(jié)晶出白色固體。將混合物從室溫冷卻至約8℃。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物并用異-丙醇(50mL，2.0vol.)洗滌。在真空中、40℃下干燥潮濕的產(chǎn)物成恒定重量，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(30.96，81％)。
m.p.113.5℃1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.40(9H，s)，1.81-1.90(2H，m)，2.35-2.54(8H，m)，2.93(4H，t)3.18-3.27(4H，m)，3.87(2H，bs)，6.66(2H，d)，7.39(2H，d)MSm/z＝(MH+，430)縮寫API＝常壓電離(對于MS)br＝寬峰(對于NMR)d＝雙峰(對于NMR)DCM＝二氯甲烷DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜dd＝雙重雙峰(對于NMR)Et＝乙基eq.＝當(dāng)量GC＝氣相層析法h＝小時HCl＝鹽酸HPLC＝高效液相層析法IMS＝工業(yè)用甲醇變性酒精I(xiàn)PA＝異丙醇KF＝卡爾·費(fèi)歇爾m＝多重峰(對于NMR)
Me＝甲基MeCN＝乙腈min.＝分鐘m.p.＝熔點(diǎn)MS＝質(zhì)譜Pd/C＝披鈀炭q＝四重峰(對NMR)rt＝室溫s＝單峰(對NMR)t＝三重峰(對NMR)TLC＝薄層層析法UV＝紫外光前綴n-、s-、i-、t-和tert-具有它們通常的含義正、仲、異和叔。
權(quán)利要求
1.一種以下化合物之一的藥學(xué)上可接受的鹽4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，條件是所述鹽不是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈，苯磺酸鹽。
2.為基本上結(jié)晶形式的4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，或這些化合物的任何一種的藥學(xué)上可接受的鹽。
3.一種在權(quán)利要求2中所要求的化合物，所述化合物是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈。
4.一種在權(quán)利要求3中所要求的化合物，其特征為差示掃描量熱曲線，在具有氮?dú)饬餍】椎拈]式杯中加熱速度為10℃/分鐘，顯示具有大約121℃和126℃的外推起始溫度的吸熱量；和/或在11.0、7.8、7.0、5.7、5.4、5.1、4.94、4.71、4.62、4.54、4.44、4.34、4.20、3.92、3.65、3.51、3.41、3.34和2.89處具有d-值峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表1中和/或在圖1中所定義。
5.一種在權(quán)利要求3中所要求的化合物，其特征為差示掃描量熱曲線，在具有氮?dú)饬餍】椎拈]式杯中加熱速度為10℃/分鐘，顯示具有大約125℃的外推起始溫度的吸熱量；和/或在10.9、8.3、7.8、6.9、6.7、5.6(5.64)、5.6(5.56)、5.5、5.4、5.1、5.0、4.84、4.78、4.70、4.49、4.45、4.36、4.15、4.10、4.03、3.97、3.90、3.80、3.73、3.47、3.31、2.95、2.89、2.85和2.80處具有d-值峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表2中和/或在圖2中所定義。
6.一種在權(quán)利要求3中所要求的化合物，其特征為差示掃描量熱曲線，在具有氮?dú)饬餍】椎拈]式杯中加熱速度為10℃/分鐘，顯示具有大約122℃的外推起始溫度的吸熱量；和/或在10.4、9.6、5.7、5.3、5.2、4.83、4.71、4.55、3.83、3.58、3.50、3.29、3.22和3.19處具有d-值峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表3中和/或在圖3中所定義。
7.一種在權(quán)利要求2中所要求的鹽，所述鹽是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈，苯磺酸鹽。
8.一種在權(quán)利要求7中所要求的鹽，其特征為在18.7、9.4、6.3、4.69、4.48、3.76、3.35、3.13、2.68、2.35和1.88處具d-值峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表4中和/或在圖4中所定義。
9.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈，甲苯磺酸鹽。
10.一種在權(quán)利要求9中所要求的鹽，其特征為差示掃描量熱曲線，在具有氮?dú)饬餍】椎拈]式杯中加熱速度為10℃/分鐘，顯示具有大約145℃的外推起始溫度的吸熱量；和/或在19.9、10.0、6.0、4.99、4.86、4.38、4.36、4.19、3.99和3.33處具有d-值峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表5(a)中和/或在圖5(a)中所定義。
11.一種在權(quán)利要求9中所要求的鹽，其特征為差示掃描量熱曲線，在具有氮?dú)饬餍】椎拈]式杯中加熱速度為10℃/分鐘，顯示具有大約153℃的外推起始溫度的吸熱量；和/或在18.6、9.3、6.2、4.66、4.49、3.73和3.11處具有d-值峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表5(b)中和/或在圖5(b)中所定義。
12.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈，羥基萘甲酸鹽。
13.一種在權(quán)利要求12中所要求的鹽，其特征為在17.6、12.4、8.8、5.7、5.6、5.1、4.95、4.88、4.47、4.16、4.08、3.84、3.80、3.33和3.03處具有d-值峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表6中和/或在圖6中所定義。
14.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈，萘磺酸鹽。
15.一種在權(quán)利要求14中所要求的鹽，其特征為在16.1、8.1、7.1、6.3、6.0、5.4(5.39)、4.96、4.88、4.68、4.49、4.34、4.10、4.04、3.94、3.44、3.40、3.23、3.20和3.15處具有d-值峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表7中和/或在圖7中所定義。
16.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈，磺酸鹽。
17.一種在權(quán)利要求16中所要求的鹽，其特征為在18.8、9.5、6.3(6.33)、6.3(6.26)、4.75、4.50、4.46、3.92、3.80和3.17處具有d-值峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表8中和/或在圖8中所定義。
18.一種在權(quán)利要求2中所要求的化合物，所述化合物是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯。
19.一種在權(quán)利要求18中所要求的化合物，其特征為差示掃描量熱曲線，在具有氮?dú)饬餍】椎拈]式杯中加熱速度為10℃/分鐘，顯示具有大約100℃和102℃的外推起始溫度的吸熱量；和/或在22.3、11.2、8.4、7.1、6.4、5.8、5.5、5.2、4.91、4.81、4.62、4.52、4.32、4.22、4.12、4.06、3.91、3.81、3.50、3.34和3.15處具有d-值峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表9中和/或在圖9中所定義。
20.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，甲磺酸鹽。
21.一種在權(quán)利要求20中所要求的鹽，其特征為差示掃描量熱曲線，在具有氮?dú)饬餍】椎拈]式杯中加熱速度為10℃/分鐘，顯示具有大約167℃的外推起始溫度的吸熱量；和/或在12.7、9.4、7.3、7.1、6.6、6.0、5.4、5.1、4.92、4.83、4.27、4.14、4.05、3.99、3.87、3.73、3.65、3.42、3.37和3.00處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表10中和/或在圖10中所定義。
22.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，馬尿酸鹽。
23.一種在權(quán)利要求22中所要求的鹽，其特征為在16.4、6.9、6.2、6.1、5.5、5.2、5.1、4.93、4.61、4.50、4.28、4.20、4.11和3.68處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表11中和/或在圖11中所定義。
24.一種在權(quán)利要求2中所要求的化合物，所述化合物是2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯。
25.一種在權(quán)利要求24中所要求的化合物，其特征為差示掃描量熱曲線，在具有氮?dú)饬餍】椎拈]式杯中加熱速度為10℃/分鐘，顯示具有大約97℃的外推起始溫度的吸熱量；和/或在19.4、10.0、9.1、8.1、6.5、5.5、5.2、5.1、4.99、4.90、4.46、4.32、4.06、4.00、3.85和3.80處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表12中和/或在圖12中所定義。
26.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，甲磺酸鹽。
27.一種在權(quán)利要求26中所要求的鹽，其特征為差示掃描量熱曲線，在具有氮?dú)饬餍】椎拈]式杯中加熱速度為10℃/分鐘，顯示具有大約145℃和170℃的外推起始溫度的吸熱量；和/或在13.3、12.3、9.6、7.5、6.9、6.7、5.5、5.1、5.0、4.89、4.81、4.34、4.23、4.20、4.08、3.89、3.85和3.80處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表13中和/或在圖13中所定義。
28.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，甲苯磺酸鹽。
29.一種在權(quán)利要求28中所要求的鹽，其特征為差示掃描量熱曲線，在具有氮?dú)饬餍】椎拈]式杯中加熱速度為10℃/分鐘，顯示具有大約138℃的外推起始溫度的吸熱量；和/或在13.2、7.1、5.2、5.0、4.67、4.28、4.24、4.19、4.08、3.36和3.12處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表14中和/或在圖14中所定義。
30.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，[(聯(lián)苯基-4-羰基)氨基]乙酸鹽。
31.一種在權(quán)利要求30中所要求的鹽，其特征為在20.4、15.3、11.5、9.4、7.7、7.2、5.9、5.7、5.4、5.3、5.2、4.60、4.54、4.13、3.85、3.79、3.64、3.61、3.40和2.94處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表15中和/或在圖15中所定義。
32.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，半琥珀酸鹽。
33.一種在權(quán)利要求32中所要求的鹽，其特征為在18.0、8.3、8.0、7.5、7.3、6.8、6.1、5.8、5.4、4.89、4.79、4.68、4.59、4.54、4.43、4.35、4.18、4.04、3.99、3.90、3.83、3.67、3.58、3.07和2.47處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表16中和/或在圖16中所定義。
34.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，(3，4-二氯代苯甲?；被?乙酸鹽。
35.一種在權(quán)利要求34中所要求的鹽，其特征為在16.6、13.8、10.9、6.3、6.2、5.5、5.3、5.1、50、4.60、4.33、4.30、4.22、3.85、3.70、3.50、3.30、3.16、3.06和2.99處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表17中和/或在圖17中所定義。
36.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，[(萘-2-羰基)氨基]乙酸鹽。
37.一種在權(quán)利要求36中所要求的鹽，其特征為在16.8、6.2、5.8、5.6、5.2、5.1、4.90、4.76、4.66、4.53、4.37、4.31、4.23、4.08、3.51、3.25和3.12處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表18中和/或在圖18中所定義。
38.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，2，2，3，3-四甲基-1，4-二丁酸鹽。
39.一種在權(quán)利要求38中所要求的鹽，其特征為在14.2、10.3、7.1、6.4、6.0、5.6、5.4、5.1、4.84、4.77、4.73、4.66、4.50、4.22、3.78、3.62、3.49、3.35和3.09處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表19中和/或在圖19中所定義。
40.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，1，2-環(huán)戊烷二羧酸鹽。
41.一種在權(quán)利要求40中所要求的鹽，其特征為在12.9、11.1、10.7、9.0、7.7、7.0、6.5、6.3、6.1、6.0、5.6、5.4、5.3、5.2、4.73、4.68、4.31、4.26、4.02、3.86、3.61、3.50、3.24和2.90處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表20中和/或在圖20中所定義。
42.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，O，O’-二苯甲?；剖猁}。
43.一種在權(quán)利要求42中所要求的鹽，其特征為在15.1、13.5、7.1、6.6、5.3、5.2、4.79、4.50、4.38、4.25、3.49和2.92處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表21中和/或在圖21中所定義。
44.一種在權(quán)利要求1或2中所要求的鹽，所述鹽是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，O，O’-二-對-甲苯酒石酸鹽。
45.一種在權(quán)利要求44中所要求的鹽，其特征為在15.8、6.8、5.7、5.6、5.3(5.25)、4.84、4.80、4.75、4.39、4.37和3.98處具有d-值的峰為特征的X-射線粉末衍射圖案，和/或基本上如在表22中和/或在圖22中所定義。
46.一種用于制備權(quán)利要求1、2、7-17、20-23或26-45的任一項中所要求的鹽的方法，該方法包括向如在權(quán)利要求1中所定義的合適的游離堿化合物中加入酸或堿(視需要而定)。
47.一種在權(quán)利要求46中所要求的方法，該方法包括向合適的游離堿化合物中加入酸。
48.一種用于制備在權(quán)利要求1-45中任一項所要求的化合物的方法，該方法包括使如在權(quán)利要求1中所定義的合適的游離堿化合物或其合適的藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)晶。
49.一種在權(quán)利要求48中所要求的方法，該方法包括使化合物或來自溶劑的鹽結(jié)晶。
50.一種在權(quán)利要求49中所要求的方法，其中所述溶劑選自乙酸酯類、低級烷基醇、脂族和芳族烴、二烷基醚、二烷基酮、乙腈、氯化的烷、含水溶劑類或它們的混合物。
51.一種在權(quán)利要求50中所要求的方法，其中所述溶劑選自C1-6烷基乙酸酯、直鏈或支鏈C1-6烷基醇、C6-12脂族烴、C6-10芳族烴、二-C1-6烷基醚、二-C1-6烷基酮、氯化的甲烷或乙烷、水或它們的混合物。
52.一種在權(quán)利要求51中所要求的方法，其中所述溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異-丙基酯、甲醇、乙醇、異-丙醇、正-庚烷、乙醚、丙酮、二氯甲烷、水或它們的混合物。
53.一種用于制備權(quán)利要求1、2、7-17、20-23或26-45中任一項所要求的鹽的方法，該方法包括如在權(quán)利要求46或47中所要求的加入、隨后如在權(quán)利要求48-52中任一項所要求的結(jié)晶。
54.一種用于制備4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氧基)芐腈；2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或這些化合物中任一個的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式的方法，該方法包括使相關(guān)化合物或來自含有C3-7烷基醇和二-C3-5烷基醚的溶劑系統(tǒng)的鹽結(jié)晶。
55.一種在權(quán)利要求54中所要求的方法，其中所述醚是二-正-丙基醚、二-異-丙基醚或二-正-丁基醚。
56.一種在權(quán)利要求54或55中所要求的方法，其中所述醇是正-丙醇、異-丙醇、正-丁醇、4-甲基-2-戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇或戊-1-醇。
57.-種在權(quán)利要求54-56中任一項所要求的方法，其中所述溶劑組合是正-丙醇和二-正-丙醚；異-丙醇和二-異-丙醚；正-丁醇和二-正-丁醚；4-甲基-2-戊醇和二-正-丁醚；異-丙醇和二-正-丁醚；4-甲基-2-戊醇和二-異-丙醚；或戊-1-醇和二-異-丙醚。
58.一種在權(quán)利要求57中所要求的方法，其中所述溶劑組合是異-丙醇和二-異-丙醚。
59.一種在權(quán)利要求54-58的任一項中所要求的方法，其中所述化合物在溶劑組合中、于50-100℃范圍內(nèi)加熱。
60.一種在權(quán)利要求54-59的任一項中所要求的方法，其中所述被結(jié)晶的化合物是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
61.一種在權(quán)利要求61中所要求的方法，其中所述化合物是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯。
62.一種根據(jù)權(quán)利要求46-61中任一項的方法得到的化合物。
63.一種權(quán)利要求1-45或62的任一項所要求的化合物，該化合物用作藥物。
64.一種藥用制劑，該制劑包括與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合的如在權(quán)利要求1-45或62的任一項中所要求的化合物。
65.一種在權(quán)利要求1-45或62的任一項中所定義的化合物，該化合物用于預(yù)防或治療心律不齊。
66.在權(quán)利要求1-45或62的任一項中所定義化合物作為活性成分在制備用于預(yù)防或治療心律不齊的藥物中的用途。
67.權(quán)利要求66所要求的用途，其中所述心律不齊是房性或室性心律不齊。
68.權(quán)利要求66所要求的用途，其中所述心律不齊是心房纖維性顫動。
69.權(quán)利要求66所要求的用途，其中所述心律不齊是心房撲動。
70.一種預(yù)防或治療心律不齊的方法，該方法包括給予患有或易患有此病癥的病人如在權(quán)利要求1-45或62的任一項中所定義的化合物。
71.如在權(quán)利要求70中所要求的方法，其中所述心律不齊是房性或室性心律不齊。
72.如在權(quán)利要求70中所要求的方法，其中所述心律不齊是心房纖維性顫動。
73.如在權(quán)利要求70中所要求的方法，其中所述心律不齊是心房撲動。
全文摘要
本發(fā)明提供4－({3－[7－(3，3－二甲基－2－氧代丁基)－9－氧雜－3，7－二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬－3－基]丙基}氨基)芐腈、2－{7－[3－(4－氰基苯胺基)丙基]－9－氧雜－3，7－二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬－3－基}乙基氨基甲酸叔丁基酯、2－{7－[4－(4－氰基苯基)丁基]－9－氧雜－3，7－二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬－3－基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或2－{7－[(2S)－3－(4－氰基苯氧基)－2－羥基丙基]－9－氧雜－3，7－二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬－3－基}乙基氨基甲酸叔丁基酯和其藥學(xué)上可接受的鹽的基本上結(jié)晶形式，所述組合物用于治療心臟病患者的心律不齊。
文檔編號C07D498/08GK1514837SQ02811628
公開日2004年7月21日 申請日期2002年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者N·巴恩維爾, A·比約爾, L·奇馬, D·克拉丁貝爾, A·赫林, K·勒夫奎斯特, ”炊, N 巴恩維爾, 級, 蚩 固 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司